专利名称：降钙素基因相关肽受体拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的降钙素基因相关肽受体(″CGRP-受体″)的小分子拮抗剂，含有它们的药用组合物，鉴定它们的方法，使用它们的治疗方法及它们在治疗以下疾病中的用途，如神经原性血管舒张、神经原性炎症、偏头痛、偏头神经痛和其它头痛、热灼伤、循环性休克(circulatory shock)、与绝经相关的潮红、呼吸道炎性疾病(如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD))以及其它通过CGRP-受体的拮抗作用进行治疗可以有效的疾病。
背景技术：
降钙素基因相关肽受体(CGRP)是一种天然存在的37-氨基酸肽，它于1982年被首次鉴定(Amara，S.G.等，Science 1982，298，240-244)。有两种形式的肽(αCGRP和βCGRP)被表达，它们在大鼠和人中分别有1个和3个氨基酸不同。所述肽广泛分布于外周神经系统(PNS)和中枢神经系统(CNS)中，主要集中于感觉传入神经和中枢神经元中，其显示出许多生物学作用，包括血管舒张作用。
当CGRP从细胞中释放时，CGRP结合于特异性细胞表面G蛋白-偶合受体，并主要通过激活细胞内腺苷酸环化酶发挥其生物学作用(Poyner，D.R等，Br J Pharmacol 1992，105，441-7；Van Valen，F等，Neurosci Lett 1990，119，195-8)。根据所述肽片段CGRP(8-37)的拮抗特性以及CGRP的线形类似物激活CGRP2受体的能力(Juaneda，C等.TiPS 2000，21，432-438)，已提出了两类CGRP受体(CGRP1和CGRP2)。然而，缺乏对CGRP2受体的分子证据(Brain，S.D等，TiPS 2002，23，51-53)。所述CGRP1受体具有3种成分(i)7跨膜降钙素受体-样受体(CRLR)；(ii)单一的跨膜受体活性修饰蛋白1型(RAMP1)；和(iii)细胞内受体成分蛋白(RCP)(Evans B.N等.，J Biol Chem.2000，275，31438-43)。
RAMP1为CRLR转运至浆膜和配体结合于CGRP-受体所必需(McLatchie，L. M等，Nature 1998，393，333-339)。RCP为信号转导所必需(Evans B.N等.，J Biol Chem.2000，275，31438-43)。已知小分子拮抗剂在结合CGRP-受体时，具有种-特异性差异，通�？晒鄄斓饺耸芴灞榷云渌镏志哂懈蟮那缀狭Φ霓卓棺饔�(Brain，S.D等，TiPS2002，23，51-53)。RAMP1的氨基酸序列决定了种特异性，特别是，氨基酸残基Trp74负责人受体的表型(Mallee等.J Biol Chem 2002，277，14294-8)。
推测对CGRP的受体水平上的抑制剂在其中CGRP受体过度激活出现的病理生理学疾病中是有用的。这样的疾病包括神经原性血管舒张、神经原性炎症、偏头痛、偏头神经痛和其它头痛、热灼伤、循环性休克、绝经潮红和哮喘。CGRP受体激活与偏头痛的发病机理有关(Edvinsson L. CNS Drugs 2001；15(10)745-53；Williamson，D.J.Microsc.Res.Tech.2001，53，167-178.；Grant，A.D.Brit.J.Pharmacol.2002，135，356-362.)。CGRP的血清水平在偏头痛期间升高(GoadsbyPJ等Ann Neurol 1990；28183-7)，用抗-偏头痛药物治疗后使CGRP水平回复到与头痛的缓解相符的正常水平(Gallai V等.Cephalalgia1995；15384-90)。与对照者比较，偏头痛患者显示升高的基础CGRP水平(Ashina M等，Pain.2000；86(1-2)133-8.2000)。在偏头痛患者中，静脉内输注CGRP产生持久的头痛(Lassen LH等，Cephalalgia.2002 Feb；22(1)54-61)。在狗和大鼠中进行的临床前研究报告，用所述肽拮抗剂CGRP(8-37)阻断全身性CGRP并不能改变静止时的全身血流动力学，也不能改变局部的血流(Shen，Y-T等，J Pharmacol ExpTher 2001，298，551-8)。因此，CGRP-受体拮抗剂可以代表一种用于偏头痛的新的治疗方法，该方法避免了与非-选择性5-HTIB/ID激动剂，′曲普坦类(triptans)′(例如，舒马曲坦)相关的强烈血管收缩作用的心血管副作用。
文献中已知有各种的体内偏头痛模型(见De Vries，P等，Eur JPharmacol 1999，375，61-74)。一些模型采用电刺激三叉神经节，然后测量受神经支配的颅内血管的扩张作用(例如，Williamson等.Cephalalgia 1997 17518-24)。由于面部动脉也受三叉神经的支配，因此其它的模型研究改变电刺激的三叉神经的激活所诱导的面部血流(例如，Escott等.Brain Res 1995 66993)。另外，也研究了其它的外周神经(例如，隐静脉的)和血管床(例如，腹部的血流)(例如，Escott等.Br J Pharmacol 1993 110，772-6；)。已表明所有的模型均可通过用所述肽拮抗剂CGPR(8-37)，一种在第一段7个残基中缺乏的肽片段，或者通过用一种小分子CGRP-受体拮抗剂进行预处理而阻断。在一些情况下，外源性CGRP已被用作一种刺激物。然而，这些模型均为侵入性的极限方法，在使用CGRP-受体拮抗剂的后处理时，均未显示出逆转充分确证的动脉扩张或血流增加的临床上重要的中断性的影响。Williamson等.Cephalalgia 1997 17518-24，和Williamson等，Cephalalgia.1997 17525-31该方法包括在头盖骨上钻一薄孔并建立一闭合的颅侧窗口以观察硬脑膜的动脉，在戊巴比妥钠麻醉的大鼠中，使用特别是静脉内CGRP作为一种刺激物，以增加颅内硬脑膜动脉直径。其作用通过用i.v.CGRP(8-37)进行预处理而阻断。Escott等.Brain Res 1995 66993；特别是在大鼠头盖骨上钻孔，并使用脑电极对三叉神经节进行电刺激，然后在用戊巴比妥钠麻醉的大鼠中，采用极限方法(包括神经肌肉阻断、气管插管和人工呼吸)，测量激光多普勒室面部血流。该作用通过用CGRP(8-37)进行预处理而阻断。Escott等，Br J Pharmacol 1993 110，772-6；特别是使用真皮内注射(i.d.)CGRP作为刺激物，增加戊巴比妥钠麻醉的动物(配备有插入颈静脉的套管以便麻醉和给药)的大鼠腹部皮肤的血流。该作用通过用i.v.CGRP(8-37)进行预处理而阻断。Chu等，Neurosci Lett 2001 310，169-72，使用特别是i.d.CGRP作为刺激物，采用极限方法，使用戊巴比妥钠麻醉并在气管插管的动物，测量大鼠背部皮肤的激光多普勒室血流的变化；并且显示通过从皮下(s.c.)植入的渗透泵连续释放CGRP(8-37)预处理阻断。Hall等Br J Pharmacol 1995 114，592-7和Hall等Br J Pharmacol 1999 126，280-4特别局部使用CGRP，以增加仓鼠颊窝小动脉的直径，并且使用i.d.CGRP，以增加以增加戊巴比妥钠麻醉的动物(配备有插入颈静脉的套管以便麻醉和给药)的大鼠背侧皮肤的血流。该作用通过用i.v.CGRP(8-37)进行预处理而阻断。Doods等.Br J Pharmacol.2000 Feb；129(3)420-3特别是在狨(新的猿猴(new world monkey))的头盖骨上钻孔，然后使用脑电极对三叉神经节产生电刺激，并在戊巴比妥钠麻醉的灵长目动物中，采用侵入性极限方法(包括神经肌肉阻断和人工呼吸)，测量面部血流。血流的增加被小分子CGRP拮抗剂的预处理所阻断。也见WO 03/272252Isolated DNA Molecules Encoding Humanized Calcitonin Gene-RelatedPeptide Receptor，Related Non-Human Transgenic Animals and AssayMethods(分离的编码人降钙素基因相关肽受体的DNA分子，相关的非-人转基因动物和分析方法)。因此，本发明操作的方法，特别是在灵长目动物中的非-侵入性存活模型中，测量外源性CGRP-诱导的面部血流的改变并证实肽和小分子CGRP拮抗剂对自发性吸入异氟烷麻醉的狨(其从提供重要的优点是能从操作中恢复清醒)的前处理和后处理作用。
最近报道了一些非-肽类的、小分子CGRP-受体拮抗剂。WO97/09046及其等同物公开了特别是奎宁和奎尼丁相关的化合物，它们是CGRP-受体的配体，特别是拮抗剂。WO 98/09630和WO 98/56779及等同物特别公开了作为CGRP-受体拮抗剂的各种取代的硝基苯甲酰胺化合物。WO 01/32649、WO 01/49676和WO 01/32648及等同物特别公开了一系列作为CGRP-受体拮抗剂的4-氧代丁酰胺及相关的环丙烷衍生物。WO 00/18764、WO 98/11128和WO 00/55154及等同物特别公开了作为对CGRP-受体的拮抗剂的苯并咪唑啉基哌啶类化合物。WO 99/52875和WO 01/25228及等同物公开了与CGRP无关的一系列生长抑素拮抗剂。也可参见U.S.6,344,449、U.S.6,313,097、U.S.6,521,609、U.S.6,552,043及相关的申请。因此，有效治疗神经原性炎症、偏头痛和其它疾病的新的CGRP-受体拮抗剂将具有很大的优点。
发明概述因此，根据本发明的第一个方面的第一个实施方案提供式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物 其中V为-N(R1)(R2)或OR4；R4为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或(C1-4亚烷基)0-1R4′；R4′为C3-7环烷基、苯基、金刚烷基、奎宁环基、氮杂二环[2.2.1]庚基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代或二氧戊环基；和R4′任选由选自以下的1或2个相同或不同的取代基取代卤代基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、C3-7环烷基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和苄基；和R4′任选含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为R4′的环结构的成员；R1和R2各自独立为L1，其中L1选自H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、-C1-6亚烷基-氨基(C1-3烷基)2、C3-7环烷基、苯基、氮杂环丁烷基、金刚烷基、四氢呋喃基、呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代和二氧戊环基；和R1和R2各自任选并独立由选自以下的1或2个相同或不同的取代基取代卤代基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、C3-7环烷基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和苄基；R1和R2任选且独立含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为包含R1和R2的杂环的成员；其中L1任选并独立被L2连接的氮间断，其中L2独立为C1-3亚烷基或C1-3烷基亚基(alkylidene)；或R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为氮杂环丁烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮杂基、二氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代或硫代吗啉代；其中X任选由Y取代，其中Y为二氧戊环基、C1-9烷基、C2-9链烯基、C2-9炔基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、苯基、氮杂环丁烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、咪唑啉酮基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮杂基、二氮杂基、吡啶基、嘧啶基、二氢苯并咪唑啉酮基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代、苯并噻唑基、苯并异噻唑基或硫代吗啉代；和其中X和Y任选由Z间断，其中Z为-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、NC(O)NH2、-NH-、-C1-3亚烷基-、-C1-3亚烷基-、-C1-3亚烯基-NHC(O)O-C1-3亚烷基-；且任选和独立由选自以下的1或2个相同或不同的取代基取代C1-4烷基、氨基、C1-3烷基氨基、-C1-6亚烷基-氨基(C1-3烷基)2、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和苄基；X和Y任选且独立含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为包含R1和R2的杂环的成员；条件是如果X由Y取代，且如果X和Y不被Z间断时，则X和Y任选共有一个碳原子且一起形成螺环部分；Q为Q′或Q″；其中Q′为(Sy)sR3；和Q″为NH(Sy)sR3、NHC(O)(Sy)sR3、NHC(O)O(Sy)sR3或NHC(O)NH(Sy)sR3；其中Sy为C1-3亚烷基或C1-3烷基亚基和s为0或1；U为CH2或NH；条件是如果Q为Q″，则U为CH2；R3为R3a或R3b，其中R3a为(i)具有两个稠合环且所述环各自含有5-7个成员的杂环，所述杂环含有1-5个选自O、N和S的相同或不同杂原子，并且所述杂环任选含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为所述稠合环的成员；(ii)含有1-3个选自O、N和S的相同或不同的杂原子的4-6元杂环，所述杂环任选含有1-2羰基，其中所述羰基的碳原子为所述4-6元杂环的成员；(iii)C3-7环烷基；(iv)咔唑基、芴基、苯基、-O-苯基、-O-C1-4亚烷基-苯基或萘基；或(v)C1-8烷基、C2-7链烯基、-C(O)R3′、CHC(O)O-R3’，CH(CH3)C(O)O-R3′、-C(O)O-R3′或C2-7炔基；和其中R3a任选由选自以下的1-3个相同或不同的取代基取代苄基、苯基、-O-苯基、-O-C1-3亚烷基苯基、-C1-3亚烷基-OC(O)-苯基、氰基、氨基、硝基、卤代基、C1-6烷基、C1-3一-二-三-卤代烷基、C1-3一-二-三-卤代烷氧基、(C1-3烷基)1-2氨基(amine)、-OR3′、-C(O)R3′、-C(O)O-R3′、-O-C(O)R3′、-N(R3′)2、-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)(R3′)2、-N(R3′)C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)OR3′、-O-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)SO2R3′、-SO2N(R3′)2和-SO2R3′；R3′为H或-C1-6烷基；条件是如果R3a为-C(O)R3’、CHC(O)O-R3’、CH(CH3)C(O)O-R3’或-C(O)O-R3’时，则所述-C(O)R3′、CHC(O)O-R3’、CH(CH3)C(O)O-R3′或-C(O)O-R3′为未取代的；R3b为R3a，但不是苯基、1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氢-1-萘基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、1-甲酰基-1H-吲哚-3-基、1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-1H-吲哚-3-基、4-咪唑基、1-甲基-4-咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、噻唑基、1H-吲唑-3-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、苯并[b]呋喃-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基；任选在碳骨架上由氟、氯或溴原子一-、二-或三取代，或者由选自以下的基团取代直链或支链烷基、C3-8-环烷基、苯基烷基、链烯基、烷氧基、苯基、苯基烷氧基、三氟甲基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、羧基，二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷氧基、羟基、硝基、氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、苯甲酰基、苯甲酰基氨基、苯甲酰基甲基氨基、甲基磺酰基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷酰基、氰基、四唑基、苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲亚磺酰基-或三氟甲磺酰基；其中所述取代基可以是相同的或不同的，并且上述的苯甲酰基、苯甲酰基氨基-和苯甲酰基甲基氨基可以在苯基部分依次被氟、氯或溴原子进一步取代，或被烷基、三氟甲基、氨基或乙酰基氨基进一步取代；D为O、NCN或NSO2C1-3烷基；A为C、N或CH；m和n独立为0、1或2；条件是如果m和n为0，则A不为N；如果m是2，则n不为2；或如果n是2，则m不为2；E为N、CH或C；p是0或1；如果p是1，则G、J和E一起形成Ax或Ay；Ax为具有两个稠合环且所述环各自含有5-7个成员的杂环，所述杂环含有1-4个选自O、N和S的相同或不同杂原子，且任选含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为所述稠合杂环的成员；Ay为含有1-3个选自O、N和S的杂原子的4-6元杂环，且所述杂环任选含有1-2羰基，其中所述羰基的碳原子为所述4-6元杂环的成员；其中Ax和Ay任选由选自以下的基团取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、C3-7环烷基、苯基、卤代苯基、卤代基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代；或如果p是0，使得G和J各自连接于A时，则A为C，且G、J和A一起形成含有A的所述系统的所述环的螺环环系，其中G、J和A一起为GJA′或GJA″；其中GJA′为Ax或Ay；和GJA″为Ax或Ay；条件是Ax不为1，3-二氮杂-稠合杂环；和Ay不为1，3-二氮杂-杂环；且进一步的条件是如果Q为Q″，则R3为R3a；和如果Q为Q’，则R3为R3b；或R3为R3a，p是0，G、J和A一起形成GJA″。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′，R3为R3b。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′，R3为R3a，以及p是0，以使G、J和A一起形成GJA″。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′，Q′为(Sy)sR3及s为0。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′，而Q′为(Sy)sR3，Sy为C1-3亚烷基及s为1。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′，而Q′为(Sy)sR3，Sy为C1-3烷基亚基和s为1。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′，U为CH2。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′，Q′为(Sy)sR3，s为0和U为CH2。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′，Q′为(Sy)sR3，Sy为C1-3亚烷基，s为1和U为CH2。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′，Q′为(Sy)sR3，Sy为C1-3烷基亚基，s为1和U为CH2.
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′，U为NH。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′，Q′为(Sy)sR3，s是0和U为NH。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′，Q′为(Sy)sR3，Sy为C1-3亚烷基，s为1和U为NH。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′，Q′为(Sy)sR3，Sy为C1-3烷基亚基，s为1和U为NH。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，而Q″为NH(Sy)sR3。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，而Q″为NH(Sy)sR3和s为0。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，而Q″为NH(Sy)sR3，Sy为C1-3亚烷基和s为1。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，而Q″为NH(Sy)sR3，Sy为C1-3烷基亚基和s为1。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，而Q″为NHC(O)(Sy)sR3。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，而Q″为NHC(O)(Sy)sR3和s为0。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，而Q″为NHC(O)(Sy)sR3，Sy为C1-3亚烷基和s为1。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，而Q″为NHC(O)(Sy)sR3，Sy为C1-3烷基亚基和s为1。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，而Q″为NHC(O)O(Sy)sR3。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，而Q″为NHC(O)O(Sy)sR3和s为0。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，而Q″为NHC(O)O(Sy)sR3，Sy为C1-3亚烷基和s为1。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，而Q″为NHC(O)O(Sy)sR3，Sy为C1-3烷基亚基和s为1。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，而Q″为NHC(O)NH(Sy)sR3。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，而Q″为NHC(O)NH(Sy)sR3和s为0。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，而Q″为NHC(O)NH(Sy)sR3，Sy为C1-3亚烷基和s为1。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，而Q″为NHC(O)NH(Sy)sR3，Sy为C1-3烷基亚基和s为1。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中V为OR4。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中V为OR4，R4为C1-6烷基。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中V为-N(R1)(R2)。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中V为-N(R1)(R2)或OR4；R4为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、(C1-4亚烷基)0-1R4′R4′为C3-7环烷基、苯基、金刚烷基、奎宁环基、氮杂二环[2.2.1]庚基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代或二氧戊环基；和R4′任选由选自以下的1或2个相同或不同的取代基取代卤代基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、C3-7环烷基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和苄基；R4′任选含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为R4’环结构的成员；R1和R2各自独立为L1、其中L1选自H、C1-6烷基、-C1-6亚烷基-氨基(C1-3烷基)2、C3-7环烷基、苯基、金刚烷基、氮杂环丁烷、四氢呋喃基、呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代和二氧戊环基；和R1和R2各自任选并独立由选自以下的1或2个相同或不同的取代基取代卤代基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、C3-7环烷基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和苄基；
R1和R2任选且独立含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为包含R1和R2的杂环的成员；其中L1任选被L2连接的氮间断，其中L2为C1-3亚烷基；或R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮杂基、二氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代或硫代吗啉代；其中X任选由Y取代，其中Y为二氧戊环基、C1-4烷基、C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、苯基、氮杂环丁烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、咪唑啉酮基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮杂基、二氮杂基、吡啶基、嘧啶基、二氢苯并咪唑啉酮基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代、苯并噻唑基、苯并异噻唑基或硫代吗啉代；和其中X和Y任选由Z间断，其中Z为-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、NC(O)NH2、-NH-、-C1-3亚烷基-、-C1-3亚烷基-NHC(O)O-C1-3亚烷基-；且任选和独立由选自以下的1或2个相同或不同的取代基取代C1-4烷基、氨基、C1-3烷基氨基、-C1-6亚烷基-氨基(C1-3烷基)2、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和苄基；X和Y任选且独立含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为包含X和Y的杂环的成员；条件是如果X由Y取代，且如果X和Y不被Z间断时，则X和Y任选共有一个碳原子，且一起形成螺环部分。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R4为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或(C1-4亚烷基)0-1R4’；R4’为C3-7环烷基、苯基、金刚烷基、奎宁环基、氮杂二环[2.2.1]庚基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代或二氧戊环基；和R4’任选由选自以下的1或2个相同或不同的取代基取代卤代基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、C3-7环烷基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和苄基。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R4为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或(C1-4亚烷基)0-1R4’；R4’为C3-7环烷基、苯基、金刚烷基、奎宁环基、氮杂二环[2.2.1]庚基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代或二氧戊环基。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R4为H、C1-6烷基或(C1-4亚烷基)0-1R4′；R4’为C3-7环烷基。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中V为-N(R1)(R2)和R1和R2各自独立为L1、其中L1选自H、C1-6烷基、-C1-6亚烷基-氨基(C1-3烷基)2、C3-7环烷基、苯基、氮杂环丁烷基、金刚烷基、四氢呋喃基、呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代和二氧戊环基；或
R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮杂基、二氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代或硫代吗啉代；其中X由Y取代，其中Y为二氧戊环基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、苯基、氮杂环丁烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、咪唑啉酮基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮杂基、二氮杂基、吡啶基、嘧啶基、二氢苯并咪唑啉酮基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代、苯并噻唑基、苯并异噻唑基或硫代吗啉代；和其中X和Y任选共有一个碳原子，且一起形成螺环部分。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中V为-N(R1)(R2)和R1和R2各自独立为L1，其中L1选自H、C1-6烷基，或R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为哌啶基或吗啉代；其中X由Y取代，其中Y为二氧戊环基、C1-4烷基或哌啶基；和其中X和Y任选共有一个碳原子且一起形成螺环部分。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，R1和R2各自独立为L1，其中L1选自H、C1-6烷基。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，其中R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为哌啶基或吗啉代；其中X由Y取代，其中Y为二氧戊环基、C1-4烷基或哌啶基；和其中X和Y任选共有一个碳原子且一起形成螺环部分。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，其中
R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为哌啶基；其中X由Y取代，其中Y为哌啶基。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，其中R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为吗啉代；其中X由Y取代，其中Y为C1-4烷基。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，其中R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为哌啶基；其中X由Y取代，其中Y为C1-4烷基。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，其中R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为哌啶基；其中X由Y取代，其中Y为二氧戊环基；和其中X和Y任选共有一个碳原子且一起形成螺环。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中X和Y不被Z间断。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中X和Y不被Z间断；且X和Y任选共有一个碳原子且一起形成螺环。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3为R3a。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3为R3b。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3a为具有两个稠合环且所述环各自含有5-7个成员的杂环，所述杂环含有1-5个选自O、N和S的相同或不同的杂原子。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3a为具有两个稠合环且所述环各自含有5-7个成员的杂环，所述杂环含有1-5个选自O、N和S的相同的或不同的杂原子，并且所述杂环任选含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为所述稠合环的成员。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3a为具有两个稠合环且所述环各自含有5-7个成员的杂环，所述杂环含有1-5个选自O、N和S的相同或不同的杂原子，并且所述杂环任选含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为所述稠合环的成员；其中R3a任选由选自以下的1-3个相同或不同的取代基取代苄基、苯基、-O-苯基、-O-C1-3烷基苯基、-C1-3亚烷基-OC(O)-苯基、氰基、氨基、硝基、卤代基、C1-3一-二-三-卤代烷基、C1-3一-二-三-卤代烷氧基、C1-6烷氧基、(C1-3烷基)1-2氨基、-OR3′、-C(O)R3′、-C(O)O-R3′、-O-C(O)R3′、-N(R3′)2、-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)(R3′)2、-N(R′)C(O)N(R3′)2、-N(R3’)C(O)OR3′、-O-C(O)N(R3’)2、-N(R3’)SO2R3、-SO2N(R3’)2和-SO2R3’；R3’为H或-C1-6烷基。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3a为含有1-个选自O、N和S的相同或不同的杂原子的4-6元杂环。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3a为含有1-个选自O、N和S的相同或不同的杂原子的4-6元杂环，并任选含有1-2羰基，其中所述羰基的碳原子为所述4-6元杂环的成员。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3a为含有1-个选自O、N和S的相同或不同的杂原子的4-6元杂环，并任选含有1-2羰基，其中所述羰基的碳原子为所述4-6元杂环的成员；其中R3a任选由选自以下的1-3个相同或不同的取代基取代苄基、苯基、-O-苯基、-O-C1-3烷基苯基、-C1-3亚烷基-OC(O)-苯基、氰基、氨基、硝基、卤代基、C1-3一-二-三-卤代烷基、C1-3一-二-三-卤代烷氧基、C1-6烷氧基、(C1-3烷基)1-2氨基、-OR3′、-C(O)R3′、-C(O)O-R3′、-O-C(O)R3’，-N(R3’)2、-C(O)N(R3’)2、-N(R3’)C(O)(R3’)2、-N(R3’)C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)OR3′、-O-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)SO2R3′、-SO2N(R3′)2和-SO2R3′；R3’为H或-C1-6烷基。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3a为C3-7环烷基。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3a为C3-7环烷基；其中R3a任选由选自以下的1-3个相同或不同的取代基取代苄基、苯基、-O-苯基、-O-C1-3烷基苯基、-C1-3亚烷基-OC(O)-苯基、氰基、氨基、硝基、卤代基、C1-3一-二-三-卤代烷基、C1-3一-二-三-卤代烷氧基、C1-6烷氧基、(C1-3烷基)1-2氨基、-OR3′、-C(O)R3′、-C(O)O-R3′、-O-C(O)R3′、-N(R3′)2、-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)(R3′)2、-N(R3′)C(O)N(R3′)2、-N(R3’)C(O)OR3′、-O-C(O)N(R3′)2、-N(R3’)SO2R3′、-SO2N(R3′)2和-SO2R3′；R3’为H或-C1-6烷基。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3a为咔唑基、芴基、苯基、-O-苯基、-O-C1-4-亚烷基-苯基或萘基。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3a为咔唑基、芴基、苯基、-O-苯基、-O-C1-4-亚烷基-苯基或萘基；其中R3a任选由选自以下的1-3个相同或不同的取代基取代苄基、苯基、-O-苯基、-O-C1-3烷基苯基、-C1-3亚烷基-OC(O)-苯基、氰基、氨基、硝基、卤代基、C1-3一-二-三-卤代烷基、C1-3一-二-三-卤代烷氧基、C1-6烷氧基、(C1-3烷基)1-2氨基、-OR3′、C(O)R3′、-C(O)O-R3′、-O-C(O)R3′、-N(R3′)2、-C(O)N(R3’)2、-N(R3′)C(O)(R3′)2、-N(R3′)C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)OR3′、-O-C(O)N(R3’)2、-N(R3′)SO2R3′、-SO2N(R3′)2和-SO2R3’；R3′为H或-C1-6烷基。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3a为C1-8烷基、C2-7链烯基、-C(O)R3′、-C(O)O-R3′或C2-7炔基。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3a为C1-8烷基、C2-7链烯基、-C(O)R3′、-C(O)O-R3′或C2-7炔基；其中R3a任选由选自以下的1-3个相同或不同的取代基取代苄基、苯基、-O-苯基、-O-C1-3烷基苯基、-C1-3亚烷基-OC(O)-苯基、氰基、氨基、硝基、卤代基、C1-3一-二-三-卤代烷基、C1-3一-二-三-卤代烷氧基、C1-6烷氧基、(C1-3烷基)1-2氨基、-OR3′、-C(O)R3′、-C(O)O-R3′、-O-C(O)R3′、-N(R3′)2、-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)(R3′)2、-N(R3′)C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)OR3′、-O-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)SO2R3′、-SO2N(R3’)2和-SO2R3′；R3′为H或-C1-6烷基；条件是如果R3a为-C(O)R3’、CHC(O)O-R3’、CH(CH3)C(O)O-R3’或-C(O)O-R3’，则所述-C(O)R3′、CHC(O)O-R3′、CH(CH3)C(O)O-R3’或-C(O)O-R3’为未被取代的。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3为R3a，R3a为苯基、羟基苯基、氮杂环丁烷基、萘基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、二氢喹啉酮基(quinolinonyl)、氢化喹啉酮基、喹啉基、二氢异喹啉酮基、氢化异喹啉酮基、异喹啉基、二氢喹唑啉酮基(quinazolinonyl)、氢化喹唑啉酮基、喹唑啉基、二氢喹喔啉酮基、氢化喹喔啉酮基、喹喔啉基、苯并咪唑基、吲唑基、二氢苯并咪唑啉酮基、氢化苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑啉基、二氢-苯并噻唑酮基(benzthiazolonyl)、氢化苯并噻唑酮基、苯并噻唑基、二氢苯并噁唑基、苯并三唑基、二氢苯并噻吩酮基、氢化苯并噻吩酮基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃酮基、氢化苯并呋喃酮基、苯并呋喃基、苯并二氧戊环基，二氢吲哚酮基、氢化吲哚酮基、吲哚基、中氮茚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘌呤基、咔唑基、嘧啶基、哌啶基、三唑并嘧啶基、四氢吡唑并吡啶基、哌嗪基或吗啉代；并任选按第一个方面的第一个实施方案中所规定的被取代。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3为R3a，R3a为苯基、萘基，吲唑基、苯并咪唑啉基、二氢苯并噁唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并二氧戊环基、二氢吲哚酮基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘌呤基、咔唑基、哌啶基、三唑并嘧啶基、四氢吡唑并吡啶基；并任选按第一个方面的第一个实施方案中所规定的被取代。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3为R3a，R3a为二氢-苯并噻唑酮基、氢化苯并噻唑酮基、苯并噻唑基、二氢苯并噻吩酮基、氢化苯并噻吩酮基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃酮基、氢化苯并呋喃酮基、苯并呋喃基、二氢吲哚酮基、氢化吲哚酮基、吲哚基、中氮茚基、异吲哚基、二氢吲哚基或吲唑基；并任选按第一个方面的第一个实施方案中所规定的被取代。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3为R3a，R3a为二氢苯并噁唑基、苯并三唑基、吲哚基、卤代硝基苯基、卤代嘧啶、卤代嘌呤基、C1-3烷基-硝基氨基嘧啶、三唑并嘧啶基、吡啶基、吲唑基、苯基或苯并二氧戊环基；并任选按第一个方面的第一个实施方案中所规定的被取代。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3为R3a，R3a为萘基、苯基-O-苯基或噻吩基；并任选按第一个方面的第一个实施方案中所规定的被取代。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3为R3b。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3为R3b，R3b是1H-吲哚-5-基 1H-吲唑-5-基 1H-苯并三唑-5-基 1，3-二氢-吲哚-2-酮-5-基 3H-苯并噁唑-2-酮-6-基
1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮-5-基 1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮-6-基 3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮-6-基 1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮-6-基 3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮-6-基
3-甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮-6-基 或4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-7-基 其中Ty为H、C1-4烷基、F、Cl、Br或腈。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3为R3b，R3b为氮杂环丁烷基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、二氢喹啉酮基、氢化喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、氢化异喹啉酮基、二氢喹唑啉酮基、氢化喹唑啉酮基、喹唑啉基、二氢喹喔啉酮基、氢化喹喔啉酮基、喹喔啉基、苯并咪唑基、1H-吲唑-5-基、二氢苯并咪唑啉酮基、氢化苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑啉，二氢-苯并噻唑酮基、氢化苯并噻唑酮基、苯并噻唑基、二氢苯并噻吩酮基、氢化苯并噻吩酮基、二氢苯并呋喃酮基、氢化苯并呋喃酮基、苯并二氧戊环基，二氢苯并噁唑基、苯并三唑基、二氢吲哚酮基、氢化吲哚酮基、中氮茚基、异吲哚基、二氢吲哚、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、嘌呤基、咔唑基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代；任选按第一个方面的第一个实施方案中所规定的被取代。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3为R3b，R3b为二氢苯并咪唑啉酮基、氢化苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑啉基、二氢-苯并噻唑酮基、氢化苯并噻唑酮基、苯并噻唑基、二氢苯并噻吩酮基、氢化苯并噻吩酮基、二氢苯并呋喃酮基、氢化苯并呋喃酮基、1H-吲唑-5-基、苯并二氧戊环基，二氢苯并噁唑基、苯并三唑基、二氢吲哚酮基、氢化吲哚酮基、中氮茚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、嘌呤基、咔唑基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代；任选按第一个方面的第一个实施方案中规定的被取代。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3为R3b，R3b为氮杂环丁烷基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、二氢喹啉酮基、氢化喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、氢化异喹啉酮基、二氢喹唑啉酮基、氢化喹唑啉酮基、喹唑啉基、二氢喹喔啉酮基、氢化喹喔啉酮基、喹喔啉基、苯并咪唑基、1H-吲唑-5-基、二氢苯并咪唑啉酮基、氢化苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑啉，二氢-苯并噻唑酮基、氢化苯并噻唑酮基、苯并噻唑基、二氢苯并噻吩酮基、氢化苯并噻吩酮基、二氢苯并呋喃酮基、氢化苯并呋喃酮基、苯并二氧戊环基，二氢苯并噁唑基、苯并三唑基、嘌呤基、咔唑基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代；任选按第一个方面的第一个实施方案中所规定的被取代。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3为R3b，R3b为氮杂环丁烷基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、二氢喹啉酮基、氢化喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、氢化异喹啉酮基、二氢喹唑啉酮基、氢化喹唑啉酮基、喹唑啉基、二氢喹喔啉酮基、氢化喹喔啉酮基、喹喔啉基、苯并咪唑基、苯并二氧戊环基，二氢苯并噁唑基、苯并三唑基、二氢吲哚酮基、氢化吲哚酮基、1H-吲唑-5-基、中氮茚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、嘌呤基、咔唑基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代；任选按第一个方面的第一个实施方案中所规定的被取代。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3为R3b，R3b为苯并二氧戊环基、二氢苯并噁唑基、苯并三唑基、嘌呤基、咔唑基；任选按第一个方面的第一个实施方案中所规定的被取代。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中R3为R3b，R3b为二氢苯并噁唑基、苯并三唑基、吲哚基、卤代硝基苯基、卤代嘧啶基、卤代嘌呤基、C1-3烷基-硝基氨基嘧啶基、三唑并嘧啶基、吡啶基、1H-吲唑-5-基、苯基或苯并二氧戊环基。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′，且其中所述化合物具有R的绝对构型。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q′，且其中所述化合物具有S的绝对构型。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，且其中所述化合物具有R的绝对构型。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Q为Q″，且其中所述化合物具有S的绝对构型。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中m和n各自为1。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中D为O。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中A为C。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中A为CH。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中A为N。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中E为N。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中E为CH。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中E为C。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中所述化合物显示如本文所述的低于10nM的CGRP结合IC50。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中所述化合物显示如本文所述的低于100nM的CGRP结合IC50。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中所述化合物显示如本文所述的低于1000nM的CGRP结合IC50。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中p为1；G、J和E一起形成Ax或Ay。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中p为1；G、J和E一起形成Ax。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中p是1；G、J和E一起形成Ay。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Ax为具有两个稠合环且所述环各自含有5-7个成员的稠合杂环，所述杂环含有1-4个选自O、N和S的相同或不同杂原子，且任选含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为所述稠合杂环的成员。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Ax为具有两个稠合环且所述环各自含有5-7个成员的杂环，所述杂环含有1-4选自O、N和S的相同的或不同的杂原子。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Ax为具有两个稠合环且所述环各自含有5-7个成员的杂环，所述杂环含有1-4选自O、N和S的相同的或不同的杂原子，且其中Ax由苯基取代。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Ax为在此描述的稠合杂环。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Ay为含有1-3个选自O、N和S的杂原子的4-6元杂环；和任选含有1-2个羰基，其中所述羰基的碳原子为所述4-6元杂环的成员。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Ay是含有1-3个选自O、N和S的杂原子的4-6元杂环。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Ay为含有1-3选自O、N和S的杂原子的4-6元杂环；和任选含有1-2羰基，其中所述羰基的碳原子为所述4-6元杂环的成员；且其中Ay由苯基取代。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中Ay为在此描述的4-6元杂环。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中p是0，使得G和J各自连接于A时，则G、J和A一起形成含有A的所述系统的所述环的螺环环系，其中G、J和A一起为GJA′或GJA″。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中p是0，使得G和J各自连接于A时，则G、J和A一起形成含有A的所述系统的所述环的螺环环系，其中G、J和A一起为GJA′。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中p是0，使得G和J各自连接于A时，则G、J和A一起形成含有A的所述系统的所述环的螺环环系，其中G、J和A一起为GJA″。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中p是0，使得G和J各自连接于A时，则G、J和A一起形成含有A的所述系统的所述环的螺环环系，其中G、J和A一起为GJA′，GJA′为Ax。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中p是0，使得G和J各自连接于A时，则G、J和A一起形成含有A的所述系统的所述环的螺环环系，其中G、J和A一起为GJA′，GJA′为Ay。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中p是0，使得G和J各自连接于A时，则G、J和A一起形成含有A的所述系统的所述环的螺环环系，其中G、J和A一起为GJA″，GJA″为Ax。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中p是0，使得G和J各自连接于A时，则G、J和A一起形成含有A的所述系统的所述环的螺环环系，其中G、J和A一起为GJA″，GJA″为Ay。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中p是0，使得G和J各自连接于A时，则G、J和A一起形成含有A的所述系统的所述环的螺环环系，其中G、J和A一起形成选自以下的杂环咪唑啉酮基、咪唑烷酮基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢喹唑啉酮基、二氢喹喔啉酮基、二氢苯并噁嗪基、氢化苯并噁嗪基、二氢苯并噁嗪酮基(oxazinonyl)、二氢苯并咪唑啉酮基、二氢苯并咪唑基、二氢-苯并噻唑酮基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并噻吩酮基、二氢苯并呋喃酮基、二氢吲哚酮基、二氢吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉代；其中所述杂环任选由以下基团取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、C3-7环烷基、苯基、卤代苯基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中p是0，使得G和J各自连接于A时，则G、J和A一起形成含有A的所述系统的所述环的螺环环系，其中G、J和A一起形成选自以下的杂环咪唑啉酮基、咪唑烷酮基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢喹唑啉酮基、二氢喹喔啉酮基、二氢苯并噁嗪基、氢化苯并噁嗪基、二氢苯并噁嗪酮基、二氢苯并咪唑啉酮基、二氢苯并咪唑基、二氢-苯并噻唑酮基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并噻吩酮基、二氢苯并呋喃酮基、二氢吲哚酮基、二氢吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉代；其中所述杂环任选由以下基团取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、C3-7环烷基、苯基、卤代苯基、呋喃基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中p是0，使得G和J各自连接于A时，则G、J和A一起形成含有A的所述系统的所述环的螺环环系，其中G、J和A一起形成选自以下的杂环咪唑啉酮基、咪唑烷酮基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢喹唑啉酮基、二氢苯并呋喃酮基、二氢吲哚酮基、二氢吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉代；其中所述杂环任选由以下基团取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、C3-7环烷基、苯基、卤代苯基、哌嗪基或吗啉代。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中p是0，使得G和J各自连接于A时，则G、J和A一起形成含有A的所述系统的所述环的螺环环系，其中G、J和A一起形成选自以下的杂环咪唑啉酮基、咪唑烷酮基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢喹唑啉酮基、二氢喹喔啉酮基、二氢苯并噁嗪基、氢化苯并噁嗪基、二氢苯并噁嗪酮基、二氢苯并咪唑啉酮基、二氢苯并咪唑基、二氢-苯并噻唑酮基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并噻吩酮基、二氢苯并呋喃酮基、二氢吲哚酮基、二氢吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉代。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中p是0，使得G和J各自连接于A时，则G、J和A一起形成含有A的所述系统的所述环的螺环环系，其中G、J和A一起形成选自以下的杂环咪唑啉酮基、咪唑烷酮基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢喹唑啉酮基、二氢喹喔啉酮基、二氢苯并噁嗪基、氢化苯并噁嗪基和二氢苯并噁嗪酮基。
本发明的第一个方面的另一个实施方案提供根据本发明的第一个方面的第一个实施方案的化合物，其中p是0，使得G和J各自连接于A时，则G、J和A一起形成含有A的所述系统的所述环的螺环环系，其中G、J和A一起形成选自以下的杂环咪唑啉酮基、咪唑烷酮基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢喹唑啉酮基、二氢喹喔啉酮基和二氢苯并噁嗪基。
本发明的第二个方面的各种实施方案提供含有如本文所述的式(I)化合物的药用组合物。
本发明的第三个方面的各种实施方案提供治疗以下疾病的方法炎症(特别是神经原性炎症)、头痛(特别是偏头痛)、疼痛、热灼伤、循环性休克、糖尿病、Reynaud氏综合征、外周动脉机能不全、蛛网膜下/颅内出血、肿瘤生长、与绝经有关的潮红和其它通过给予含有如本文所述的式(I)化合物的药用组合物拮抗CGRP受体可有效地进行治疗的疾病。
本发明的第四个方面的各种实施方案为本发明化合物在选自以下方面中的用途(a)在肠粘膜中的免疫调节(b)抑制心过敏性损伤的保护性作用(c)刺激或预防白介素-1b(IL-1b)-刺激的骨的再吸收(d)调节NK1受体在脊神经元中的表达和(e)呼吸道炎性疾病和慢性阻塞性肺病包括哮喘。见(a)Calcitonin Receptor-Like Receptor Is Expressed onGastrointestinal Immune Cells(降钙素受体样受体表达于胃肠免疫细胞中).Hagner，Stefanie；Knauer，Jens；Haberberger，Rainer；Goeke，Burkhard；Voigt，Karlheinz；McGregor，Gerard Patrick.Institute ofPhysiology，Philipps University，Marburg，Germany.DigestioN(2002)，66(4)，197-203；(B)Protective effcts of Calcitonin gene-related Peptide-mediated evodiamine on guinea-pig cardiac Anaphyl axis(降钙素基因相关肽介导的卤氮化合物对豚鼠心脏过敏反应的保护作用)。Rang，Wei-Qing；Du，Yan-Hua；Hu，Chang-Ping；Ye，Feng；Tan，Gui-Shan；Deng，Han-Wu；Li，Yuan-Jian.School of Pharmaceutical Sciences，Departmentof Pharmacology，Central South University，Xiang-Ya Road 88，Changsha，Hunan，Naunyn-Schmiedeberg′s Archives of Pharmacology(2003)，367(3)，306-311；(c)The experimental study on the effect calcitonin gene-related Peptide on bone resorption mediated by interleukin-1(降钙素基因相关肽受体对白介素-1介导的骨的再吸收的作用的研究).Lian，Kai；Du，Jingyuan；Rao，Zhenyu；Luo，Huaican.Department of Orthopedics，Xiehe Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Scienceand Technology，Wuhan，Peop.Rep.China.Journal of Tongji MedicalUniversity(2001)，21(4)，304-307，(d)Calcitonin gene-related Peptidereceptor regulates expression of neurokininl receptor by rat spinal neurons(降钙素基因相关肽受体调节大鼠脊神经元神经激肽1受体的表达)。Seybold VS，McCarson KE，Mermelstein PG，Groth RD，Abrahams LG.J.Neurosci.2003 23(5)1816-1824。epartment of Neuroscience，Universityof Minnesota，Minneapolis，Minnesota 55455，and Department ofPharmacology，Toxicology，and Therapeutics，University of KansasMedical Center，Kansas City，Kansas 66160(e)Attenuation of antigen-induced airway hyperresponsiveness in CGRP-deficient mice(CGRP-缺陷小鼠的抗原诱导的呼吸道反应过度的减弱).Aoki-Nagase，Tomoko；Nagase，Takahide；Oh-Hashi，Yoshio；Shindo，Takayuki；Kurihara，Yukiko；Yamaguchi，Yasuhiro；Yamamoto，Hiroshi；Tomita，Tetsuji；Ohga，Eijiro；Nagai，Ryozo；Kurihara，Hiroki；Ouchi，Yasuyoshi.Department of Geriatric Medicine，Graduate School of Medicine，University of Tokyo，Tokyo，Japan.American Journal of Physiology(2002)，283(5，Pt.1)，L963-L970；(f) Calcitonin gene-related Peptidereceptor as inflammatory mediator(作为炎性介质的降钙素基因相关肽受体).Springer，Jochen；Geppetti，Pierangelo；Fischer，Axel；Groneberg，David A.Charite Campus-Virchow，Department of Pediatric Pneumologyand Immunology，Division of Allergy Research，Humboldt-UniversityBerlin，Berlin，Germany.Pulmonary Pharmacology & Therapeutics(2003)，16(3)，121-130；和(g)Pharmacological targets for the inhibitionof neurogenic inflammation(抑制神经原性炎症的药物靶向剂).Helyes，Zsuzsanna；Pinter，Erika；Nemeth，Jozsef；Szolcsanyi，Janos.Departmentof Pharmacology and Pharmacotherapy，Faculty of Medicine，Universityof Pecs，Pecs，Hung.Current Medicinal ChemistryAnti-Inflammatory &Anti-Allergy Agents(2003)，2(2)，191-218，全部通过引用结合到本文中。
本发明的第五个方面的各种实施方案提供本发明化合物与一种或多种选自以下的药物的组合以用于治疗偏头痛COX-2抑制剂、NSAIDS、阿斯匹林、对乙酰氨基酚、曲普坦类，麦角胺和咖啡因。
本发明的第六个方面提供鉴定抗-偏头痛化合物的体内非-极限方法。
本发明的第六个方面的第一个实施方案提供鉴定抗-偏头痛化合物的体内非-极限方法，该方法包括给予哺乳动物能够诱导血流增加的量的CGRP-受体激动剂，随后给予能够逆转所述CGRP-诱导的血流增加的量的试验化合物，其中所述哺乳动物是具有含Trp74的人源RAMP1的转基因哺乳动物或是具有含Trp74的内源性表达RAMP1的哺乳动物。
本发明的第六个方面的另一个实施方案提供鉴定抗-偏头痛化合物的体内非-极限方法，该方法包括给予哺乳动物试验化合物，然后传递CGRP-受体激动剂，其中所述CGRP-受体激动剂以能够引起血流增加的量给予，而其中所述试验化合物以能够抑制所述CGRP-诱导的血流增加的量给予，其中所述哺乳动物是具有含Trp74的人源RAMP1的转基因哺乳动物或是具有含Trp74的内源性表达RAMP1的哺乳动物。
本发明的第六个方面的另一个实施方案提供鉴定抗-偏头痛化合物的体内非-极限方法，该方法包括给予哺乳动物能够引起外周神经系统动脉直径增加的量的CGRP-受体激动剂，随后给予能够逆转所述CGRP-诱导的外周神经系统动脉直径增加的量的试验化合物，其中所述哺乳动物是具有含Trp74的人源RAMP1的转基因哺乳动物或是具有含Trp74的内源性表达RAMP1的哺乳动物。
本发明的第六个方面的另一个实施方案提供鉴定抗-偏头痛化合物的体内非-极限方法，该方法包括给予哺乳动物试验化合物，然后传递CGRP-受体激动剂，其中所述CGRP-受体激动剂以能够引起外周神经系统动脉直径增加的量给予，而其中所述试验化合物以能够抑制所述CGRP-诱导的外周神经系统动脉直径增加的量给予，其中所述哺乳动物是具有含Trp74的人源RAMP1的转基因哺乳动物或是具有含Trp74的内源性表达RAMP1的哺乳动物。
本发明的第六个方面的其它实施方案提供鉴定本发明中所述的抗-偏头痛化合物的体内非-极限方法，其中所述血流为面部血流。
本发明的第六个方面的其它实施方案提供鉴定本发明中所述的抗-偏头痛化合物的体内非-极限方法，其中所述含Trp74的内源性表达RAMP1的哺乳动物为非-人灵长目动物。
本发明的第六个方面的其它实施方案提供鉴定本发明中所述的抗-偏头痛化合物的体内非-极限方法，其中所述含Trp74的内源性表达RAMP1的哺乳动物是人。
本发明的第六个方面的其它实施方案提供鉴定如在此所述的抗-偏头痛化合物的体内非-极限方法，其中所述含Trp74的内源性表达RAMP1的哺乳动物为非-人灵长目动物，而所述非-人灵长目动物为狨。
本发明的第六个方面的其它实施方案提供鉴定如在此所述的抗-偏头痛化合物的体内非-极限方法，其中所述抗-偏头痛化合物为CGRP-受体拮抗剂。
本发明的其它实施方案可包括在此公开的两种或两种以上的实施方案和/或方面的合适的组合。
本发明的其它实施方案还可包括一种在此公开的实施方案和/或方面的合适的亚组。
本发明的另外的其它实施方案和方面根据下文提供的描述将变得显而易见。
图的简述
图1.Schild分析在增加的浓度(从左-至-右)的CGRP拮抗剂实施例2的不存在(实心方决)和存在(所有的其它图形)下，CGRP刺激的cAMP产生的剂量响应。小插图为log剂量比减1(Y-轴)对拮抗剂实施例2的log浓度(X-轴)的Schild图斜率＝0.94，Kb＝0.16nM。
图2.作为对大鼠颅内动脉扩张的替代的面部血流的直接验证。
静脉内传递(i.v.)hαCGRP诱导大鼠中脑脊膜动脉直径和大鼠面部血流的可比较的百分比增加(基线100-120％)(分别为左边和右边的条纹条形图)。用肽拮抗剂CGRP(8-37)预处理，随后i.v.给予hαCGRP，以进行两种测量，产生了50％的抑制(实心条形图)。在每只动物(n＝5只大鼠)中同时测量颅内动脉直径和面部血流。数据为均值±sem*p＜0.05，**P＜0.01，与单独使用相应的hαCGRP相当。
图3.hαCGRP在非-人-灵长目动物激光多普勒面部血流中的剂量-反应。
hαCGRP的传递在非-人灵长目动物(例如，普通狨)中诱导激光多普勒面部血流的剂量-依赖性增加。以30分钟的间隔，使动物(n＝6)接受增加剂量的hαCGRP。数据为相对于基线±sem的峰值％变化，每只动物作为其本身的对照。
图4. CGRP-诱导的非-人灵长目动物面部血流改变的抑制。
传递新的CGRP拮抗剂实施例2(实心条形图)后，给予hαCGRP(条纹条形图)，剂量-依赖性地抑制CGRP-诱导的激光多普勒面部血流的增加。媒介物(空心条形图)是无效的。数据为均值sem(每组n＝5-6灵长目动物)。*p＜0.05，与单独给予CGRP相比较。
图5. CGRP拮抗剂对非-人灵长目动物血压的作用。
与灵长类动物面部血流的剂量-依赖性抑制比较(见图4)，实施例2对血压具有可以忽略的影响(在分开的动物中进行平行研究，n＝6)。以20分钟的间隔，使动物接受实施例2的重复剂量。BP数据为通过arm cuff测量的在20分钟内的均值sem。
发明详述本发明的说明书在此应当以符合化学结合的定律和原理。例如，为了在任何给定的位置提供取代基，除去氢原子可能是必要的。
在此所用的″杂环的″或″杂环″包括含有一个或多个杂原子的环状部分(如，O、N或S)。除非另外指明，所述杂环包括芳族杂环和非芳族杂环，即，″脂环烃的″，。
在此所用的术语″稠合的二环系统″当描述例如含有1-4个氮原子的5，6-稠合的二环系统时，包括芳族的和脂环烃系统，例如中氮茚、吲哚、异吲哚、3H-吲哚、二氢吲哚、吲唑或苯并咪唑。
如果取代基为类属命名的，则本发明的方面包括该属中的任何一种和全部种类。例如，一个属名称作″吡咯酮基(pyrrolonyl)″的取代基(″吡咯酮″的基团，即具有羰基的吡咯)包括吡咯-2-酮基(其中所述羰基邻接于氮)和吡咯-3-酮基(其中所述羰基和氮具有插入的亚甲基)。
类似地， 除非另外指明，本发明包括可连接于所述取代基上的任何一个和所有的合适的连接点的取代基。
然而，还应该理解，本发明包括的化合物为那些化学上稳定的化合物，即，本发明的脂族杂环烃取代基不应当以所述脂族杂环烃取代基上杂原子为连接点的α位的方式被连接，其中所述连接点也是杂原子。
一个依赖于另一个实施方案或方面的实施方案或方面，将仅仅描述具有各种涵义的变量或条件，所述涵义或条件不同于它依赖的实施方案或方面。如果例如一个依赖性实施方案仅提及R2，则与R2无关的变量或限制性条件应该反映它依赖的实施方案的变量或限制性条件。
如果一个变量用零的数值表示，则连接所述变量的键将不再存在。
在此所用的″亚烷基″指二价链烷烃，即，从所述链烷烃除去两个氢原子的的链烷烃(当所述链烷烃含有一个以上的碳原子时，则从两个不同的碳原子除去所述氢)，如、-CH2CH2CH2-。
在此所用的″烷基亚基″指从所述链烷烃中的一个碳原子上除去两个氢原子的链烷烃，如， 应该理解，式(I)表示的5，6-元稠合的结构的6-元环上的更迭双键的命名是相对的，表示所述环的离域π轨道电子。
在此所用的″芳基″或″芳-″包括苯基或萘基。
在此所用的″杂环的″或″杂环″包括杂芳基和脂族杂环基二者。
在此所用的″卤代基″或″卤素″包括氟代基、氯代基、溴代基和碘代基，还指在各自的部分上可以被取代的一个或多个相同或不同的卤素。
除非另外指明，无环烃如烷基、烷氧基、链烯基和炔基可以是直链或支链。
应该理解，除非本说明书另外特别指明，本发明可包括任何和所有的可能的立体异构体、几何异构体、非对映异构体、对映体、端基异构体和旋光异构体。
在此所用的″Trp74″指RAMP1中的第74个残基为色氨酸(Mallee等.J Biol Chem 2002，277，14294-8)，通过引用结合到本文中。
在此所用的″抗-偏头痛化合物″包括任何能够逆转或减弱CGRP-受体介导的血管舒张的化合物、肽或肽片段(修饰的或未修饰的)(如CGRP-受体拮抗剂)。
在此所用的″试验化合物″包括任何被测试以确定是否能够逆转或减弱CGRP-受体介导的血管舒张化合物、肽或肽片段(修饰的或未修饰的)(如，推定的CGRP-受体拮抗剂)。
在此所用的″CGRP-受体激动剂″包括任何能够诱导CGRP-受体介导的血管舒张的化合物、肽或肽片段(修饰的或未修饰的)，特别是例如αCGRP或βCGRP；降钙素家族其它的成员，如，肾上腺髓质素；N-末端CGRP片段，如，CGRP(1-12)CGRP(1-15)和CGRP(1-22)；CGRP如CGRP(1-8+NH2)、CGRP(1-13+NH2)或CGRP(1-14+NH2)的C-末端酰胺(NH2)变体；和非-天然存在的CGRP类似物如，[Ala1Ψ(CH2NH)Cys2]hCGRP(其在Ala1和Cys2之间含有假肽键。见Maggi CA，Rovero P，Giuliani S，Evangelista S，Regoli D，Meli A.Biological activityof N-terminal fragments of calcitonin gene-related peptide(降钙素基因-相关肽的N-末端片段的生物学活性).Eur J Pharmacol.1990 Apr 10；179(1-2)217-9；Qing X，Wimalawansa SJ，Keith IM.Specific N-terminal CGRP fragments mitigate chronic hypoxic pulmonaryhypertension in rats(特异性N-末端CGRP片段减轻大鼠的慢性低氧肺高血压).Regul Pept.2003 Jan 31；110(2)93-9；和Dennis T，Fournier A，St Pierre S，Quirion R.Structure-activity profile of calcitonin gene-relatedpeptide in peripheral and brain tissues(降钙素基因相关肽在外周神经系统和脑组织中的结构-活性模式)。Evidence for receptor multiplicity.JPharmacol Exp Ther.1989 Nov；251(2)718-25，通过引用结合到本文中。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在。这类盐可包括与无机酸(例如，盐酸和硫酸)所成的加成盐以及与有机酸(例如乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲苯磺酸、酒石酸和马来酸)所成的加成盐。此外，本发明的化合物含有酸性基团的情况下，酸性基团可以以碱金属盐(例如钾盐和钠盐)；碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)；以及与有机碱所成的盐(如三乙铵盐和精氨酸盐)的形式存在。在舌下制剂的情况下，糖精盐或马来酸盐可能具有特殊的益处。本发明化合物可以是水合物或非-水合物。
本发明的化合物可以以口服剂型如片剂、胶囊剂(其中各自包括缓慢释放或定时释放制剂)、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆剂和乳剂给予。本发明的化合物也可以经静脉内、腹膜内、皮下或肌内注射给予，所有的使用的剂型都是制药领域的技术人员熟知的。所述化合物可以单独给予，但通常与根据所选择的给药途径和标准制药实践所选择的药用载体一起给予。本发明的化合物可以通过局部使用合适的鼻内用媒介物以鼻内用形式给予，或通过经皮途径，使用经皮贴剂给予。当本发明的化合物经皮给予时，所述剂量在整个给药方案期间将是连续给予的。
当设计将本发明的化合物以0.01mg/kg-30mg/kg给药时，本发明化合物的剂量和剂量方案以及给药安排在各种情况下都必须小心地调整，采用合理的专业判断并考虑接受者的年龄、体重和病情，给药途径以及疾病状况的性质和严重程度。根据良好的临床实践，优选以产生有效的有益作用而不引起任何有害的或不需要的副作用的浓度水平给予本发明化合物。
合成本发明化合物可以根据下文提供的通用流程合成。除非另外指明，在下面的流程中提供的变量的定义与对上式化合物的所述一致。本发明化合物可以根据流程1或流程2制备。采用所述流程的各种变化制备本发明的化合物也是可能的，所述变化是本领域普通技术人员已知的。
流程1.式I化合物的合成
流程1中描述的合成由式II化合物起始，该化合物为具有被保护的氨基末端的氨基酸。常见的氨基保护基团(PG)包括BOC、CBZ和FMOC，它们的加入和除去方法是本领域熟知的。使用标准肽偶合试剂，可使式II化合物的羧酸部分与式HNR1R2的胺偶合，形成式III的酰胺。除去氨基保护基团，得到式IV化合物。然后使该化合物与式V的胺(见下文)在混合的脲或脲的电子等排物反应物中偶合，生成式I化合物。使用光气、二琥珀酰亚胺基碳酸酯(disuccinimidylcarbonate)、羰基二咪唑或其它等价物可以方便地形成混合的脲。脲的电子等排物(如双氰胺和磺酰基胍)的形成是文献中已知的。
流程2.式I化合物的合成 流程2中描述的合成由式V化合物起始，该化合物为具有被保护的羧基末端的氨基酸。所述保护通常为甲酯，但其它的保护基团如乙基、叔丁基和苄基酯也可以使用。式V化合物与式VIII的胺(见下文)在如上所述的混合的脲或脲的电子等排物反应物中偶合，生成式VI化合物。式VI化合物被转化为式VII化合物的游离酸，然后使该酸与式HNR1R2的胺偶合，生成式I化合物。
流程3.式I化合物的合成 流程3中描述的合成由流程2的式VII化合物起始。使式V化合物与醇(R4-OH)偶合。这种酯-形成反应是本领域熟知的，并可使用，例如，碳二亚胺偶合试剂如N，N-二环己基碳二亚胺进行。此外，包含加速酰化反应的添加剂(如4-二甲基氨基吡啶)往往是有利的，尤其是对于仲醇和叔醇的酯来说。
HNR1R2和式VIII胺的制备式VIII和HNR1R2胺可经市售获得，或可通过文献方法或本文描述的方法制得。
式II和式V的氨基酸的制备 式II和式V的氨基酸可以是可市售获得的或如流程4中所述制备。
流程4.式II和式V化合物的合成 流程4中描述的合成由式IX的醛起始，使该醛与式X的膦酸甘氨酸酯经Wadsworth-Emmons偶合反应。用碱如二氮杂二环十一碳烯或四甲基胍或本领域熟知的其它的有机碱或无机碱使式X化合物脱质子化。使生成的式XI化合物的双键还原，得到式XII的化合物。可进行还原得到外消旋体，或通过使用立体选择性催化剂得到式XII的对映体。这样的还原可通过用氢供体(如甲酸或环己二烯)的转移氢化进行，或使用气态氢氢化进行，两种氢化均在合适的催化剂的存在下进行。式II化合物通过所述酯的酸或碱水解而制备。通过使用本领域熟知的方法除去保护基团(PG)，可制备式V化合物。
式XII的其它的氨基酸衍生物可以如流程5中所示制备。
流程5.式XII的合成 为了实现流程5，式XIV化合物为亲核化合物，如胺或醇，这些化合物能够参与所示的与式XIII化合物的Michael反应。
其它的式I化合物可以根据流程6或流程7制备。采用所述流程的各种变化制备本发明的化合物也是可能的，所述变化是本领域普通技术人员已知的。
流程6.式I化合物的合成 流程6中描述的合成由可市售获得的或合成的醛起始。所述两个-碳的同系化反应和双键还原反应是文献中已知的，可生成式XV化合物。一些式XV化合物也可以由市售获得，而其它的可以通过本领域熟知的其它方法制备。作为Evans手性不对称合成的底物和产物的式XVI和XVII化合物的制备是文献中已知的。水解得到式XVIII化合物。按流程2中的式VII化合物所述，采用熟知的酰胺偶合方案，可使这些羧酸与式R1R2NH的胺反应，得到式XIX化合物。水解叔丁基酯得到式XX化合物，该化合物可以与式VIII化合物进一步偶合，得到式I化合物。
流程7.式I化合物的合成 流程7也由可市售获得的或合成的醛起始。在碱的存在下，使这些醛与琥珀酸二甲酯反应，得到式XXI的化合物。还原式XXI化合物的双键，得到式XXII化合物。可进行还原得到外消旋体，或通过使用立体选择性催化剂得到式XXII的对映体。这种还原可由氢供体(如甲酸或环己二烯)的转移氢化进行，或使用气态氢氢化进行，两种氢化均在合适的催化剂的存在下进行。采用熟知的酰胺合成方案，使酰胺与式VIII的胺偶合，得到式XXIII的化合物。水解甲基酯得到式XXIV化合物，该化合物进一步与各种胺或醇偶合，分别得到式I的酰胺和式I的酯。
式I化合物也可根据流程8制备。
流程8.式I化合物的合成 流程8中描述的合成由可市售获得的N-叔丁氧基羰基-L-天门冬氨酸苄基酯起始。也可用各种不同保护的天门冬氨酸衍生物方便地合成。采用标准的肽偶合方案，使β羧基与式VIII的胺偶合。通过氢解除去式XXV化合物的α-羧基保护基团，得到式XXVI化合物。使这些化合物与式HNR1R2的胺进一步偶合，得到式XXVII化合物。在有机溶剂中，通过用强酸如三氟乙酸或盐酸处理，除去氨基保护基团。然后使得到的式XXVIII化合物与各种亲电试剂反应，生成式I化合物。例如，使用已知的方法，包括在各种温度下加热或通过用过渡金属如钯或铜催化(以化学计量的量或作为催化剂使用)，也可以使它们与卤代-芳族化合物反应。在本领域充分描述的还原性烷基化条件下，也可以使它们与各种醛或酮反应。也可以使它们与异氰酸酯、酰氯或氨基甲酰氯反应，分别生成脲、酰胺或氨基甲酸酯衍生物。应该理解，以上描述的修饰的顺序可以根据保护基团的选择和除去它们的次序而改变。
式I化合物也可根据流程9制备。
流程9.式I化合物的合成 流程9中描述的合成由式XXIX的亚胺起始，该亚胺通过乙醛酸乙酯与式R3-NH2的胺的缩合制备。使所述亚胺与2-叔丁氧基-2-氧代乙基氯化锌(氧代ethylzinc chloride)反应，得到式XXX化合物。用强酸处理除去叔丁基酯保护基团，得到式XXXI的游离酸，使该游离酸与式VIII的胺偶合，得到式XXXII化合物。用金属醇盐或碱的水溶液水解所述乙酯，得到式XXXIII的α-游离酸。然后使这些游离酸与式HNR1R2的胺偶合，得到式I化合物。
脲基酰胺中间体和实施例通用方法.1H-和13C-NMR谱在Bruker 500或300MHz仪器上进行测定。化学位移以相对于四甲基硅烷(δ＝0.0)的ppm(δ)报告。所有的蒸发均在减压下进行。除非另外说明，LC/MS分析在Shimadzu仪器上进行，使用YMC C18柱(3×50mm)进行3分钟，使用2分钟的0％-100％溶剂B在A中的线性梯度液。对于LC/MS和Shimadzu制备型HPLC系统，溶剂A-是10％甲醇/90％水/0.1％三氟乙酸，而溶剂B是90％甲醇/10％水/0.1％三氟乙酸，UV检测器设置在220nm。1-苄基-2’，3’-二氢-2’-氧代螺-[哌啶-4，4’(1’H)-喹唑啉 将多磷酸(113g)加热至100-110℃并搅拌，同时加入1-苄基-哌啶-4-酮(9.27ml，50mmol)。此后立即分多次少量加入苯基脲(9.55g，70.mmol)，使足以避免过度发泡。将该混合物于150-160℃加热过夜。然后将水(200mL)缓慢加入到该混合物中，使其冷却至100-110℃(在低温下，该混合物变得太粘稠而无法搅拌)。将生成的溶液用10N氢氧化钠中和至pH约为8，然后用二氯甲烷提取。有机相经硫酸镁干燥，然后浓缩，得到粗产物，将其经硅胶快速柱层析纯化(6∶4乙酸乙酯/己烷)，得到所需产物(9.0g，58％)。质谱308.25(MH+)。2’，3’-二氢-2’-氧代螺-[哌啶-4，4’(1’H)-喹唑啉 向1-苄基-2’，3’-二氢-2’-氧代螺-[哌啶-4，4’(1’H)-喹唑啉(1.00g)在脱气甲醇(50ml)和6N盐酸(2.0ml)中的溶液中加入10％钯碳(150mg)。将该混合物在Parr装置中，在60psi氢气氛下震摇过夜。L/MS显示反应未完成。加入10％以上的钯碳(200mg)，将该混合物震摇2天以上。此时，所有的起始原料被消耗。过滤该混合物，浓缩滤液，得到531mg所需化合物(64％)。质谱218.12(MH+)。
4-氨基-4-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 于室温下，向4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯(9.0g，45.3mmol)在甲醇中的充分搅拌的溶液中加入氯化铵(2.66g，49.8mmol)并搅拌1小时。加入氰化钠(2.44g，49.8mmol)，继续搅拌另外16小时。将反应混合物用5％碳酸氢钠水溶液(50mL)猝灭，用水稀释，经旋转蒸发除去甲醇。将该氰胺用二氯甲烷提取(3×100mL)，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到所需化合物，为油状物，91％得率。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.95-3.90(m，1H)，3.80-3.71(m，1H)，3.42-3.06(m，2H)，2.04-1.94(m，1H)，1.71-1.50(m，3H).
质谱226(MH)+。
2-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-1-烯-4-酮，盐酸盐 向4-氨基-4-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.0g，4.44mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入三乙胺(1.24mL，8.88mol)，接着加入苯甲酰氯(936mg，6.66mmol)。30分钟后，加入4-(二甲基氨基)吡啶(40mg，0.33mmol)，继续搅拌另外12小时。将反应混合物再用1M氢氧化钠(10mL)猝灭，用乙酸乙酯(100mL)稀释并分离。将有机层用1M氢氧化钠(40mL)、碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)顺次洗涤，然后经硫酸钠干燥。通过使用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为溶剂进行结晶，以90％得率获得所需产物，4-苯甲酰基氨基-4-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
向4-苯甲酰基氨基-4-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.3g，4mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入6M氢氧化钠(1.5mL)，接着加入30％过氧化氢。然后使反应混合物回流3小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，除去乙醇。将残留物用乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机相用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥。通过使用30％乙酸乙酯的己烷溶液进行结晶，以80％得率获得所需产物，4-氧代-2-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-1-烯-8-甲酸叔丁基酯。然后使所述叔丁基酯溶于二氯甲烷(5mL)，加入饱和氯化氢的二氧六环溶液(25ml)。2小时后，除去溶剂，得到2-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-1-烯-4-酮盐酸盐，为白色粉末，95％得率。
1H-NMR(500MHz， CD3OD)δ 8.23-8.21(m，2H)，7.96-7.92(m，1H)，7.79-7.76(m，2H)，3.68-3.64(m，3H)，3.31-3.30(m，1H)，2.47-2.44(m，4H).
质谱230(MH)+。
5-甲酰基-吲唑-1-甲酸叔丁基酯 于室温下，将二碳酸二叔丁基酯(388mg，1.78mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液滴加到1H-吲唑-5-甲醛(273mg，1.87mmol)、4-二甲基氨基吡啶(114mg，0.94mmol)和三乙胺(0.26mL，1.87mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。将生成的亮黄色溶液于室温下搅拌16小时。真空除去溶剂，残留物经硅胶快速层析(25g)，用含有1％三乙胺的乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗脱液，得到标题化合物，为棕黄色液体(414mg，90％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ 10.08(s，1H)，8.38(s，1H)，8.34(s，1H)，8.25(d，J＝8.5Hz，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，1.71(s，9H).13CNMR(CDCl3，125MHz)δ191.8，149.0，142.5，140.6，133.0，128.3，126.4，125.8，115.3，85.7，27.8.5-(2-苄氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基-乙烯基)-吲唑-1-甲酸叔丁基酯 于-78℃，将N-(苄氧基羰基)-α-膦酰基甘氨酸三甲基酯(5.50g，16.6mmol)和四甲基胍(1.99ml，15.9mmol)的无水四氢呋喃(50ml)溶液搅拌20分钟。用10分钟，通过注射器向其中缓慢加入5-甲酰基-吲唑-1-甲酸叔丁基酯(3.72g，15.1mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液。于-78℃，将该反应混合物搅拌4小时，然后升温至室温过夜。蒸发溶剂，得到的残留物经硅胶快速柱层析(1∶2乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，为白色泡沫物(5.77g，85％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ 8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.84(s，1H)，7.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.30(br s，5H)，6.43(br s，1H)，5.09(s，2H)，3.84(s，3H)，1.72(s，9H).
质谱452(MH)+。
(±)-5-(2-氨基-2-甲氧基羰基-乙基)-吲唑-1-甲酸叔丁基酯 使用Parr氢化器，将5-(2-苄氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基-乙烯基)-吲唑-1-甲酸叔丁基酯(524mg，1.16mmol)和10％披钯碳(60mg)在甲醇(20mL)中的混合物在50psi氢气下震摇4.5小时。蒸发反应混合物，用氮气吹洗。然后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，用几份甲醇清洗该垫。蒸发甲醇滤液，得到标题化合物(351mg，95％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.12-8.10(m，2H)，7.55(br s，1H)，7.37(dd，J＝8.9，1.5Hz，1H)，3.77-3.75(m，1H)，3.70(s，3H)，3.19(dd，J＝13.7，5.5(Hz，1H)，2.99(dd，J＝13.7，8.0Hz，1H)，1.72(s，9H).
质谱320(MH)+。(±)-5-(2-甲氧基羰基-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-乙基)-吲唑-1-甲酸叔丁基酯 于室温下，将5-(2-氨基-2-甲氧基羰基-乙基)-吲唑-1-甲酸叔丁基酯(307mg，0.96mmol)、N，N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(246mg，0.961mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.67ml，3.84mmol)的二氯甲烷溶液搅拌30分钟。加入3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(238mg，1.03mmol)，将该反应混合物于室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，残留物经快速层析，使用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(93∶5∶2)作为洗脱液，得到所需产物(259mg，47％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.13-8.10(m，2H)，7.48(br s，1H)，7.31(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，7.05(d，J＝7.0Hz，1H)，6.94(t，J＝7.7Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，4.98(d，J＝7.7Hz，1H)，4.87-4.81(m，1H)，4.58-4.49(m，1H)，4.26(s，2H)，4.05-3.97(m，2H)，3.74-3.67(m，4H)，3.29-3.23(m，2H)，2.93-2.84(m，2H)，1.76-1.62(m，1H)，1.70(s，9H)，1.48-1.42(m，1H).
质谱577(MH)+。
2-三甲基硅烷基-乙磺酰氯 于0℃，在3分钟内，将磺酰氯(43ml，539mmol)加入到在一火焰干燥的3颈圆底烧瓶中的三苯膦(129g，490mmol)的二氯甲烷(200mL)的澄清溶液中。于0℃搅拌5分钟后，移去冰水浴，用10分钟分批加入2-三甲基甲硅烷基乙磺酸钠(50g，245mmol)。将生成的悬浮液于室温下搅拌16小时，然后通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液至约50ml，加入乙酸乙酯/己烷(1∶3，1000mL)和硅藻土(40g)。于室温下搅拌该混合物15分钟，通过硅藻土垫过滤。真空除去溶剂，将残留物填充于预先湿润的硅胶(300ml)柱上，使用1∶3乙酸乙酯/己烷作为洗脱液。除去溶剂，得到标题化合物，为浅褐色液体(41.9g，85％)。如果不立即使用，终产物应该在氮气下或在冰箱中贮藏，以尽量减少分解。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ3.61-3.57(m，2H)，1.32-1.27(m，2H)，0.10(s，9H).
1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-甲酸乙酯 于0℃，将1H-吲哚-5-甲酸乙酯(10.31g，58.8mmol)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液滴加到氢化钠(1.83g，76.4mmol)在二甲基甲酰胺(150mL)中的混合物中。于0℃将得到的化合物搅拌30分钟，然后于0℃将2-三甲基硅烷基-乙磺酰氯(17.7g，88.2mmol)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液缓慢加入到上面的混合物中。2小时后，加入饱和氯化铵水溶液(200ml)，将该混合物用乙酸乙酯提取(300mL)。分离后，将水层用乙酸乙酯提取(2×150mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(3×150mL)，经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残留物经硅胶快速层析，使用1∶1.5二氯甲烷/己烷作为洗脱液，得到标题化合物，为白色固体(15.8g，79％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.36(d，J＝1.5Hz，1H)，8.03(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.50(d，J＝3.5Hz，1H)，6.75(d，J＝3.5Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.21-3.18(m，2H)，0.84-0.80(m，2H)，-0.06(s，9H).13C-NMR(CDCl3，125MHz)δ167.3，137.7，130.3，128.3，125.9，125.5，124.0，112.8，108.3，52.2，51.2，10.1，-2.1.
质谱354.12(MH)+。
类似地制备1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酸乙酯 1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ 8.51(s，1H)，8.34(s，1H)，8.21(dd，J＝8.9，1.5Hz，1H)，8.12(d，J＝9.2Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.42-3.39(m，2H)，0.86-0.82(m，2H)，-0.02(s，9H).13C-NMR(CDCl3，125MHz)δ166.4，143.1，141.2，130.1，126.5，125.0，124.2，112.9，52.5，51.3，9.8，-2.l.
质谱355.13(MH)+。-甲醇 于0℃，将氢化二异丁基铝(82.9mL，1M在甲苯中，82.9mmol)溶液缓慢加入到1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-甲酸乙酯(8.81g，25.9mmol)的甲苯(200mL)溶液中。于0℃搅拌5分钟后，通过加入甲醇(26mL)、粉末化的硫酸钠十水合物(194g)和硅藻土(26mL)猝灭反应物。在1小时内使该混合物温热至室温，通过硅藻土垫过滤。真空除去溶剂，得到标题化合物，为非常粘稠的液体，冷却后固化。获得白色固体(8.08g，100％得率)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.87(d，J＝8.5Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.44(d，J＝3.7Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，6.66(d，J＝3.7Hz，1H)，4.79(s，2H)，3.18-3.14(m，2H)，1.73(s，1H)，0.85-0.82(m，2H)，-0.06(s，9H).
质谱312.14(MH)+。-甲醇 于0℃，将1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酸乙酯(与甲苯共沸干燥(2x)，5.77g，16.9mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液加入到硼氢化锂(3.68g，169mmol)在四氢呋喃(100mL)中的混合物中。使该混合物升温至室温并搅拌14小时。将其冷却至0℃，加入硼氢化锂(3.5g)。使该混合物升温至室温并搅拌14小时。将其再次冷却至0℃，缓慢加入饱和氯化铵水溶液(25mL)。将得到的白色悬浮液通过硅藻土垫过滤，除去溶剂，残留物经快速层析，使用含有1％三乙胺的乙酸乙酯/己烷(1∶1.5)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(3.8g，72％)。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ 8.41(s，1H)，8.04(d，J＝8.5Hz)，1H)，7.85(s，1H)，7.61(dd，J＝8.5，1.2Hz，1H)，4.76(s，2H)，3.49-3.46(m，2H)，0.76-0.72(m，2H)，-0.03(s，9H)；13C-NMR(CD3OD，125MHz)δ141.2，140.9，138.3，129.2，125.8，119.6，112.7，63.8，50.8，9.9，-3.2.
质谱313.12(MH)+。
1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-甲醛 于0℃，将[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-甲醇(2.1g，6.74mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液加入在一500mL圆底烧瓶中的活化的二氧化镁(22g，与甲苯共沸干燥(2x))和二氯甲烷(70ml)的混合物中。于0℃，将反应混合物搅拌30分钟，通过硅藻土垫过滤。真空除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体(1.8g，80％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ10.06(s，1H)，8.15(s，1H)，8.01(d，J＝8.6Hz，1H)，7.87dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.54(d，J＝3.4Hz，1H)，6.80(d，J＝3.6Hz，1H)，3.24-3.20(m，2H)，0.86-0.82(m，2H)，-0.06(s，9H).13C-NMR(CDCl3，125MHz)δ191.9，138.5，132.3，130.7，128.8，125.3，125.1，1134.6，108.4，51.4，10.2，-2.1.
质谱310.12(MH)+。
类似地制备1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-甲醛 质谱311.10(MH)+。
2-苄氧基羰基氨基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-丙烯酸甲酯 室温下，将1，1，3，3-四甲基胍(0.68mL，5.43mmol)加入到N-(苄氧基羰基)-α-膦酰基甘氨酸三甲基酯(1.88g，5.69mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中。于室温下搅拌该混合物15分钟，冷却至-78℃，缓慢加入1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-甲醛(1.6g，5.17mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液。于-78℃，将生成的反应混合物搅拌2小时，然后在3小时内温热至室温。真空除去溶剂，残留物经硅胶快速层析，使用含有1％三乙胺的二氯甲烷/己烷(1∶1.5)作为洗脱液，得到标题化合物，为92∶8 Z/E混合物(经CO2CH3积分确定，Z异构体于3.79ppm，而E异构体于3.65ppm)。对于Z异构体。1H-NMR(CD3CN，500MHz)δ7.96(s，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(d，J＝3.7Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.43-7.35(m，5H)，7.67(d，J＝3.7Hz，1H)，5.16(s，2H)，3.79(s，3H)，3.42-3.38 (m，2H)，0.87-0.83(m，2H)，-0.04(s，9H).
质谱515.20(MH)+。
类似地制备2-苄氧基羰基氨基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙烯酸甲酯 经硅胶快速层析，使用含有1％三乙胺的二氯甲烷作为洗脱液，得到标题化合物，为95∶5的Z/E混合物(经-CH＝C(CO2Me)(NHCBz)的积分确定，3.72g，92％)。对于Z异构体1H-NMR(CD3CN，500MHz)δ 8.39(s，1H)，8.12(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H，7.51(s，1H)，7.43-7.35(m，5H)，5.14(s，2H)，3.81(s，3H)，3.51-3.47(m，2H)，0.83-0.79(m，2H)，-0.02(s，9H).
质谱516.18(MH)+。
(±)-2-氨基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸甲酯 向火焰干燥的500mL圆底烧瓶中加入2-苄氧基羰基氨基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-丙烯酸甲酯(2.24h，4.36mmol)、甲醇(100ml)和10％披钯碳(0.52g)。将该混合物用氢气脱气和吹洗5次。于室温下搅拌1小时，通过硅藻土垫过滤。除去溶剂，残留物经快速层析，使用含有1％三乙胺的乙酸乙酯/己烷(1∶1和2∶1)洗脱，得到标题化合物，为无色粘稠液体(1.27g，76％)，其经冷却后固化。1H-NMR(CD3CN，500MHz)δ 7.82(d，J＝8.2Hz，1H)，7.51-7.49(m，2H)，7.22(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，6.72(d，J＝3.7Hz，1H)，3.70(dd，J＝7.3，6.1Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.38-3.34(m，2H)，3.08(dd，J＝13.4，5.8Hz，1H)，2.95(dd，J＝13.4，7.3Hz，1H)，0.82-0.79(m，2H)，-0.05(s，9H).13C-NMR(CDCl3，125MHz)δ 176.0，134.4，133.4，131.1，127.9，126.4，122.4，113.1，107.7，56.6，51.7，50.8，41.3，10.1，-2.7.
质谱383.16(MH)+。
类似地制备(±)-2-氨基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酸甲酯 1H-NMR(CD3CN，500MHz)δ 8.34(s，1H)，7.98(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.46(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，3.71(dd，J＝73，5.8Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.48-3.44(m，2H)，3.12(dd，J＝13.7，5.8Hz，1H)，2.97(dd，J＝13.7，7.6Hz，1H)，0.83-0.79(m，2H)，-0.02(s，9H).13C-NMR(CDCl3，125MHz)δ175.9，141.1，140.5，134.6，131.5，126.0，122.2，112.7， 56.4，51.8，51.1，40.9，9.8，-2.6.
质谱384.15(MH)+。
(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酸甲酯 在一个经历3个真空/氮气吹洗循环的气囊袋(glove bag)中，向用橡皮隔膜密封的装备有搅拌棒的AIRFREE(Schlenk)反应烧瓶中装入(-)-1，2-双((2R，5R)-2，5-二乙基phospholano)苯(环辛二烯)铑(I)三氟甲基磺酸盐(123mg，0.17mmol，5mol％)，除去气囊袋。将2-苄氧基羰基氨基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙烯酸甲酯(1.75g，3.40mmol)称重，加入第二个装备有搅拌棒并用橡皮隔膜密封的AIRFREE(Schlenk)反应烧瓶中。3个真空/氮气吹洗循环后，使其溶于无水甲醇(75ml)和无水二氯甲烷(15mL)的混合物中。使两种溶剂去氧，然后通过喷雾加入氮气至少1小时。在该溶液中，使该混合物再次经历3个真空/氮气吹洗循环。将脱氢氨基酸溶液通过导管引入到含有催化剂的AIRFREE(Schlenk)反应烧瓶中。使反应混合物经历5个真空/氢气吹洗循环，然后打开烧瓶对接于1个大气压的氢气(气囊)。16小时后，使该反应混合物经历3真空/氮气吹洗循环。蒸发溶剂，残留物经柱层析(梯度液1∶4乙酸乙酯/己烷-1∶2乙酸乙酯/己烷)，得到1.5g(85％)标题化合物，为白色固体，经HPLC分析测定，使用Chirocel OD柱，用80％己烷/20％乙醇作为洗脱液(保留时间对标题化合物13.9分钟，对S-对映体11.2分钟)，为98.4％对映体过量(ee)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ 8.17(s，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.35-7.25(m，6H)，5.29-5.24(m，1H)，5.08(dd，J＝19.0，12.1Hz，2H)，4.73-4.67(m，1H)，3.73(s，3H)，3.38-3.32(m，2H)，3.29(dd，J＝14.2，5.6Hz，1H)，3.19(dd，J＝13.9，5.6Hz，1H)，0.91-0.85(m，2H)，-0.02(s，9H).
质谱518(MH)+。
(R)-2-氨基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酸甲酯 使用Parr氢化器，在50 psi氢气下，将(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]丙酸甲酯(1.24g，2.40mmol)和10％披钯碳(124mg)在甲醇(50ml)中的混合物剧烈搅拌2小时。用3个真空/氮气吹洗循环吹洗反应混合物。然后通过硅藻土垫过滤反应混合物，用几份甲醇清洗该垫。蒸发甲醇滤液，得到879mg(96％)标题化合物，为粘稠胶状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ 8.21(s，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.38-3.32(m，2H)，3.21(dd，J＝13.9，5.1Hz，1H)，2.98(dd，J＝13.9，7.9Hz，1H)，0.91-0.85(m，2H)，-0.02(s，9H).
质谱384(MH)+7-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-2H-吲唑-5-甲醛 向7-甲基吲唑5-甲醛(3.0g，18.7mmol)在二氯甲烷(150ml)中的悬浮液中加入三乙胺(7.83ml，56.2ml，3当量)，接着滴加入纯净的2-三甲基硅烷基-乙磺酰氯(5.60g，28.1mmol，1.5当量)。该混合物逐渐地变得均匀，于室温下搅拌16小时。将该溶液浓缩至最少量的二氯甲烷，然后经硅胶快速柱层析(1∶4乙酸乙酯/己烷)，得到4.7g(77％)所需产物，为淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ 9.98(s，1H)，8.77(s，1H)，8.09(s，1H)，7.64(s，1H)，3.64-3.58(m，2H)，2.65(s，3H)，0.88-0.82(m，2H)，0.01(s，9H).
2-苄氧基羰基氨基-3-[7-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-2H-吲唑-5-基]-丙烯酸甲酯 向N-(苄氧基羰基)-α-膦酰基甘氨酸三甲基酯(4.93g，14.9mmol，1.1当量)的无水四氢呋喃(75mL)溶液中加入四甲基胍(1.78mL，1.05当量)。于室温、氮气下，将该混合物搅拌5分钟，然后冷却至-78℃。于-78℃搅拌15分钟后，加入7-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-2H-吲唑-5-甲醛的四氢呋喃(25mL)溶液。使该反应混合物缓慢升温至室温过夜。虽然反应未完成，蒸发溶剂。使得到的残留物溶于乙酸乙酯中，用1M硫酸洗涤。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。快速柱层析(1∶4乙酸乙酯/己烷)得到2.66g(37％)所需产物，为白色玻璃状泡沫物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.48(s，1H)，7.62(s，1H)，7.38-7.25(m，7H)，6.48(bs，1H)，5.10(s，2H)，3.83(s，3H)，3.58-3.52(m，2H)，2.51(s，3H)，0.89-0.83(m，2H)，0.02(s，9H).
质谱530(MH)+。(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-[7-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-2H-吲唑-5-基]-丙酸甲酯 在一个经历3个真空/氮气吹洗循环的气囊袋中，向用橡皮隔膜密封的装备有搅拌棒的AIRFREE(Schlenk)反应烧瓶中装入(-)-1，2-双((2R，5R)-2，5-二乙基phospholano)苯(环辛二烯)铑(I)三氟甲基磺酸盐(259mg，0.36mmol，9mol-％)，除去气囊袋。将2-苄氧基羰基氨基-3-[7-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-2H-吲唑-5-基]-丙烯酸甲酯(2.03g，3.83mmol)称重，加入第二个装备有搅拌棒并用橡皮隔膜密封的AIRFREE(Schlenk)反应烧瓶中。3个真空/氮气吹洗循环后，使其溶于无水甲醇(80ml，去氧，然后通过喷雾加入氮气至少1小时)中。在该溶液中，使该混合物再次经历3个真空/氮气吹洗循环。将脱氢氨基酸溶液通过导管转移至含有催化剂的AIRFREE(Schlenk)反应烧瓶中。使反应混合物经历5个真空/氢气吹洗循环，然后打开烧瓶对接氢气囊(1atm)。2.5小时后，使该反应混合物经历3个真空/氮气吹洗循环。蒸发溶剂，残留物经柱层析(梯度液1∶4乙酸乙酯/己烷-1∶2乙酸乙酯/己烷)，得到1.4g(68％；ee＝99.2％)标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.43(s，1H)，7.34(s，5H)，7.19(s，1H)，6.87(s，1H)，5.24(d，J＝8.1Hz，1H)，5.08(dd，J＝18.3，12.1Hz，2H)，4.67(dd，J＝13.9，6.2Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.57-3.51(m，2H)，3.16(dd，J＝14.0，5.9Hz，1H).3.06(dd，J＝13.9，6.6Hz，1H)，2.55(s，3H)，0.89-0.83(m，2H)，0.01(s，9H).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ172.0，155.7，151.7，136.2，132.2，129.8，129.5，128.6，128.4，128.2，125.1，121.1，118.1，67.1，54.7，52.5，51.1，38.6，17.1，9.7，-2.0.
质谱532(MH)+。(R)-2-氨基-3-[7-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-2H-吲唑-5-基]-丙酸甲酯 使用Parr装置，在50psi氢气下，将2-苄氧基羰基氨基-3-[7-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-2H-吲唑-5-基]-丙酸甲酯，(1.35g，2.54mmol)和10％披钯碳(135mg)在甲醇(40mL)中剧烈搅拌3.0小时。用3个真空/氮气吹洗循环吹洗反应混合物。然后通过硅藻土垫过滤反应混合物，用几份甲醇清洗该垫。蒸发甲醇滤液，得到标题化合物(1.01g，定量得率)，为粘稠胶状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.45(s，1H)，7.29(s，1H)，6.97(s，1H)，3.79-3.73(m，1H)，3.73(s，3H)，3.56-3.50(m，2H)，5.12(dd，J＝13.5，5.12Hz，1H)，4.85(dd，J＝13.5，8.1Hz，1H)，2.58(s，3H)，0.87-0.81(m，2H)，0.01(s，9H).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ175.5，151.8，133.7，129.9，129.4，125.0，121.3，117.9，55.5，52.1，51.1，41.4，17.1，9.8，-2.1.
质谱398(MH)+。
(R)-3-[7-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-2H-吲唑-5-基]-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯 于室温下，将2-氨基-3-[7-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-2H-吲唑-5-基]-丙酸甲酯(500mg，1.26mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.66mL，3.77mmol)和二琥珀酰亚胺基碳酸酯(322mg，1.26mmol)的混合物在二氯甲烷(20mL)混合物搅拌30分钟。然后，加入3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(444mg，1.35mmol)，于室温下，将该反应化合物搅拌过夜。蒸发溶剂，残留物经快速柱层析(1∶4丙酮/乙酸乙酯)，得到490mg(60％得率)标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ 8.47(s，1H)，7.23(s，1H)，7.19-7.14(m，1H)，7.04(d，J＝7.3Hz，1H)，6.97-6.93(m，2H)，6.77(s，1H)，6.65(d，J＝7.7Hz，1H)，4.99(d，J＝7.3Hz，1H)，4.81(dd，J＝13.5，6.2Hz，1H)，4.58-4.46(m，1H)，4.27(s，2H)，4.10-3.98(m，2H)，3.73(s，2H)，3.57-3.51(m，2H)，3.14-3.11(m，2H)，2.95-2.83(m，2H)，2.58(s，3H)，1.77-1.65(m，4H)，0.92-0.84(m，2H)，-0.01(s，9H).
质谱655(MH)+。
类似地制备(+)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸甲酯
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ7.85(d，J＝8.2Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.51(d，J＝3.7Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95(t，J＝7.6Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73(d，J＝3.7Hz，1H)，4.44-4.38(m，1H)，4.26(s，2H)，4.13-4.08(m，2H)，3.73(s，3H)，3.34-3.29(m，4H)，3.13(dd，J＝13.5，9.4Hz，1H)，2.89-2.79(m，2H)，1.76-1.70(m，1H)，1.63-1.59(m，3H)，0.76-0.72(m，2H)，-0.07(s，9H)；质谱640.40(MH)+。
(R)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酸甲酯 于室温下，将(R)-2-氨基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酸甲酯(764mg，1.99mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.10mL，5.97mmol)和二琥珀酰亚胺基碳酸酯(509mg，1.99mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液搅拌40分钟。然后，于室温下加入3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(70％纯度，703mg，2.13mmol)，将该反应化合物搅拌过夜。真空蒸发溶剂，残留物经快速柱层析(1∶4丙酮/乙酸乙酯)，得到1.15g(90％)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.21(s，1H)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)l，6.76(s，1H)，6.65(d，J＝7.9Hz，1H)，5.01(d，J＝7.6Hz，1H)，4.84(dd，J＝13.1，6.0Hz，1H)，4.56-4.49(m，1H)，4.28(s，2H)，4.13-3.98(m，2H)，3.73(s，3H)，3.39-3.35(m，2H)，3.28(dd，J＝14.0，6.1Hz，1H)，3.24(dd，J＝13.7，5.8Hz，1H)，2.94-2.87(m，2H)，1.75-1.67(m，4H)，0.91-0.87(m，2H)，-0.02(s，9H).
质谱641(MH)+。
类似地制备(±)-2-{[4-(2-氧代2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸甲酯。
1H-NMR(CD3CN，500MHz)δ 9.78(s，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.49(d，J＝3.7Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.10-7.08(m，1H)，7.05-7.03(m，1H)，6.99-6.97(m，2H)，6.70(d，J＝3.7Hz，1H)，5.91(d J＝7.9Hz，1H)，4.66(q，J＝8.2Hz，1H)，4.45-4.39(m，1H)，4.14(br s，1h)，3.68(s，3H)，3.36-3.32(m，2H)，3.27(dd，J＝14.0，5.5Hz，1H)，3.18(dd，J＝13.7，8.5Hz，1H)，2.90-2.84(m，2H)，2.55(br s，1H)，2.36-2.21(m，2H)，1.74-1.70(m，2H)，0.82-0.78(m，2H)，-0.09(s，9H).
质谱626.26(MH)+。(±)-2-{[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酸甲酯 1H-NMR(CD3CN，500MHz)δ9.61(br s，1H)，8.35(s，1H)，8.00(d，J＝8.5Hz)，1H)，7.74(s，1H)，7.51.(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，7.10-7.06(m，1H)，7.05-7.02(m，1H)，7.00-6.97(m，2H)，5.90n(d，J＝7.9Hz，1H)，4.67 4.62(m，1H)，4.42-4.36(m，1H)，4.13-4.07(br s，1H)，3.68(s，3H，3.45-3.42(m，2H)，3.30(dd，J＝14.0，5.8Hz，1H)，3.20(dd，J＝13.7，8.8Hz，1H)，2.89-2.84(m，2H)，2.52(br s，1H)，2.33-2.23(m，2H)，1.72-1.69(m，2H)，0.80-0.76(m，2H)，-0.07(s，9H).
质谱627.25(MH)+。
(±)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸甲酯
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ7.85(d，J＝8.2Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.51(d，J＝3.7Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95(t，J＝7.6Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73(d，J＝3.7Hz，1H)，4.44-4.38(m，1H)，4.26(s，2H)，4.13-4.08(m，2H)，3.73(s，3H)，3.34-3.29(m，4H)，3.13(dd，J＝13.5，9.4Hz，1H)，2.89-2.79(m，2H)，1.76-1.70(m，1H)，1.63-1.59(m，3H)，0.76-0.72(m，2H)，-0.07(s，9H).
质谱640.40(MH)+。
(±)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酸甲酯。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ8.39(d，J＝0.5Hz，1H)，8.02(d，J＝8.5Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.52(dd，J＝8.5，15Hz，1H)，7.14-7.10(m，2H)，6.94(t，J＝7.5Hz，1H)，6.78(d，J＝7.5Hz，1H)，4.63-4.60(m，1h)，4.43-4.37(m，1H)，4.27(s，2H)，4.11(br s，1H)，4.08(br s，1H)，3.71(s，3H)，3.47-3.43(m，2H)，3.37-3.33(m，1H)，3.18(dd，j＝13.5，10.0Hz，1H)，2.87-2.79(m，2H)，1.73-1.59(m，4H)，0.80-0.75(m，2H)，-0.05(s，9H)，13C-NMR(CD3OD，125MHz)δ173.7，155.5，158.1，141.0，140.6，137.2，134.4，131.3，128.2，126.1，125.8，122.2，121.9，118.3，113.4，112.6，55.9，52.1，51.7，50.8，48.9，48.6，48.4，48.2，48.0，47.9，47.7，47.5，43.8，43.7，43.1，37.2，28.5，9.8，-3.2.
质谱641.40(MH)+。
实施例1(±)-3-(1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸 将5-(2-甲氧基羰基-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-乙基)-吲唑-1-甲酸叔丁基酯(168mg，0.29mmol)溶于四氢呋喃(5mL)的甲醇(5mL)溶液冷却至0℃。加入氢氧化锂一水合物(49mg，2.04mmol)水溶液(5ml)。于0℃将该反应混合物搅拌6小时，然后置于冰箱中另外16小时。真空除去溶剂，使残留物溶于水(15mL)中。用1N盐酸将该水溶液的pH值调节至约1。过滤收集沉淀得到的白色固体。真空干燥该固体，得到标题化合物(108mg，80％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.94(bs，1H)，9.19(s，1H)，8.01(s，1H)，7.61(s，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.13-7.06(m，2H)，6.86(t，J＝7.0Hz，1H)，6.76-6.72(m，2H)，4.32-4.24(m，2H)，4.09-4.02(m，4H)，3.17-2.97(m，2H)，2.72-2.59(m，2H)，1.57-1.35(m，4H).IR(KBr，cm-1)3424，2963，2930，1660，1628，1505，1474，1446，753.
质谱463(MH)+。(R)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酸 将(R)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酸甲酯(775mg，1.21mmol)在四氢呋喃(9ml)和甲醇(3mL)中的溶液冷却至0℃。加入氢氧化锂一水合物(115mg，4.84mmol)的水溶液(3ml)。于0℃将该反应混合物搅拌2小时，然后置于-15℃的冰箱中16小时。在用冰浴冷却反应混合物的同时，通过加入1N盐酸(3.8mL)使pH增加至约7。真空除去有机溶剂。加入更多的1N盐酸(0.5mL)后，将生成的水溶液用乙酸乙酯提取。合并的提取物经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到684mg(90％)标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHZ)δ 9.21(s，1H)，8.58(s，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13-7.09(m，2H)，6.88-6.83(m，1H)，6.76-6.74(m，2H)，4.33-4.27(m，2H)，4.18(s，2H)，4.09-3.96(m，3H)，3.57-3.51(m，2H)，3.25-3.04(m，2H)，2.74-2.60(m，2H)，1.54-1.43(m，4H)，0.70-0.64(m，2H)，-0.08(s，9H).
质谱627(MH)+。
类似地制备(±)-2-{[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-丙酸 质谱612.25(MH)+。
(±)-2-{[4-(2-氧代2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[1-(2三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酸 质谱613.26(MH)+。
(±)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酸。
1H-NMR(CD3CN，500MHz)δ8.37(s，1H)，8.08(s，1H)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.53(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.19(t，J＝7.3Hz，1H)，7.14(d，J＝7.3Hz，1H)，6.98(td，j＝7.6，1.2Hz，1H)，6.79(d，j＝8.0Hz，1H)，6.28(br s，3H)，4.54-4.49(m，1H)，4.37-4.32(m，1H)，4.30(s，2H)，3.98-3.92(m，2H)，3.45-3.41(m，2H)，3.37(dd，j＝14.0，4.9Hz，1H)，3.20(dd，J＝14.0，9.7Hz，1H)，2.84-2.77(m，2H)，1.65-1.57(m，4H)，0.79-0.76(m，2H)，-0.05(s，9H).
质谱627.30(MH)+。
(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸{2-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-氧代-1-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基甲基]-乙基}-酰胺 向(R)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酸(554mg，0.88mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.62mL，3.54mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入4-哌啶子基哌啶(164mg，0.97mmol)和PyBOP(460mg，0.88mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液。于室温下将反应混合物搅拌16小时。然后浓缩至约2mL，经快速柱层析，使用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(94∶5∶1)作为洗脱液，得到599mg(87％)标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CD3CN，300MHz)δ8.37(s，0.5H)，8.36(s，0.5H) 8.02-7.96(m，1H)，7.74(s，0.5H)，7.71(s，0.5H)，7.55-7.46(m，1H)，7.21-7.12(m，2H)，6.97-6.92(m，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，5.71(t，J＝8.1Hz，1H)，5.00(dd，J＝15.0，8.1Hz，1H)，4.63-4.51(m，1H)，4.39-4.29(m，1H)，4.29(s，2H)，4.10-3.96(m，3H)，3.46-3.40(m，2H)，2.92-2.70(m，8H)，2.58-2.37(m，5H)，1.74-1.40(m，13H)，0.80-0.74(m，2H)，-0.04(s，9H).
质谱778(MH)+。
类似地制备(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸{2-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-氧代-1-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-基甲基]-乙基}-酰胺
1H-NMR(CD3CN，500MHz)δ9.42(br s，1H)，7.80(d，J＝8.5Hz，0.6H)，7.78(d，J＝8.2Hz，0.4H)，7.50(s，1H)，7.43(t，J＝3.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.5Hz，0.6H)，7.23(d，J＝8.5Hz，0.4H)，7.10-7.07(m，1H)，7.02-6.95(m，3H)，6.69(s，0.4H)，6.68(s，0.6H)，5.88(d，J＝8.5Hz，0.6H，5.85(d，J＝8.4Hz，0.4H)，5.04-4.98(m，1H)，4.49(s，0.4H)，4.46(s，0.6H)，4.36-4.30(m，1H)，4.11-4.07(m，1H)，3.97-3.91(m，1H)，3.31-3.28(m，2H)，3.11-3.05(m，6H)，2.87-2.80(m，2H)，2.43-2.079(m，8H)，1.78-1.74(m，4H)，1.71-1.65(m，2H)，1.46-1.40(m，2H)，1.37-1.31(m，2H)，0.80-74(m，2H)，-0.10(s，9H).LC/MStR＝2.47min，762.37(MH)+.
(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸{2-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-氧代-1-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基甲基]-乙基}-酰胺 1H-NMR(CD3CN，500MHz)δ 9.67(s，1H)，8.32(s，1H)，7.96(d，J＝8.7Hz，0.55H)，7.93(d，J＝8.6Hz，0.45H)，7.70(s，1H)，7.51(d，J＝8.6Hz，0.55H)，7.47(d，J＝8.8Hz，0.45H)，7.08-7.05(m，1H)，7.03-6.99(m，1H)，6.98-6.94(m，2H)，6.01(d，J＝7.9Hz，0.45H)，5.96(d，J＝7.9Hz，0.55h)，5.05-5.00(m，1H)，4.49-4.46(m，1H)，4.35-4.29(m，1H)，4.10-4.05(m，1H)，4.00-3.93(m，1H)，3.40-3.36(m，2H)，3.17-3.30(m，6H)，2.91-2.71(m，2H)，2.52-2.13(m，8H)，1.76 9brs，4H)，1.69-1.65(m，2H)，1.44-1.41(m，2H)，1.34-1.30(m，2H)，0.77-0.71(m，2H)，-0.08(s，9H).LC/MStR＝2.35min，763.35(MH)+.
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸{2-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-氧代-1-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-基甲基]-乙基}-酰胺 1H-NMR(CD3CN，500MHz)δ8.17(s，0.6H)，8.16(s，0.4H)，7.84(d，J＝8.5Hz，0.6H)，7.81(d，J＝8.5Hz，0.4H)，7.54(s，0.4H)，7.53(s，0.6H)，7.48(t，J＝4.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.5，1.5Hz，0.6H)，7.28(dd，J＝8.5，1.5Hz，0.4H)，7.18(t，j＝7.4Hz，1H)，7.09-7.06(m，1H)，6.93(t，J＝7.3Hz，1H)，6.83(d，J＝7.9Hz，1H)，6.72(d，J＝3.6Hz，1H)，6.09(d，J＝8.2Hz，1H)，5.05-4.99(m，1H)，4.53-4.50(m，1H)，4.40-4.34(m，1H)，4.26(s，1.2H)＜4.24(s，0.8H)，3.99-3.94(m，1H)，3.35-3.30(m，2H)，3.15-3.07(m，3H)，3.08-3.03(m，1H)，2.81-2.73(m，3H)，2.55-2.37(m，6H)，2.21-2.16(m，1H)，2.13-2.08(m，1H)，1.69-1.57(m，4H)，1.51-1.45(m，4H)，1.41-1.35(m，4H)，0.83-0.74(m，2H)，-0.06(s，9H).
质谱776.44(MH)+。
(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸{2-[1，4’]联哌啶-1’-基-2-氧代-1-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基甲基]-乙基}-酰胺 经硅胶层析纯化，使用二氯甲烷∶甲醇/三乙胺(90∶10∶0.5)作为洗脱液。
1H-NMR(CD3CN，500MHz)δ8.36(s，1H)，8.04(s，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，0.6H)，7.97(dd，J＝8.8Hz，0.4H)，7.74(s，1H)，7.54(dd，J＝8.5，1.5Hz，0.6H)，7.51(dd，J＝8.5，1.5Hz，0.4H)，7.18(t，J＝7.4Hz，1H)，7.11(t，J＝7.3Hz，1H)，6.94(t，J＝7.3Hz，1H)，6.83(d，J＝7.9Hz，1H)，6.05(d，J＝8.5Hz，0.4H)，6.02(d，J＝8.5Hz，0.6H)，5.06-5.01(m，1H)，4.52-4.50(m，1H)，4.39-4.34(m，1H)，4.27(s，1.2H)，4.25(s，0.8H)，4.00-3.97(m，2H)，3.45-3.40(m，2H)，3.20-3.08(m，2H)，2.81-2.74(m，2H)，2.56-2.39(m，8H)，2.27-2.24(m，1H)，2.20-2.16(m，1H)，1.68-1.57(m，4H)，1.52-1.45(m，4H)，1.41-1.34(m，4H)，1.06-1.01(m，1H)，0.80-0.75(m，2H)，-0.07(s，9H).
质谱777.40(MH)+。
(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸{2-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-2-氧代-1-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-基甲基]-乙基}-酰胺 1H-NMR(CD3CN，500MHz)δ9.75(s，1H)，7.82(d，J＝8.2Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.48(d，J＝3.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12-7.09(m，1H)，7.04-7.02(m，1H)，7.00-6.97(m，2H)，6.72(d，J＝3.7Hz，1H)，5.97(d，J＝8.2Hz，1H)，5.01(dd，J＝14.6，7.2Hz，1H)，4.40-4.34(m，1H)，4.15-4.08(m，2H)，3.58-3.54(m，1H)，3.50-3.45(m，2H)，3.39-3.35(m，1H)，3.36-3.32(m，2H)，3.14-3.10(m，8H)，2.89-2.83(m，2H)，2.34-2.23(m，4H)，2.17-2.13(m，1H)，0.85(d，J＝6.7Hz，6H)，0.83-0.80(m，2H)，-0.06(s，9H).
质谱736.40(MH)+。
(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸{2-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2-氧代-1-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-基甲基]-乙基}-酰胺 1H-NMR(CD3CN，500MHz)δ9.27(s，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.48(d，J＝3.6Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.13-7.10(m，1H)，7.06-7.03(m，1H)，7.01-6.98(m，2H)，6.72(d，J＝3.6Hz，1H)，5.95(d，J＝8.0Hz，1H)，5.05(dd，J＝15.0，7.3Hz，1H)，4.41-4.34(m，1H)，4.14-4.08(m，2H)，3.90.-3.86(m，3H)，3.68-3.64(m，1H)，3.60-3.56(m，2H)，3.45-3.40(m，1H)，3.35-3.31(m，2H)，3.15(dd，J＝13.4，7.1Hz，1H)，3.05(dd，J＝13.4，7.0Hz，1H)，2.89-2.83(m，2H)，2.34-2.19(m，3H)，1.73-1.70(m，2H)，1.64-1.56(m，2H)，1.53-1.49(m，1H)，1.29-1.26(m，1H)，0.84-0.80(m，2H)，-0.05(s，9H).
质谱737.37(MH)+
(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸{2-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-2-氧代-1-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基甲基]-乙基}-酰胺 1H-NMR(CD3CN，500MHz)δ9.84(s，1H)，8.37(s，1H)，7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.52(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，7.11-7.09(m，1H)，7.06-7.03(m，1H)，7.02-6.98(m，2H)，5.97(d，J＝8.2Hz，1H)，5.02(dd，J＝14.3，7.3hz，1H)，4.39-4.33(m，1H)，4.14-4.07(m，2H)，3.53-3.50(m，3H)，3.46-3.42(m，2H)，3.45-3.39(m，1H)，3.20-3.06 (m，5H)，2.89-2.83(m，2H)，2.30-2.27(m，4H)，2.21-2.17(m，1H)，1.74-1.70(m，3H)，0.86(d，J＝6.7Hz，6H)，0.81-0.77(m，2H)，-0.04(s，9H).
质谱737.40(MH)+。
(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸{2-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2-氧代-1-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基甲基]-乙基}-酰胺 1H-NMR(CD3CN，500MHz)δ9.34(s，1H)，8.36(s，1H)，7.97(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.52(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.11-7.08(m，1H)，7.06-7.03(m，1H)，7.02-6.98(m，2H)，5.98(d，J＝8.2Hz，1H)，5.06(dd，J＝14.6，7.3Hz，1H)，4.39-4.32(m，1H)，4.13-4.03(m，2H)，3.92-3.88(m，2H)，3.71-3.66(m，1H)，3.63-3.53(m，2H)，3.48-3.45(m，1H)，3.44-3.40(m，2H)，3.19(dd，j＝13.4，6.5Hz，1H)，3.08(dd，J＝13.7，7.3Hz，1H)，2.85(t，J＝12.8Hz，2H)，2.32-2.20(m，4H)，1.73-1.70(m，2H)，1.67-1.51(m，3H)，1.38-1.33(m，1H)，0.81-0.77(m，2H)，-0.04(s，9H).
质谱738.32(MH)+。
实施例2(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺() 于80℃，将(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸{2-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-氧代-1-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基甲基]-乙基}-酰胺(568mg，0.73mmol)和氟化铯(1.11g，7.31mmol)的乙腈(50mL)溶液加热4.5小时。浓缩反应混合物，残留物经快速柱层析(二氯甲烷/甲醇/三乙胺，94∶5∶1)，得到280mg(63％得率)标题化合物，为白色固体，经HPLC分析测定为98.2％ee，使用ChirocelOD柱，用20％B(A＝乙醇，B＝0.05％二乙胺的己烷溶液)作为洗脱液(保留时间对于标题化合物9.51分钟，而对于S-对映体15.9分钟)。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ8.04(s，0.75H)，8.03(s，0.25H)，7.67(s，0.75H)，7.65(s，0.25H)，7.56(d，J＝8.5Hz，0.75H)，7.51(d，J＝8.5Hz，0.25H)，7.41(d，J＝8.5Hz，0.75H)，7.31(d，J＝8.5Hz，0.25H)，7.19-7.12(m，2H)，6.97-6.94(m，1H)，6.80(d，J＝7.9Hz，1H)，5.08-5.05(m，1H)，4.60-4.53(m，1H)，4.48-4.40(m，1H)，4.37(s，1.5H)，4.26(s，0.5H)，4.24-4.14(m，2H)，4.06-3.97(m，1H)，3.15(d，J＝7.9Hz，1.5H)，3.12-3.05(m，0.5H)，2.94-2.86(m，3H)，2.57-2.51(m，1.5H)，2.47-2.42(m，1H)，2.37-2.33(m，0.75H)，2.03-2.02(m，1.5H)，1.87-1.75(m，3.75H)，1.73-1.68(m，2H)，1.67-1.54(m，3H)，1.53-1.44(m，4H)，1.43-1.34(m，2H)，1.30-1.26(m，1H)，0.83-0.77(m，0.75H)，-0.16 to-0.24(m，0.75H).
质谱613(MH)+。
类似地制备实施例3(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(1H-吲哚-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺 1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.99(s，0.6H)，10.96(s，0.4H)，10.85(s，1H)，7.41(s，0.4H)，7.36(s，0.6H)，7.33(d，J＝8.0Hz，0.6H)，7.29-7.26(m，1H)，7.16-7.14(m，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，0.4H)，7.02-6.96(m，4H)，6.81(br s，1H)，6.37-6.35(m，1H)，4.86(q，J＝8.0Hz，0.6H)，4.80(q，J＝7.5Hz，0.4H)4.45(br s，1H)，4.38-4.32(m，1H)，4.21-4.16(m，1H)，3.98(br s，1H)，3.18(d，J＝5.2Hz，0.6H)，3.04-2.92(m，2.4H)，2.82-2.74(m，4H)，2.37-2.33(m，2H)，2.25-2.08(m，4H)，2.04-1.90(m，2H)，1.47-1.24(m，10H)，0.75-0.71(m，1H).LC/MStR＝1.90min，598.42(MH)+.
实施例4(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺 1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.70(s，1H)，8.22(d，J＝8.2Hz，0.6H)，8.11(s，0.4H)，8.00(s，0.6H)，7.89(d，J＝9.1Hz，0.4H)，7.62-7.57(m，1H)，7.50-7.43(m，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.14-7.08(m，1H)，6.99-6.95(m，2H)，6.85(br s，1H)，4.89-4.80(m，1H)，4.45-4.31(m，2H)，4.18-4.00(m，2H)，3.26-3.16(m，1H)，3.09-2.96(m，2H)，2.82-2.73(m，4H)，2.38-2.34(m，2H)，2.24-2.08(m，4H)，2.03-1.88(m，2H)，1.47-1.22(m，10H)，0.90-0.84(m，1H).LC/MStR＝1.73min，599.32(MH)+.
实施例5(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(1H-吲哚-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺 于80℃，将4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸{2-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-氧代-1-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲哚-5-基甲基]-乙基}-酰胺(52mg，0.067mmol)、氟化铯(51mg，0.33mmol)在乙腈(5mL)中的混合物加热4小时。真空除去溶剂，残留物经硅胶层析，使用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(93∶5∶2)作为洗脱液，得到标题化合物，为白色固体(70％得率)。
1H-NMR(CD3CN，500MHz)δ9.30(s，1H)，7.48(s，1H)，7.42(s，1H)，7.39(d，J＝8.2Hz，0.6H)，7.36(d，J＝8.2Hz，0.4H)，7.24-7.21(m，1H)，7.19(t，J＝7.9Hz，1H)，7.12-7.09(m，1H)，7.06(d，J＝8.2Hz，0.6H)，7.02(d，J＝8.2Hz，0.4H)，6.95(t，J＝7.4Hz，1，4.04-3.93(m，1H)，3.07-3.02(m，1.6H)，2.95(dd，J＝13.7，7.1Hz，0.4H)，2.85-2.72(m，3H)，2.56-2.37(m，3H)，2.42-2.37(m，1H)，1.99-1.95(m，7H)，1.76-1.51(m，8H)，1.45-1.40(m，3H).LC/MStR＝1.91min，612.44(MH)+.
实施例6(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺 经硅胶层析纯化，使用二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺(93∶5∶2)作为洗脱液，得到标题化合物，为白色固体(90％得率)。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ8.04(s，0.7H)，8.02(s，0.3H)，7.67(s，0.7H)，7.65(s，0.3H)，7.56(d，J＝8.5Hz，0.7H)，7.51(d，J＝8.5Hz)，0.3H)，7.40(d，J＝8.5Hz，0.7H)，7.33(d，J＝8.5Hz，0.3H)，7.19-7.12(m，2H)，6.97-6.94(m，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，5.08-5.05(m，1H)，4.59-4.54(m，1H)，4.48-4.42(m，1H)，4.37(s，1H)，4.27-4.20(m，2H)，4.04(d，J＝13.4Hz，0.3H)，3.99(d，J＝13.4Hz，0.7H)，3.19-3.08(m，2H)，2.94-2.86(m，3H)，2.57(br s，2H)，2.51-2.36(m，2H)，2.07-2.05(m 1H)，1.90-1.31(m，16H).LC/MStR＝1.85min，613.44(MH)+.
采用以下条件Chiracel OD prep柱，50×500mm，20um，A＝乙醇，B＝0.05％二乙胺/己烷；20％B，以65ml/min进行45分钟；保留时间R对映体20.5分钟，而S对映体32.8分钟，经手性分离外消旋体，获得(R)-对映体，其不连续的合成如上所述(实施例1)。
实施例7(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸[1-(1H-吲哚-5-基甲基)-2-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-酰胺 LC/MStR＝2.05min，572.31(MH)+.
实施例8(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-1-(1H-吲哚-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺 LC/MStR＝2.35min，573.26(MH)+.
实施例9(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸[1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-酰胺 LC/MStR＝1.86min，573.28(MH)+.
实施例10(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺 LC/MSTR＝2.18min，574.23(MH)+.
实施例11(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺 向3-(1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸(95mg，0.21mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.14mL，0.82mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷(32mg，0.23mmol)和PyBOp(107mg，0.21mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。于室温下，将该反应化合物搅拌16小时。采用高真空除去所有的溶剂。残留物经快速柱层析，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(93∶5∶2)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(67mg，56％得率)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ10.52(s，1H)，7.97(s，1H)，7.54(s，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，1H)，7.20(d，J＝10.7Hz，1H)，7.16(t，J＝7.2Hz，1H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.94(t，J＝8.6Hz，1H)，6.67(d，J＝7.6Hz，1H)，5.64(d，J＝7.9Hz，1H)，5.16(dd，J＝15.0，6.7Hz，1H)，4.56-4.49(m，1H)，4.25(s，2H)，4.11(br t，J＝15.6Hz，2H)，3.92-3.84(m，4H)，3.73-3.69(m，1H)，3.60-3.56(m，1H)，3.48-3.43(m，1H)，3.22-3.17(m，1H)，3.11(d，J＝6.7Hz，2H)，2.90-2.85(m，2H)，2.68-2.60(m，4H)，1.67-1.61(m，2H)，1.54-1.49(m，2H).
质谱588(MH)+。
4-溴-2，6-二甲基苯基重氮-叔丁基硫醚(sulfide) 用研钵和研棒，将4-溴-2，6-二甲基苯胺(20.00g，100mmol)研磨成粉末，然后悬浮于24％盐酸(41mL)中。将搅拌的混合物冷却至-20℃，用40分钟滴加入亚硝酸钠(7.24g，1.05当量)的水溶液(16mL)进行处理，同时维持温度低于-5℃。再于-5℃至-20℃ 30分钟后，用固体乙酸钠将该混合物缓冲至pH 5。于0℃，用约10分钟将该混合物(保持约-10℃)分批加入到叔丁基硫醇(11.3mL，1当量)在乙醇(100mL)中的搅拌溶液中。加入后，于0℃搅拌该混合物30分钟，然后加入碎冰(ca.150mL)。将该混合物在冰箱中贮存过夜。过滤收集得到的浅棕色固体，用水洗涤，高真空下干燥数小时。(26.90g，89％)。该化合物作为固体似乎是稳定的，但试图从乙醇中重结晶时，有明显的分解。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.58(9H，s)，1.99(6H，s)，7.21(2H，s).
质谱303.05(MH)+。
5-溴-7-甲基吲唑 将4-溴-2，6-二甲基苯基重氮-叔丁基硫醚(12.50g，41.5mmol)和叔丁醇钾(46.56g，10当量)在火焰干燥的圆底烧瓶中混合。加入搅拌棒，将该混合物置于氮气下。向其中加入干燥的DMSO(120mL)。于室温下将该混合物剧烈搅拌过夜。然后小心地将反应混合物倾入到碎冰(400mL)和10％盐酸(200mL)的混合物中。将生成的悬浮液于4℃C下放置过夜，过滤收集固体，用水洗涤。使粗品固体溶于5∶1二氯甲烷/甲醇中，该溶液经硫酸镁干燥并蒸发，得到所需产物，为灰白色固体(7.60g，87％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD，500MHz)δ2.51(3H，s)，7.22(1H，s)，7.69(1H，s)，7.94(1H，s).
质谱211.03(MH)+。
7-甲基吲唑-5-甲醛 将5-溴-7-甲基吲唑(6.10g，28.9mmol)和氢化钠(60％在矿物油中，1.27g，1.1当量)称量到火焰干燥的配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中。于室温、氮气下，加入干燥的四氢呋喃(30mL)。于室温下搅拌该混合物15分钟，此时，混合液变得均匀。将该搅拌的混合物冷却至-70℃，用数分钟加入仲丁基锂的环己烷(1.4M，45ml，2.2当量)溶液。于-70℃1小时后，用数分钟加入二甲基甲酰胺(10ml)。使该混合物升温至室温，搅拌过夜。然后将其冷却至0℃，用1N盐酸(60mL)小心地处理。几分钟后，加入固体碳酸氢钠以将该混合物碱化至pH9-10。分离各层，将水层用乙酸乙酯洗涤。将合并的有机相用0.8M硫酸氢钠(3×125mL)提取。将合并的水相用乙酸乙酯(100ml)洗涤，然后用固体氢氧化钠将pH调至约10。将生成的悬浮液用乙酸乙酯(3×150mL)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到所需产物，为浅褐色固体(3.01g，65％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ2.63(3H，s)，7.73(1H，s)，8.12(1H，s)，8.25(1H，s)，10.03(1H，s).
质谱161.06(MH)+。
2-苄氧基羰基氨基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙烯酸甲酯 于室温下，用四甲基胍(1.91mL，1.1当量)处理N-苄氧基羰基-α-膦酰基甘氨酸三甲基酯(5.51g，1.2当量.)在四氢呋喃(30mL)中的搅拌溶液。10分钟后，加入7-甲基吲唑-5-甲醛(2.22g，13.86mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。通过TLC和LC/MS监测起始原料的消失。于室温下5天后，蒸发溶剂，使残留物溶于乙酸乙酯中。将该溶液用2％磷酸和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。残留物经硅胶快速层析纯化，用1)1∶1和2)2∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需产物，为无色泡沫物(4.93g，97％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ2.43(3H，s)，3.80(3H，s)，5.12(2H，s)，6.66(1H，s)，7.28(5H，br s)，7.33(1H，s)，7.47(1H，s)，7.74(1H，s)，7.96(1H，s).
质谱366.16(MH)+。
(±)-2-氨基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯 通过鼓泡通入氮气30分钟，使2-苄氧基羰基氨基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙烯酸甲酯(4.93g，13.49mmol)的甲醇(125mL)溶液脱气，然后小心地加入10％披钯碳(0.6g)。在40psi的Parr震摇装置中，将该混合物氢化过夜。通过硅藻土垫过滤除去催化剂，真空浓缩滤液，得到所需产物，为无色泡沫物(3.62g，定量)。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ2.45(3H，s)，2.99(1H，Abq)，3.22(1H，Abq)，3.74(3H，s)，3.89(1H，m)，6.91(1H，s)，7.31(1H，s)，7.73(1H，s).
质谱234.11(MH)+。
实施例12(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯 于室温下，用羰基二咪唑(113.2mg，1当量)处理(+)-2-氨基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯(162.9mg，0.698mmol)在二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液。于室温下1.5小时后，加入3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(161.5mg，1当量.)。于室温下搅拌该混合物过夜。形成白色沉淀，显示为所需的产物。蒸发溶剂，用二氯甲烷研磨残留物。过滤收集产物，用二氯甲烷洗涤，真空干燥，得到白色固体(241.5mg，71％)。一些产物仍留在母液中。
1H-NMR(DMF-d7，500MHz)δ1.75(4H，m)，2.78(3H，s)，2.7-3.1(4H，m)，3.35(2H，m)，3.86(3H，s)，4.44(2H，s)，4.57(1H，m)，4.72(1H，m)，7.11(3H，m)，7.31(1H，s)，7.34(2H，m)，7.72(1H，s)，9.34(1H，s).
质谱491.13(MH)+。
类似地制备实施例133-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-[2’，3’-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-(1H)-喹唑啉)羰基氨基]-丙酸甲酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.59(4H，m)，2.46(3H，s)，3.00-3.08(4H，m)，3.6(3H，s)，3.78-3.81(2H，m)，4.30-4.32(1H，m)，6.78-6.88(4H，m)，7.03(1H，s)，7.10(IH，m)，7.13(1H，s)，7.41(1H，s)，7.96(1H，s)，9.12(1H，s).
质谱477.11(MH)+。
实施例143-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(1，2-二氢-2-氧代螺-4H-3，1-二氢-苯并噁嗪-4′4-哌啶-羰基氨基)-丙酸甲酯
质谱478.15(MH)+。
3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{3’，4’-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-(1H)-喹啉羰基氨基}-丙酸甲酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.42-1.56(4H，m)，2.47(3H，s)，2.50-2.54(1H，d)，2.60-2.64(1H，d)，2.98-3.06 4H，m)，3.60(3H，s)3.80(2H，m)，4.30(1H，m)，6.86(2H，d)，6.95(2H，m)，7.15(1H，m)，7.40(1H，s)，7.95(1H，s)，8.32(1H，s)，10.14(1H，s)，13.05(1H，s).
质谱476.17(MH)+。
3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-[2′-苯基-1′，3′，8′-三氮杂-螺(4’，5′)癸-1-烯-8-羰基氨基]-丙酸甲酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.50(2H，m)，1.68(2H，m)，2.46(3H，s被DMSO覆盖DMSO)，3.05(2H，m)，3.30(2H，m)，3.60(3H，s)，3.86(2H，m)，4.28(1H，m)，6.98(1H，d)，7.04(1H，s)，7.40(1H，s)，7.58(2H，m)，7.65(1H，m)，8.00(1H，s)，8.04(2H，m).
质谱489.15(MH)+。
实施例15(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸 于室温下，用氢氧化锂(140.5mg，7当量)的水溶液(10mL)处理(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(240.0mg，0.489mmol)在1∶1四氢呋喃/甲醇(20mL)中的悬浮液。在1分钟内，该混合物变得均匀，将其于4℃放置过夜。于约30℃蒸发溶剂，用1N盐酸将pH调至约1。将生成的白色悬浮液于4℃贮存数小时，过滤收集产物，用尽可能少量的水洗涤，真空干燥(169.0mg，73％)。将固体氯化钠加入滤液中，得到富含产物的沉淀(5.2mg，总得率75％)。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.2-1.7(4H，m)，2.58(3H，s)，2.5-3.2(4H，m)，3.35(2H，m)，4.15(2H，m)，4.36(1H，m)，4.60(1H，m)，6.79(1H，d)，6.96(1H，t)，7.18(3H，m)，7.49(1H，s)，8.00(1H，s).
质谱477.13(MH)+。
类似地制备3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-[2′，3′-二氢-2′-氧代螺-(哌啶-4，4′-(1H)-喹唑啉羰基氨基]-丙酸
1H-NMR(DMSO-D6)δ1.58(4H，m)，2.46(3H，s)，3.00-3.23(3H，m)，3.78-3.91(3H，m)，3.88(2H，m)4.28(1H，s)，6.70(1H，d)，6.75-6.85(3H，m)，7.04(1H，d)，7.11(1H，m)7.18(1H，s)，7.96(1H，s)，13.02(1H，m).
质谱463.09(MH)+。
3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(1，2-二氢-2-氧代螺-4H-3，1-二氢-苯并噁嗪-4’4-哌啶-羰基氨基)-丙酸甲酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.63-1.98(4H，m)，2.46(3H，s，7-Me被DMSO覆盖DMSO)，2.98-3.32(4H，m)，3.90(2H，m)，4.28(1H，m)，6.78(1H，d)，6.87(2H，m)，6.96(1H，m)，7.05(1H，s)，7.24(1H，m)，7.41(1H，s)，7.96(1H，s)，10.22(1H，s)12.42(1H，br.)13.02(1H，m).
质谱464.07(MH)+。
3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{3’，4-’-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-(1H)-喹啉-羰基氨基}-丙酸 1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.39-1.45(2H，m)，1.53-1.56(2H，m)，2.46(3H，s)，2.50-2.54(1H，d)，2.60-2.63(1H，d)，2.88-3.00(3H，m)，3.09-3.11(1H，m)，3.78-3.81(2H，m)，4.27(1H，m)，6.69-6.70(1H，d)，6.86-6.87(1H，d)，6.93-6.94(1H，m)6.99-7.00(1H，m)，7.05(1H，m)，7.41(1H，s)，7.95(1H， s)，10.13(1H，s)，12.50(1H，m)，13.03(1H，m).
质谱462(MH)+。
3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-[2′-苯基-1′，3′，8’-三氮杂-螺(4′，5′)癸-1-烯-8-羰基氨基]-丙酸 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.36(2H，m)，1.63(2H，m)，2.46(3H，s被DMSO覆盖DMSO)，2.98-3.03(2H，m)，3.09-3.11(2H， m)，3.86(2H，m)，4.21(1H，m)，6.69(1H，m)，7.04(1H，s)，7.40(1H，s)，7.52-7.58(3H，m)，7.99(3H，m)，11.55(1H，m)，13.00(1H，m).
质谱475.08(MH)+。
实施例16(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺 于0℃，用4-(1-哌啶基)-哌啶(46.5mg，2当量)、二异丙基乙胺(0.048mL，2当量)和PyBOP(75.5mg，1.05当量)处理(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸(65.7mg，0.138mmol)在2∶1二甲基甲酰胺/二氯甲烷(1.5ml)中的搅拌溶液。使冰浴熔化，于室温下搅拌该混合物过夜。高真空下除去溶剂，残留物经硅胶快速层析纯化，用含有1％三乙胺的18∶1二氯甲烷/甲醇洗脱，得到所需产物，为淡黄色固体(80.4mg，93％)。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ-0.28(1H，m)，0.75(1H，m)，1.2-2.0(12H，m)，2.08(2H，m)，2.4-2.5(3H，m)，2.59(3H，s)，2.68(2H，m)，2.90(4H，m)，3.08(4H，m)，3.9-5.1(4R，several m)，6.81(1H，d)，6.96(1H，t)，7.16(3H，m)，7.49(1H，s)，8.03(1H，s).
质谱627.29(MH)+。
类似地制备实施例17(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺 1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ0.87(1H，m)，1.33(1H，m)，1.47(2H，m)，1.80(6H，m)，2.57(3H，s)，2.89(2H，m)，3.06(2H，m)，3.18(4H，m)，3.40(2H，m)，3.61(1H，m)，4.16(1H，m)，4.28(1H，Abq)，4.43(1H，m)，5.02(1H，m)，6.51(1H，d)，6.79(1H，d)，6.96(1H，t)，7.11(1H，d)，7.15(1H，t)，7.48(1H，s)，8.01(1H，s).
质谱544.24(MH)+。
实施例18(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-二甲基氨基甲酰基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-酰胺 1H-NMR(CD3OD，500Mz)δ1.12(2H，d)，1.64(2H，m)，2.57(3H，s)，2.74(1H，m)，2.87(3H，s)，2.89(3H，s)，2.86(2H，m)，3.07(2H，m)，3.20(1H，m)，4.17(1H，m)，4.25(1H，Abq)，4.43(1H，m)，4.97(1H，m)，6.79(1H，d)，6.95(1H，t)，7.0-7.4(3H，m)，7.48(1H，d)，8.01(1H，s).
质谱504.15(MH)+。
实施例19(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-酰胺 1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.30(2H，m)，1.66(2H，m)，1.78(1H，m)，1.90(1H，m)，2.00(3H，s)，2.19(1H，m)，2.35(1H，m)，2.58(3H，s)，2.88(2H，m)，3.09(2H，d)，3.10-3.45(3H，m)，3.66(1H，m)，4.19(2H，d)，4.20(2H，s)，4.43(1H，m)，4.98(1H，t)，6.80(1H，d)，6.95(1H，t)，7.11(2H，m)，7.16(1H，t)，7.47(1H，s)，8.02(1H，s).
质谱559.23(MH)+。
实施例20(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基]-酰胺 1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.40-1.90(5H，m)，2.02(3H，br s)，2.57(3H，s)，2.86(1H，m)，2.89(2H，q)，3.09(2H，m)，3.16(1H，m)，3.25(2H，m)，3.40(1H，m)，3.56(1H，m)，4.17(2H，d)，4.27(2H，s)，4.40(1H，m)，4.69(1H，t)，6.80(1H，d)，6.95(1H，t)，7.10，(1H，s)，7.16(1H，m)，7.48(1H，s)，7.53(1H，m)，8.01(1H，s).
质谱530.19(MH)+。
实施例21(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺 1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.38(1H，t)，1.68(2H，m)，1.81(1H，m)，2.30(1H，m)，2.53(3H，s)，2.95(4H，m)，3.13(2H，d)，3.22(1H，m)，3.35-3.65(4H，m)，3.79(1H，m)，4.18(2H，d)，4.31(2H，s)，4.42(1H，m)，4.99(1H，t)，6.64(2H，d)，6.80(1H，d)，6.89(1H，m)，6.96(1H，t)，7.14(3H， m)，7.51(1H，s)，7.99(1H，s)，8.10(2H，d)，8.16(1H，m).
质谱622.26(MH)+。
实施例22(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺 1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.27(1H，m)，1.38(1H，m)，1.67(2H，m)，1.84(1H，m)，2.54(3H，s)，2.65(1H，m)，2.88(2H，m)，3.15(4H，m)，3.35(1H，m)，3.58(3H，m)，3.77(1H，m)，4.18(2H，d)，4.30(2H，s)，4.42(1H，m)，5.01(1H，t)，6.62(1H，d)，6.70(1H，t)，6.80(1H，d)，6.95(1H，t)，7.10 3H，m)，7.50(1H，s)，7.54(1H，t)，7.99(1H，s)，8.05(1H，7).
质谱622.25(MH)+。
实施例23(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1，4-联哌啶]-1-基-2-氧代乙基]-2’，3′-二氢-2’-氧代螺-[哌啶-4，4’-(1H)-喹唑啉]-1-甲酰胺
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.2-1.73(14H，m)，2.46(3H，s)，2.75-3.24(12H，m)，3.87(2H，m)，4.45(1H，m)，4.78-4.85(1H，m)，6.80(1H，m)，6.86(1H，m)，7.05(1H，m)，7.12(1H，m)，7.21(1H，m)，7.27(2H，m)，7.98(1H，m)，9.23(1H，m).
质谱613.25(MH)+实施例24(+)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-(1-哌啶基)-2-氧代乙基]-2’，3′-二氢-2′-氧代螺-[哌啶-4，4′-(1H)-喹唑啉]-1-甲酰胺 1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ0.87(1H，m)，1.28-1.47(5H，m)，1.74-1.85(4H，m)，2.53(3H，s)，3.02-3.38(8H，m)，3.92(2H，m)，5.02(1H，m)，6.82(1H，d)，6.99(1H，d)，7.04-7.09(2H，m)，7.17(1H，m)，7.32(2H，s)，7.45(1H，s)，7.96(1H，s).
质谱530.17(MH)+。
实施例25(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1，4-联哌啶]-1-基-2-氧代乙基]-1’，2’-二氢-2’-氧代螺-[4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶]-1-甲酰胺
1H-(DMSO-d6，500MHz)δ1.88(14H，m)，2.64(3H，s)，2.78(12H，m)，4.0(2H，m)，4.4(1H，m)，4.85(1H，m)，6.80-6.88(2H，m)，7.03(2H，m)，7.11(1H，m)，7.23(1H，m)，7.36(2H，m)，7.97(1H，m).
质谱614.73(MH)+。
实施例26(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-(1-哌啶基)-2-氧代乙基]-1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1-甲酰胺 1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.15-1.91(10H，m)，2.47(3H，s)，2.95-3.05(6H，m)3.40(4H，m)3.95(2H，d)，4.81(1H，m)，6.81(1H，d)，6.88(1H，d)，6.94(1H，m)，6.99(1H，m)，7.04(1H，s)，7.24(1H，m)，7.37(1H，s)，7.96(1H，s).
质谱531.23(MH)+。
实施例27(±)-[1-二甲基氨基甲酰基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶]-1-甲酰胺
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.68-1.88(4H，m)，2.47(3H，m)，2.79(6H，s)，2.89-3.04(4H，m)，3.96(2H，d)，4.75(1H，m)，6.81(1H，d)，6.88(1H，m)，6.93(1H，m)，6.98(1H，m)，7.05(1H，s)，7.24(1H，m)，7.43(1H，s)，7.97(1H，m)，8.32(1H，s).
质谱491.14(MH)+。
实施例28(±)-[1-(2-金刚烷基-氨基甲酰基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-1’，2’-二氢-2’-氧代螺-[4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶]-1-甲酰胺 1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.40-1.95(15H，m)，2.46(3H，m)，2.89-3.07(4H，m)，3.81(1H，m)，3.90(2H，m)，4.48(1H，m)，6.74(2H，m)，6.86(1H，d)，6.97(1H，m)，7.11(1H，s)，7.24(1H，m)，7.36(1H，s)，7.44(1H，s)，7.96(1H，s).
质谱597.27(MH)+。
实施例29(±)-1’，2’-二氢-2’-氧代螺-[4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶-1-甲酸[1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺 LC/MStR＝1.56min，609.14(MH)+.
实施例30(±)-1’，2’-二氢-2′-氧代螺[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶-1-甲酸{2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-[(吡啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 LC/MStR＝1.49min，553.12(MH)+.
实施例31(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1，4-联哌啶]-1-基-2-氧代乙基]3′，4′-二氢-2’-氧代螺-[哌啶-4，4’-(1H)-喹啉]-1-甲酰胺 1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.20-2.00(14H，m)，2.46(3H，s)，2.38-3.03(12H，m)，3.87(2H，m)，4.34(1H，m)，4.76-4.87(1H，m)，6.65(1H，m)，6.82-7.64(3H，m)，7.13-7.23(2H，m)，7.36(3h，m)，7.96(1H，s).
质谱612.32(MH)+。
实施例32(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1-哌啶基]-2-氧代乙基]3′，4′-二氢-2’-氧代螺-[哌啶-4，4’-(1H)-喹啉]-1-甲酰胺 1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.10-1.68(10H，m)，2.46(3H，s)，2.50-2.60(2H，m)，2.82-2.97(4H，m)，3.39(2H，m)，3.85(2H，m)，4.80(1H，m)，6.68(1H，m)，6.87(1H，d)，6.94(1H，m)，7.03(1H，s)，7.06(1H，m)，7.15(1H，m)，7.37(1H，s)，7.40(1H，s)，7.96(1H，s).
质谱529.25(MH)+。
实施例33(±)-[1-二甲基氨基甲酰基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-3’，4-’-二氢-2’-氧代螺-[哌啶-4，4′-(1H)-喹啉]-1-甲酰胺 1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.43(2H，m)，1.56(2H，m)，2.46(3H，s)，2.56(2H，m)，2.79(3H，s)，2.90(5H，m)，3.84(2H，m)，4.73 1H，m)，6.69(1H，d)，2.69(1H，d)，6.94(1H，m)，7.05(2H，m)，7.14(1H，m)，7.37(1H，s)，7.42(1H，s)，7.96(1H，s).
质谱489.2(MH)+。
实施例34(±)-4-氧代-2-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-1-烯-8-甲酸{1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1，4]联哌啶-1’-基-2-氧代乙基}-酰胺 1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.34-2.00(14H，m)，2.48(3H，s被DMSO覆盖)，2.70-3.30(12H，m)，3.90(2H，m)，4.40(1H，m)，4.82(1H，m)，6.82(1H，m)，7.04(1H，s)，7.37(2H，m)，7.56(3H，m)，7.98(3H，m).(MH)+.
质谱625.29(MH)+。
实施例35(±)-4-氧代-2-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-1-烯-8-甲酸{1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1-哌啶基]-2-氧代乙基}-酰胺 1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.10-1.62(6H，m)，1.73(4H，m)，2.48(3H，s)，3.00(6H，m)，3.39(2H，m)，3.93(2H，m)，4.82(1H，m)，6.78(1H，m)，7.05(1H，s)，7.37(2H，s)，7.40(1H，s)，7.53(2H，m)，7.98(2H，m).
质谱543.26(MH)+。
实施例36(±)-4-氧代-2-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-1-烯-8-甲酸[1-二甲基氨基甲酰基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]酰胺 1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.28-1.61(4H，m)，2.78(4H，m)，2.90(6H，m)，3.94(2H，m)，4.74(1H，m)，6.77(1H，m)，7.05(1H， s)，7.37(4H，s)，7.42(1H，s)，7.52(2H，m)，7.98(2H，m).
质谱502.21(MH)+。
实施例374-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸{1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺 LC/MStR＝1.51min，674(MH)-实施例384-(3-(1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸苄基酯 LC/MStR＝1.74min，665(MH)+.
实施例394-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基]-酰胺 向4-(3-(1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸苄基酯(280mg，0.42mmol)在甲醇(50ml)中的脱气溶液中加入10％披钯碳(50mg)。在Parr装置中，在50psi氢气氛下，将该混合物震摇3小时。通过硅藻土过滤该混合物。减压浓缩滤液，以91％的得率得到所需产物。LC/MStR＝1.22分钟，531(MH)+。
实施例40a4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸{1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-[4-(2-甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-酰胺 用2-甲基-丁醛(0.03ml，0.376mmol)处理4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基]-酰胺(100mg，0.188mmol)在甲醇(25mL)中的搅拌溶液。于室温下1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(80mg，0.316mmol)。将该混合物搅拌过夜。通过SCX柱过滤该溶液。将该柱先用甲醇洗脱，然后用1M氨制甲醇溶液洗脱。真空除去溶剂，以50％的得率得到所需产物。LC/MStR＝1.31分钟，601(MH)+。
制备实施例40b-40k的通用实验方法。
将适当的醛(0.04mmol)加入到实施例39哌嗪(0.02mmol)的甲醇(2.0mL)溶液中，于室温下将生成的溶液震摇1小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.2mmol)，于室温下将该溶液搅拌。然后通过SCX柱过滤该溶液，将该柱用甲醇和氨/甲醇溶液洗涤。真空浓缩氨/甲醇溶液，粗产物经制备型HPLC纯化，得到表1中所列的产物。表1.实施例40b-40k.
实施例41a3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸环己基酯 向(±)-2-氨基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸(20mg，0.042mmoles)、4-(二甲基氨基)吡啶(2.5mg，0.02mmoles)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(33mg，0.17mmoles)在二氯甲烷(2mL)和二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌溶液中加入环己醇(13.3μL，0.126mmoles)。于50-55℃将反应混合物搅拌4小时。减压除去溶剂，残留物经硅胶制备型TLC纯化(9∶1氯仿/甲醇)，得到所需产物，为白色固体(9.4mg，40％)。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.32-1.87(14H，m)，2.57(3H，s)，2.86(2H，m)，3.11-3.26(2H，m)，4.13-4.22(3H，m)，4.46(1H，m)，4.55(1H，m)，4.80(1H，m)，6.79(1H，d)，6.97(1H，m)，7.08-7.18(2H，m)，7.35(1H，s)，7.47(1H，s)，8.01-8.02(1H，m).
质谱559.22(MH)+。
类似地制备实施例41b3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-苄基-哌啶-4-基酯 LC/MStR＝1.76min，650.30(MH)+.
实施例41c3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-甲基-哌啶-4-基酯 LC/MStR＝1.59min，574.27(MH)+.
实施例41d3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸4-苯基-环己基酯 LC/MStR＝2.69min，635.29(MH)+.
实施例41e3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸(R)-1-吡啶-4-基-乙酯 LC/MStR＝1.66min，582.22(MH)+.
实施例41f3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸(S)-1-吡啶-4-基-乙酯 LC/MStR＝1.65min，582.23(MH)+.
4-溴-2-氯-6-甲基苯基重氮-叔丁基硫醚 使4-溴-2-氯-6-甲基苯胺(4.0g，18.3mmol)悬浮于24％盐酸(5mL)中。将搅拌的混合物冷却至-20℃，用10分钟滴加入亚硝酸钠(1.32g，1.05当量.)的水溶液(2mL)进行处理，同时维持温度低于-5℃。于-5℃至-20℃ 30分钟后，用固体乙酸钠将该混合物缓冲至pH 5。于0℃，用约10分钟将该混合物分批加入(保持约-10℃)到叔丁基硫醇(2.06ml，1当量.)在乙醇(18.5mL)中的搅拌溶液中。加入后，于0℃搅拌该混合物30分钟，然后加入碎冰(约50mL)。将该混合物在冰箱中贮存过夜。过滤收集得到的浅棕色固体，用水洗涤，高真空下干燥数小时(4.60g，78％)。质谱323.03(MH)+。
5-溴-7-氯代吲唑 将4-溴-2-氯-6-甲基苯基重氮-叔丁基硫醚(4.60g，14.4mmol)和叔丁醇钾(16.1g，10当量)在用火焰干燥过的圆底烧瓶中混合。加入搅拌棒，将该混合物置于氮气下。向其中加入干燥的DMSO(50mL)。于室温下，将该混合物剧烈搅拌10分钟。然后小心地将反应混合物倾入碎冰(150mL)和10％盐酸(74mL)的混合物中。将生成的悬浮液于4℃下放置过夜，过滤收集固体，用水洗涤。收集固体，真空干燥，得到2.86g(86％)，为米色固体。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.52(dJ＝1.5，1H)，7.82(d，J＝1.5，1H)，8.08(s，1H).
质谱230.90(MH)+。
7-氯代吲唑-5-甲醛 将5-溴-7-氯代吲唑(2.0g，8.7mmol)和氢化钠(221mg，1.1当量)称量到用火焰干燥过的配备有搅拌棒的圆底烧瓶中。于室温、氮气下，加入干燥的四氢呋喃(30mL)。于室温下搅拌该混合物15分钟，此时，混合液变得均匀。使搅拌的混合物冷却至-78℃，用数分钟加入叔丁基锂的戊烷溶液(1.7M，10.5mL，2.0当量)。于-78℃ 30分钟后，使反应物逐渐地温热至-50℃，保持15分钟，再次冷却至-78℃。缓慢加入二甲基甲酰胺(2.8ml)使该混合物升温至-50℃。将该溶液快速转移至含有乙醚和水的分液漏斗中。通过加入1M硫酸氢钾使该溶液呈酸性，通过加入碳酸氢钠中和。将水溶液用乙醚提取(3x)，用水和盐水顺次洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，得到1.7g(100％)几乎纯净的物质。从热的甲醇中重结晶，得到分析纯的样品。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.97(s，1H)，8.20(s，1H)，8.30(s，1H)，10.02(s，1H).
质谱181.09(MH)+。
2-苄氧基羰基氨基-3-(7-氯代-1H-吲唑-5-基)-丙烯酸甲酯 将叔丁醇钾(375mg，1.2当量.)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌的悬浮液冷却至-20°，然后用N-苄氧基羰基-α-膦酰基甘氨酸三甲基酯(1.11g，1.2当量.)的二氯甲烷(5mL)溶液处理。10分钟后，加入7-氯代吲唑-5-甲醛(0.50g，2.79mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。使反应物逐渐地温热至室温，搅拌3天。将反应物倾入含有水和乙醚的分液漏斗中。将水液用乙醚提取(3x)，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。柱层析得到0.40g(37％)产物以及0.20g(40％)起始原料。
1H-NMR (CDCl3，500MHz)δ3.64(s，3H)，5.11(s，2H)，6.44(bs，1H)，7.30(bs，5H)，7.43(s，1H)，7.62(s，1H)，7.80(s，1H)，8.07(s，1H).
质谱386.16(MH)+。
(±)-2-氨基-3-(7-氯代-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯 在充足的氮气下，将2-苄氧基羰基氨基-3-(7-氯代-1H-吲唑-5-基)-丙烯酸甲酯(300mg，0.78mmol)的甲醇(10ml)溶液用三氟乙酸(0.2mL)处理，然后用10％披钯碳(30mg)处理。用氢气充满烧瓶，然后在氢气氛下搅拌。4天后，所有的起始原料均已被消耗。用氮气覆盖反应物，通过硅藻土过滤，浓缩。柱层析得到78mg(40％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.31(bs，3H)，2.95(dd，J＝13.7，7.9，1H)，3.18(dd，J＝13.7，5.2，1H)，3.48(s，3H)，3.78(dd，J＝7.9，5.2，1H)，7.23(s，1H)，7.46(s，1H)，8.00(s，1H).
质谱254.06(MH)+。
实施例42(±)-3-(7-氯代-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯 于0℃，用羰基二咪唑(50mg，1当量)处理(±)-2-氨基-3-(7-氯代-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯(78mg，0.31mmol)在四氢呋喃(2mL)中的搅拌溶液。将反应物搅拌5分钟，温热至室温，搅拌10分钟，用3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(78mg，1.1当量)处理。于室温下将该混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，残留物经柱层析纯化，得到148mg(94％)，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.46(m，4H)，2.55-2.80(m，2H)，3.05(dd，J＝13.7，10.7，1H)，3.15(m，1H)，3.62(s，3H)，4.04(d，J＝13.4，2H)，4.11(s，2H)，4.22-4.39(m，2H)，6.76(d，J＝7.9，1H)，6.87(dd，J＝7.3，7.3，1H)，6.90(d，J＝8.2，1H)，7.08(d，J＝7.6，1H)，7.12(dd，J＝7.6，7.6，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.15(s，1H)，9.18(s，1H)，13.48(s，1H).
质谱511.18(MH)+。
实施例43(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(7-氯代-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺 于室温下，用氢氧化锂(3.0mg，2.5当量)的水溶液(0.25mL)处理(+)-3-(7-氯代-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(15mg，0.029mmol)在1∶1四氢呋喃/甲醇(1mL)中的悬浮液，将生成的溶液搅拌1.5小时。使该溶液冷却至0℃，用1M硫酸氢钾(60μL，2.0当量)处理，浓缩，得到粗品酸，其无须纯化而立即使用。使粗品酸溶于二甲基甲酰胺(0.3mL)中，随后用二氯甲烷(0.15mL)、4-哌啶基-哌啶(10.1mg，2当量)、二异丙基乙胺(10μL，2当量)和PyBOP(16.5mg，1.1当量)处理。将该溶液搅拌30分钟，浓缩。产物经柱层析纯化，得到14.7mg(77％，2步)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.30-1.60(m，8H)，1.65-1.88(m，5H)，2.14(m，1H)，2.23(m，1H)，2.30-2.70(m，7H)，2.80-3.20(m，5H)，3.94(d，J＝13.4，13.1，1H)，4.10-4.30(m，4H)，4.55(m，1H)，4.62(dd，J＝13.1，12.8，1H)，5.19(m，1H)，5.91(dd，J＝30.2，22.3，1H)，6.70(d，J＝7.6，1H)，6.92(dd，J＝7.6，7.3，1H)，7.01(dd，J，7.9，7.6，1H)，7.13(s，0.4H)，7.15(dd，J＝7.9，7.6，1H)，7.24(s，0.6H)，7.33(s，0.4H)，7.43(s，0.6H)，7.49(bs，1H)，7.91(s，0.4H)，7.95(s，0.6H)，11.25(bd，J＝50.7，1H).
质谱647.37(MH)+。
4-溴-2-乙基-6-甲基-苯基胺 将2-乙基-6-甲基-苯基胺(14mL，100mmol)溶于浓盐酸(30mL)和水(220mL)中，冷却至0℃。向其中滴加入溴(5.1mL，1当量.)。有白色沉淀物快速形成。过滤沉淀物，用乙醚洗涤。使该沉淀物悬浮于水中，用碳酸钾水溶液中和。将形成的油状物提取到乙醚中。用碳酸钾干燥醚提取物，过滤、浓缩，得到7.0g(33％)紫色油状物，其无须纯化而使用。质谱214.01(MH)+。
4-溴-2-乙基-6-甲基苯基重氮-叔丁基硫醚 使4-溴-2-乙基-6-甲基苯胺(7.0g，33mmol)悬浮于7.8M盐酸(30mL)中。使搅拌的混合物冷却至-20℃，用10分钟滴加入亚硝酸钠(2.27g，1.05当量.)的水溶液(5mL)进行处理，同时维持温度低于-5℃。于-5℃至-20℃ 30分钟后，用固体乙酸钠将该混合物缓冲至pH 5。于0℃，用约10分钟将该混合物分批加入(保持约-10℃)到叔丁基硫醇(3.7mL，1当量.)在乙醇(50mL)中的搅拌溶液中。加入后，于0℃搅拌该混合物30分钟，然后加入碎冰(约50mL)。将该混合物于冰箱中贮存2小时。过滤收集得到的浅棕色固体，用水洗涤，高真空下干燥数小时(9.47g，92％)。质谱315.05(MH)+。
5-溴-7-乙基-1H-吲唑 向叔丁醇钾(33.6g，10当量.)在DMSO(200mL)中的搅拌溶液中通过导管加入4-溴-2-乙基-6-甲基苯基重氮-叔丁基硫醚(9.4g，30mmol)的DMSO(100mL)溶液。将该混合物剧烈搅拌1小时。然后小心地将反应混合物倾入到碎冰(500mL)、浓盐酸(25mL)和水(100mL)的混合物中。过滤生成的沉淀物，用水洗涤、溶于甲醇中，浓缩，得到5.7g(85％)，为褐色固体。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.39(t，J＝7.6，3H)，2.92(q，J＝7.6，2H)，7.30(s，1H)，7.75(s，1H)，8.04(s，1H).
质谱225.00(MH)+。
7-乙基-1H-吲唑-5-甲醛 将5-溴-7-乙基-1H-吲唑(2.0g，8.9mmol)和氢化钠(226mg，1.1当量.)称量到火焰干燥过的配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中。于室温、氮气下，加入干燥的四氢呋喃(60mL)。于室温下搅拌该混合物15分钟。使搅拌的混合物冷却至-78℃，用数分钟加入叔丁基锂的戊烷溶液(1.7M，10.5mL，2.0当量.)。于-78℃ 15分钟后，使反应物逐渐地温热至-50℃，再冷却至-78℃。缓慢加入二甲基甲酰胺(2.8mL)，使该混合物温热至-50℃。将该溶液快速转移至300mL水和1M硫酸氢钾(25mL)的搅拌溶液中。将生成的悬浮液用乙醚提取，用水和盐水顺次洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。柱层析得到160mg(10％)，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.38(t，J＝7.6，3H)，2.98(q，J＝7.6，2H)，7.71(s，1H)，8.22(s，1H)，8.24(s，1H)，9.96(s，1H).
质谱175.08(MH)+。
2-苄氧基羰基氨基-3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-丙烯酸甲酯 于0℃，向N-苄氧基羰基-α-膦酰基甘氨酸三甲基酯(0.61g，2.0当量.)和7-乙基-1H-吲唑-5-甲醛(160mg，0.92mmol)在四氢呋喃(5mL)中的搅拌溶液中加入四甲基胍(0.22mL，1.9当量.)。使反应缓慢升温至室温过夜。浓缩反应物，使溶于乙醚中，用水和盐水顺次洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩。残留物经柱层析纯化，得到333mg(95％)，为一种油状物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.33(t，J＝7.6，3H)，2.86(q，J＝7.3，2H)，3.83(s，3H)，5.11(s，2H)，6.39(bs，1H)，7.29(bs，5H)，7.43(s，1H)，7.50(s，1H)，7.78(s，1H)，8.04(s，1H).
质谱380.17(MH)+。
(±)-2-氨基-3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯 在氮气下，向2-苄氧基羰基氨基-3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-丙烯酸甲酯(330mg，0.78mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入披钯碳(10％，33mg)。用氢气充满烧瓶，并在氢气氛下搅拌过夜。用氮气覆盖反应物，通过硅藻土过滤，浓缩，得到210mg(98％)，其无须纯化而使用。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.34(t，J＝7.6，3H)，2.85(q，J＝7.6，2H)，2.96(dd，J＝13.7，7.6，1H)，3.19(dd，J＝13.7，8.6，1H)，3.48(s，2H)，3.73(s，3H)，3.80(dd，J＝7.6，5.2，1H)，6.99(s，1H)，7.38(s，1H)，7.97(s，1H).
质谱248.15(MH)+。
实施例44(±)-3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯 于0℃，用羰基二咪唑(66mg，1当量)处理(±)-2-氨基-3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯(100mg，0.41mmol)在四氢呋喃(2mL)中的搅拌溶液。将反应物搅拌5分钟，升温至室温，搅拌15分钟，然后用3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(103mg，1.1当量)处理。于室温下将该混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，残留物经柱层析纯化，得到188mg(92％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.36(t，J＝7.6，3H)，1.69(m，4H)，2.86(m，2H)，2.90(q，J＝7.6，2H)，33.22(dd，J＝5.5，4.9，2H)，3.75(s，3H)，4.03(dd，J＝44.0，13.7，2H)，4.26(s，2H)，4.51(m，1H)，4.84(m，1H)，5.02(m，1H)，6.70(d，J＝7.9，1H)，6.90-7.05(m，4H)，7.16(dd，J＝7.6，7.6，1H)，7.34(s，1H)，8.03(s，1H).
质谱505.29(MH)+。
实施例45(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(7-乙基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺 向(+)-3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(15mg，0.03mmol)的甲醇(0.6mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(3.0mg，2.5当量)的水溶液(0.1mL)，将生成的溶液搅拌6小时。使该溶液冷却至0℃，用1M硫酸氢钾水溶液(60μL，2.0当量)处理，浓缩，得到粗品酸，其无须纯化而立即使用。使粗品酸溶于二甲基甲酰胺(0.4mL)中，冷却至0℃，随后用二氯甲烷(0.2mL)、4-哌啶基-哌啶(11mg，2.2当量)、二异丙基乙胺(12μL，2.3当量.)和PyBOP(19mg，1.2当量)处理。于0℃，将该溶液搅拌15分钟，温热至室温，搅拌1.5小时，浓缩。产物经柱层析纯化，得到14.5mg(76％，2步)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.28-1.48(m，10H)，1.52(m，2H)，1.60-1.82(m，6H)，1.95(m，1.4H)，2.06(m，1.6H)，2.20-2.50(m，5H)，2.77-2.93(m，5H)，2.96-3.17(m，2H)，3.76(d，J＝13.4，0.4H)，3.86(d，J＝13.7，0.6H)，4.10-4.20(m，2H)，4.26(s，2H)，4.57(m，2H)，5.10-5.24(m，1H)，5.67(d，J＝8.2，0.6H)，5.74(d，J＝7.9，0.4H)，6.67(d，J＝7.9，1H)，5.67(d，J＝8.2，0.6H)，5.74(d，J＝7.9，0.4H)，6.67(d，J＝7.9，1H)，6.93(dd，J＝7.6，7.3，1H)，6.96(s，0.4H)，7.03(dd，J＝7.0，6.7，1H)，7.09(m，1.6H)，7.15(dd，J＝7.0，6.7，1H)，7.31(s，0.4H)，7.38(s，0.6H)，7.94(s，0.4H)，7.95(s，0.6H).
质谱641.50(MH)+。
(3，4-二硝基-苯基)-甲醇 于-20℃，用45分钟，将BH3-四氢呋喃复合物(1M的四氢呋喃溶液，800ml，800mmol)加入到3，4-二硝基苯甲酸(93.5g，441mmol)的四氢呋喃-(300mL)溶液中。于-20℃，将得到的化合物搅拌1小时，然后温热至室温并搅拌过夜。通过加入32mL 1∶1乙酸/水猝灭。真空除去溶剂，将残留物倾入到冰冷却的1000mL饱和碳酸氢钠中，同时剧烈搅拌15分钟。用乙酸乙酯(3×500mL)提取该混合物。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。过滤后，除去溶剂，得到标题化合物，为淡黄色固体(100％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.71(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)，4.87(s，2H)，2.30(s，1H).
3，4-二硝基-苯甲醛
将(3，4-二硝基-苯基)-甲醇(95.3g，481mmol)的二氯甲烷(500mL)溶液全部立即加入到氯代铬酸吡啶鎓(156g，722mmol)在二氯甲烷(900mL)中的悬浮液中。于室温下搅拌该混合物1.5小时，然后加入乙醚(1500mL)。从生成的黑色胶状物中倾出上清液，用二氯甲烷(3X250mL)充分洗涤不溶性残留物。将合并的有机溶液通过florisil垫过滤，得到浅亮黄色澄清溶液。真空除去溶剂，残留物经硅胶层析纯化，使用二氯甲烷作为洗脱液，得到标题化合物，为黄色固体(71％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.45(d，J＝1.5Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，8.07(d，J＝8.1Hz，1H)，13CNMR(CD3OD，125MHz)δ187.7，139.2，134.2，126.2，125.7.
2-苄氧基羰基氨基-3-(3，4-二硝基-苯基)-丙烯酸甲酯 于室温下，将1，1，3，3-四甲基胍(41.2mL，329mmol)加入到N-(苄氧基羰基)-α-膦酰基甘氨酸三甲基酯(114.1g，344mmol)的四氢呋喃(800mL)溶液中。于室温下搅拌该混合物15分钟，然后冷却至-78℃。通过导管缓慢加入3，4-二硝基-苯甲醛(61.4g，313mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液。于-78℃将生成的混合物搅拌2小时，然后使升温至室温过夜。真空除去溶剂，使黄色残留物溶于4.5L乙酸乙酯中。用1.5L 1N硫酸、水(2次)、盐水洗涤该溶液，经硫酸钠干燥。过滤后，真空除去溶剂，将残留物从乙酸乙酯中结晶(20g粗品产物/100mL乙酸乙酯)。收集黄色结晶，经硅胶层析进一步纯化，用二氯甲烷作为洗脱液。获得标题化合物，为黄色结晶(77％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.85(d，J＝1.5Hz，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.35-7.34(m，3H)，7.34(br s，2H)，7.23(s，1H)，6.95(br s，1H)，5.07(s，2H)，3.90(s，3H).
类似地制备2-苄氧基羰基氨基-3-(3-羟基-4-硝基-苯基)-丙烯酸甲酯 1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.93(d，J＝9.0Hz，1H)，7.32(br s，sH)，7.28(br s，2H)，7.17(s，1H)，7.16(d，J＝2.0Hz，1H)，7.01(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.74(br s，1H)，5.06(s，2H)，3.86(s，3H).
(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(3，4-二硝基-苯基)-丙酸甲酯 将一个烘箱干燥的500mL Shlenck烧瓶装入一充满氮气的气囊中。在气囊排空并充满氮气(3x)后，密封烧瓶，从气囊中取出并称重。将其再放回气囊中，排空并充满氮气(3x)，然后装入(-)-1，2-双((2R，5R)-2，5-二乙基phospholano)苯(环辛二烯)铑(I)三氟甲磺酸盐。密封烧瓶，拿开气囊并称重(784mg，1.08mmol)。将2-苄氧基羰基氨基-3-(3，4-二硝基-苯基)-丙烯酸甲酯(8.72g，21.7mmol)加入到另一个500mL Schlenck烧瓶中，排空并充满氮气(3x)。加入二氯甲烷(350ml，用氮气脱气2小时)，通过导管将生成的溶液转移至催化剂烧瓶中。用氢气(4x)吹洗并充满烧瓶，于室温下搅拌该混合物4小时。真空除去溶剂，残留物经硅胶层析纯化，使用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗脱液，得到标题化合物，为浅褐色胶状固体(99％得率，经HPLC分析测定99.2％对映体过量(ee)，使用以下条件Chiral pak AD柱(4.6×250mm，10um；A＝乙醇，B＝己烷；40％[email protected]/min 14分钟；保留时间R对映体10.9分钟，而S对映体6.9分钟)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38-7.31(m，5H)，5.37(d，J＝6.0Hz，1H)，5.13-5.05(m，2H)，4.68(d，J＝6.0Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.36(dd，J＝13.5，5.0Hz，1H)，3.17(dd，J＝13.5，6.0Hz，1H).
类似地制备(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(3-羟基-4-硝基-苯基)-丙酸甲酯 1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.97(d，J＝9.0Hz，1H)，7.36-7.30(m，5H)，6.90(s，1H)，6.71(d，J＝8.5Jz，1H)，5.29(d，j＝7.0Hz，1H)，5.11(d，J＝12.5Hz，1H)，5.07(d，J＝12.0Hz，1H)，4.68(dd，j＝13.0，6.0Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.20(dd，j＝13.5，5.0Hz，1H)，3.05(dd，J＝13.5，6.0Hz，1H).
(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(3，4-二氨基-苯基)-丙酸甲酯 于0℃，将固体甲酸铵(2.27g，36mmol)分批少量加到(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(3，4-二硝基-苯基)-丙酸甲酯(1.45g，3.6mmol)和锌粉(1.41g，21.6mmol)的甲醇(50mL，用氮气脱气2小时)悬浮液中。将得到的混合物室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，然后加入甲苯(30ml，脱气)和乙酸乙酯(30mL，脱气)，接着加入乙酸(3mL)。进一步稀释该混合物，直至所有的有机固体溶解，然后用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。过滤后，真空除去溶剂，得到含有1当量乙酸的标题化合物，为微红色胶状固体(85％)。质谱344.18(MH)+。(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-丙酸甲酯 将(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(3，4-二氨基-苯基)-丙酸甲酯-乙酸(640mg)的乙酸(8mL)溶液于130℃加热4小时。然后将该混合物倾入水中，冷却至0℃。通过逐渐加入固体碳酸氢钠将pH调节至8。然后用乙酸乙酯(3×100mL)提取该混合物，将合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。过滤后，除去溶剂，得到标题化合物，为棕色泡沫状固体(95％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.26-7.22(m，5H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，5.03(d，J＝12.5Hz，1H)，4.99(d，J＝13.0hz，1H)，4.51(dd，J＝8.5，5.5Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.27(dd，J＝13.5，5.0Hz，1H)，3.03(dd，J＝14.0，9.0Hz，1H)，2.55(s，3H)，质谱368.19(MH)+。
(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-[2-甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-基]-丙酸甲酯和(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-[2-甲基-1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙酸甲酯 将纯净的2-三甲基硅烷基-乙磺酰氯立即全部加入到(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-丙酸甲酯(533mg，1.96mmol)和碳酸钠在乙腈(20mL)中的悬浮液中。将该混合物室温下搅拌过夜。除去溶剂，残留物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱液，得到标题化合物，为蜡状固体(N1和N3异构体的1∶1混合物，66％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.68(d，J＝8.5hz，0.5H)，7.55(d，J＝8.5Hz，0.5H)，7.53(s，0.5H)，7.41(s，0.5H)，7.34-7.29(m，5H)，7.06-7.04(m，1H)，5.22(d，J＝8.0Hz，0.5H)，5.17(d，J＝7.5Hz，0.5H)，5.11-5.07(m，2H)，4.72-4.69(m，1H)，3.75(s，1.5H)，3.72(s，1.5H)，3.24-3.17(m，2H)，2.79(s，3H)，0.92-0.83(m，2H)，-0.02(s，4.5H)，-0.05(s，4.5H).
质谱532.26(MH)+。
(R)-2-氨基-3-[2-甲基-1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙酸甲酯和(R)-2-氨基-3-[2-甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-基]-丙酸甲酯 于室温下，在40psi氢气中，将(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-[2-甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-基]-丙酸甲酯和(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-[2-甲基-1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙酸甲酯(1∶1混合物，600mg)和10％披钯碳(180mg)的甲醇(50mL)悬浮液在Parr装置中搅拌过夜。用氮气替换氢气气氛后，使该混合物通过硅藻土垫过滤。真空除去溶剂，得到标题化合物，为褐色固体(80％)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ7.81(d，J＝8.5，0.5Hz，0.5H)，7.70(s，0.5H)，7.58(d，J＝8.5Hz，0.5H)，7.49(s，0.5H)，7.25(d，J＝9.0Hz，1H)，3.89(dd，J＝14.0，6.5Hz，1H)，3.75(s，1.5H)，3.72(s，1.5H)，3.55-3.51(m，2H)，3.18(d，J＝6.0Hz，1H)，3.22-3.18(m，0.5H)，3.14-3.09(m，0.5H)，2.81(s，1.5H)，2.80(s，1.5H)，0.92-0.88(m，2H)，0.02(s，4.5H)，0.01(s，4.5H)；13CNMR(CD3OD，125MHz)δ174.3，174.1，153.5，153.3，141.7，140.6，133.9，133.82，133.78，132.7，126.5，126.3，119.7，119.0，114.1，113.4，55.6，51.8，51.7，51.6，40.2，39.8，15.83，15.77，9.9，-3.07，-3.11.
质谱398.20(MH)+。
(R)-3-[2-甲基-1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯和(R)-3-[2-甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-基]-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯 按上述(R)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酸甲酯的制备法制备。经硅胶层析纯化，使用含有1％三乙胺的乙酸乙酯作为洗脱液，得到标题化合物，为灰白色固体(87％)。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ7.82(d，J＝8.5Hz，0.5H)，7.80(s，0.5H)，7.59(d，J＝8.0Hz，0.5H)，7.55(s，0.5H)，7.33-7.30(m，1H)，7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，7.12(t，J＝7.5Hz，1H)，6.95(t，J＝7.5Hz，1H)，6.79(d，J＝7.5Hz，1H)，4.60-4.55(m，1H)，4.45-4.40(m，1H)，4.29-4.27(m，2H)，4.15-4.10(m，2H)，3.77(s，1.5H)，3.74(s，1.5H)，3.56-3.51(m，2H)，3.35-3.31(m，2H)，3.21-3.15(m，1H)，2.91-2.80(m，2H)，2.78(s，1.5H)，2.77(s，1.5H)，1.76-1.73(m，1H)，1.66-1.61(m，2H)，0.92-0.87(m，2H)，0.009(s，4.5H)，-0.007(s，4.5H).13CNMR(CD3OD，125MHz)173.8，173.7，158.2，158.1，155.6，153.4，153.2，141.6，140.3，137.2，135.3，135.1，133.7，132.5，128.2，126.4，126.3，125.7，122.13，122.10，119.6，118.8，118.4，114.0，113.4，113.2，57.3，56.2，51.9，51.7，51.5，43.8，43.7，42.9，37.6，37.2，28.4，17.4，15.7，15.6，9.9，-3.1，-3.2.
质谱655.36(MH)+。
(R)-3-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸 按以上对(R)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酸所述，处理(R)-3-[2-甲基-1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯和(R)-3-[2-甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-基]-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯的1∶1混合物。采用水解条件(氢氧化锂/甲醇-四氢呋喃-水(1∶1∶1))，于-15℃过夜。获得标题化合物，为白色固体(25％)。质谱477.24(MH)+。
实施例46(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺 按上述(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸{2-[1，4’]联哌啶-1’-基-2-氧代-1-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基甲基]-乙基}-酰胺的制备法制备。经硅胶层析纯化，使用二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺(93∶5∶2)作为洗脱液，得到白色固体。使其溶于乙酸乙酯(60ml)中，用1∶1的饱和碳酸氢钠/盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥。过滤后，除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体(11％得率)。LC/MStR＝1.59分钟，627.34(MH)+。
(R)-3-(4-氨基-3-羟基-苯基)-2-苄氧基羰基氨基-丙酸甲酯盐酸盐 于0℃，将铁粉(3.7g，66.4mmol)和氯化铵(5.9g，111mmol)加入到(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(3-羟基-4-硝基-苯基)-丙酸甲酯(2.07g，5.53mmol)在脱气1∶1甲醇/水(400mL)中的溶液中。于室温下搅拌得到的混合物48小时。加入三氟乙酸(7mL)，搅拌混合物直至其变成含有未反应铁粉的悬浮液的澄清深红色溶液。过滤该混合物，真空浓缩滤液。用乙酸乙酯(2×150mL)提取残留物，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。过滤后，加入盐酸(4.2ml，4M的二氧六环溶液)。真空除去溶剂，得到标题化合物，为褐色泡沫状固体(80％)。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ7.34-7.28(m，5H)，7.20(d，J＝8.0hz，1H)，6.88(s，1H)，6.78(d，J＝7.5Hz，1H)，5.05-5.00(m，2H)，4.42(dd，J＝8.5，5.0Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.65(s，1H)，3.33(br s，2H)，3.11(dd，J＝14.0，5.0hz，1H)，2.90(dd，J＝13.5，9.0Hz，1H).13CNMR(CD3OD，125MHz)172.5，157.4，151.2，140.2，137.0，128.5，128.0，127.7，123.8，120.9，117.0，116.9，67.2，55.7，52.0，37.2.
质谱345.20(MH)+。
(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸甲酯 于0℃，将羰基二咪唑(498mg，3.07mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液加入到(R)-3-(4-氨基-3-羟基-苯基)-2-苄氧基羰基氨基-丙酸甲酯(1.17g，3.07mmol)、二异丙基乙胺(1.60mL，9.21mmol)和二氯甲烷(85mL)的溶液中。于0℃将该混合物搅拌4小时。真空除去溶剂，残留物经硅胶层析纯化，使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到标题化合物，为白色固体(51％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ9.07(s，1H)，7.37-7.29(m，5H)，6.96(s，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，5.36(d，J＝8.0Hz，1H)，5.11(d，J＝12.0Hz，1H)，5.07(d，J＝12.5Hz，1H)，4.65(dd，J＝13.5，5.5Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.17(dd，J＝14.0，5.5Hz，1H)，3.07(dd，J＝14.0，6.0Hz，1H).13CNMR(CDCl3，125MHz)δ171.9，155.7，155.5，144.1，136.2，130.8，128.6，128.42，128.38，128.2，125.1，111.1，109.8，67.2，55.1，52.6，38.3，
质谱371.18(MH)+。
(R)-2-氨基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸甲酯 将(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸甲酯(310mg)在4.4％甲酸的甲醇(20ml，在脱气甲醇中新鲜制备)中的溶液通过导管加入到10％披钯碳在4.4％甲酸的甲醇(20ml，在脱气甲醇中新鲜制备)中的悬浮液中。于室温下搅拌得到的混合物4小时。通过硅藻土垫过滤，真空除去溶剂，得到褐色固体。使该固体溶于乙酸乙酯(50mL)、甲苯(10ml)和乙醇(40ml)的混合物中，加入固体碳酸氢钠(3.1g)。于室温下搅拌该混合物2小时并过滤。真空除去溶剂，得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ8.41(br s，2H)，7.17(s，1H)，7.09(br s，2H)，4.32(s，1H)，3.83(s，3H)，3.33(s，1H)，3.30(s，1H)，3.22(s，1H).
质谱237.20(MH)+。
(R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯 按上述(R)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酸甲酯的制备法制备。经硅胶层析纯化，使用二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺(93∶5∶2)作为洗脱液，得到标题化合物，为白色固体(33％)。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ7.17-7.13(m，3H)，7.08(d，J＝7.9hz，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(t，J＝7.0Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，4.55-4.51(m，1H)，4.44-4.41(m，1H)，4.33(s，2H)，4.14-4.10(m，2H)，3.74(s，3H)，3.33(br s，2H)，3.23(dd，j＝13.7，5.2Hz，1H)，3.03(dd， J＝14.0，9.7Hz，1H)，2.92-2.82(m，2H)，1.79-1.63(m，4H).13CNMR(CD3OD，125MHz)173.8，158.2，156.2，155.6，144.4，137.1，132.7，129.3，128.2，125.7，125.0，122.2，118.4，113.4，110.6，109.6，56.2，52.0，51.7，43.8，42.9，37.3，28.4.
质谱494.30(MH)+。
(R)-3-(2-氧代2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸 按上述(R)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酸的制备法制备。采用水解条件(氢氧化锂/甲醇-四氢呋喃-水(1∶1∶1))，于-15℃过夜。获得标题化合物，为白色固体(95％)。质谱480.30(MH)+。
实施例47(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-乙基]-酰胺 按上述(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸{2-[1，4’]联哌啶-1’-基-2-氧代-1-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基甲基]-乙基}-酰胺的制备法制备。粗产物经硅胶层析纯化，使用二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺(93∶5∶2)作为洗脱液，得到白色固体。使其溶于乙酸乙酯(60mL)中，用1∶1饱和碳酸氢钠/盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥。过滤后，除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体(70％)。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ7.20-7.14(m 4H)，7.08(d，J＝9.0Hz，1H)，6.96(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，4.99-4.94(m，1H)，4.61-4.58(m，1H)，4.47-4.43(m，1H)，4.39(s，1H)，4.23-4.16(m，2H)，4.08-4.04(m，1H)，3.06-2.88(m，5H)，2.74-2.69(m，2H)，2.59-2.52(m，2H)，2.41-2.33(m，2H)，1.96-1.89(m，1H)，1.88-1.47(m，16H).LC/MStR＝1.86min，630.31(MH)+.
(R)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-苄氧基羰基氨基-丙酸甲酯 于室温下，用数分钟，向(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(3，4-二氨基-苯基)-丙酸甲酯一乙酸盐(2.68g，6.65mmol)在乙酸(30ml)和水(40mL)中的溶液中滴加入亚硝酸钠(0.46g，6.65mmol)的水溶液(8mL)。于室温下搅拌得到的混合物20分钟，然后冷却至0℃，加入浓的氢氧化铵以将pH调至11。在固体氯化钠的存在下，用乙酸乙酯提取该混合物两次，有机层经硫酸钠干燥。过滤后，真空除去溶剂，残留物经硅胶层析纯化，使用乙酸乙酯/己烷(6∶4)作为洗脱液，得到标题化合物，为褐色固体(94％得率)。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.31-7.25(m，5H)，7.18(d，J＝8.5Hz，1H)，5.39(d，J＝8.0Hz，1H)，5.10(d，J＝12.0Hz，1H)，5.05(d，J＝12.0Hz，1H)，4.74(dd，j ＝ 13.5，6.0Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.34(dd，J＝14.0，5.5Hz，1H)，3.22(dd，J＝13.5，6.0Hz，1H).13CNMR(CD3OD，125MHz)δ172.1，156.0，136.1，128.6，128.3，128.1，67.2，55.2，52.7，38.5.
质谱355.18(MH)+。
(R)-2-氨基-3-(1 H-苯并三唑-5-基)-丙酸甲酯 按上述(R)-2-氨基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸甲酯的制备法制备。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ 8.38(br s，2H)，7.89(d，J＝7.5Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.40(d，J＝7.5Hz，1H)，4.44(s，1H)，3.81(s，3H)，3.48-3.45(m，1H)，3.40-3.37(m，1H)，3.33(br s，1H).13CNMR(CD3OD，125MHz)δ169.8，139.4，138.9，133.0，127.6，115.52，115.47，54.3，52.6，36.7.
质谱221.15(MH)+。
实施例48(R)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯 按上述(R)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基]-丙酸甲酯的制备法制备，但用羰基二咪唑代替N，N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.39(dd，J＝8.7，1.2Hz，1H)，7.15-7.08(m，2H)，6.94(td，J＝7.5，0.9Hz，1H)，6.75(d，J＝7.8Hz，1H)，4.67-4.60(m，1H)，4.39-4.31(m，1H)，4.15(s，2H)，4.08-4.03(m，2H)，3.72(s，3H)，3.38(dd，J＝13.9，5.5Hz，1H)，3.32-3.29(m，1H)，3.17(dd，J＝13.9，10.3Hz，1H)，2.87-2.71(m，2H)，1.64-1.48(m，4H).
质谱478.30(MH)+。
实施例49(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-(1H-苯并三唑-5-基甲基)-2-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-氧代乙基]-酰胺 按上述(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸{2-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-氧代-1-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基甲基]-乙基}-酰胺的制备法制备。经硅胶层析纯化，使用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(93∶5∶2)作为洗脱液。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ7.83 d，J＝8.2Hz，0.75H)，7.79(d，J＝8.5Hz，0.25H)，7.71(s，0.25H)，7.69(s，0.75H)，7.33(d，J＝9.2Hz，1H)，7.16-7.12(m，2H)，6.96-6.91(m，1H)，6.78(d，J＝8.0Hz，0.75H)，6.77(d，J＝8.0Hz，0.25H)，5.07-5.03(m，1H)，4.58-4.55(m，1H)，4.45-4.40(m，1H)，4.34(s，1.25H)，4.24(s，0.75H)，4.20-4.05(m，2.25H)，4.00-3.96(m，0.75H)，3.24-3.09(m，2H)，2.91-2.78(m，4H)，2.64-2.61(m，2H)，2.56-2.42(m，2H)，2.15-2.10(m，1.25H)，2.02-1.98(m，1.75H)，1.95-1.90(m，1H)，1.68-1.60(m，8H)，1.54-1.46(m，6H).LC/MStR＝1.86min，614.28(MH)+.
(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯 用30分钟，将PyHBr3(1.28g，4.02mmol)分次少量加入到(R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯(0.47g，1.34mmol)的叔丁醇(10ml)溶液中，同时维持反应温度在25-30℃之间。于室温下，搅拌得到的混合物3.5小时。真空除去溶剂，将残留物用乙酸乙酯(2x)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。过滤后，除去溶剂，将残留物与无水乙醇一起共沸干燥。使残留物溶于冰醋酸(10ml)中，加入锌粉(0.88g，13.4mmol)。室温下搅拌该混合物过夜。真空除去乙酸后，残留物经硅胶快速层析纯化，用乙酸乙酯/己烷[先用(1∶3)，然后用(3∶2)]作为洗脱液，得到标题化合物，为白色固体(41％，2步)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.03(s，1H)，7.36-7.31(m，5H)，6.94(s，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73(d，J＝7.5Hz，1H)，5.26(d，J＝8.0Hz，1H)，5.11(d，J＝12.0Hz，1H)，5.05(d，j＝12.5Hz，1H)，4.61(dd，J＝13.5，6.0hz，1H)，3.72(s，3H)，3.45(s，2H)，3.10(dd，J＝14.0，5.5Hz，1H)，3.00(dd，J＝14.0，6.0Hz，1H).13CNMR(CDCl3，125MHz)δ177.7，172.2，155.7，141.7，136.3，129.8，128.9，128.6，128.3，128.2，125.8，125.6，109.8，67.1，55.1，52.5，38.0，36.
质谱369.20(MH)+。
(R)-2-氨基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯 按上述(R)-2-氨基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸甲酯的制备法制备。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ8.48(br s，2H)，7.16(s，1H)，7.10(s，1H)，6.89(s，1H)，4.21(s，1H)，3.81(s，3H)，3.54(s，1H)，3.33(s，2H)，3.20(s，1H)，3.12(s，1H).13CNMR(CD3OD，125MHz)δ178.9，170.7，1433，129.0，128.6，126.9，125.6，110.0，57.3，54.6，52.3，37.0.235.30(MH)+.
质谱235.30(MH)+。
(R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯 将光气的甲苯溶液(2M，0.158ml，0.30mmol)加入到(R)-2-氨基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-丙酸甲酯(70mg，0.25mmol)在二氯甲烷(15ml)和饱和碳酸氢钠(7.5mL)中的剧烈搅拌的混合物中。于室温下搅拌该混合物30分钟后，加入3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(58mg，0.25mmol)。于室温下搅拌得到的混合物1.5小时，用乙酸乙酯稀释，用0.25N盐酸(其已用固体氯化钠饱和)洗涤。有机层经硫酸钠干燥。过滤后，除去溶剂，得到标题化合物，为褐色粘稠油状物。
LC/MStR＝2.01分钟，492.10(MH)+。
实施例50(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基甲基)-乙基]-酰胺 按上述(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸{2-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-氧代-1-[1-(2-三甲基硅烷基-乙磺酰基)-1H-吲唑-5-基甲基]-乙基}-酰胺的制备法制备。经硅胶快速层析纯化使用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(93∶5∶2)作为洗脱液。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ7.20-7.09(m，4H)，6.97(t，J＝7.3Hz，1H)，6.88(d，J＝7.9Hz，0.65H)，6.84(d，J＝7.6Hz，0.35H)，6.80(d，J＝7.7Hz，1H)，5.51(s，0.65H)，5.23(s，0.35H)，4.99-4.95(m，0.65H)，4.92-4.88(m，0.35H)，4.60-4.56(m，1.65H)，4.46-4.41(m，1.35H)，4.39(s，1.3H)，4.36(s，0.7H)，4.24-4.17(m，2H)，4.05-4.02(m，1H)，3.65-3.61(m，2H)，3.52-3.47(m，1H)，3.20-3.16(m，1H)，3.00-2.88(m，2H)，2.70-2.64(m，2H)，2.53-2.46(m，2H)，2.40-2.34(m，2H)，1.94-1.46(m，15H)，1.39-1.36(m，2H).LC/MStR＝1.83min，628.40(MH)+.
2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-丙烯酸甲酯 于室温下，向2-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-丙酸甲酯(10.0g，39mmol)和二碳酸二叔丁基酯(21.8g，2.6当量.)的乙腈(40mL)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.48g，0.1当量)。将该溶液搅拌过夜，浓缩。使残留物溶于乙醚中，用1M硫酸氢钾(2x)、饱和碳酸氢钠、盐水顺次洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，得到15.6g(定量)油状物。经1H NMR检测显示为标题化合物和2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-3-叔丁氧基羰基氧基-丙酸甲酯的混合物。由于后来发现两种物质均可与仲胺反应，得到相同的产物，因此该混合物无须分离而使用。2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-丙烯酸甲酯1H-NMR(CDCl3)δ1.45(s，18H)，3.78(s，3H)，5.63(s，1H)，6.33(s，1H).
质谱324.14(M+Na)+。
2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-3-叔丁氧基羰基氧基-丙酸甲酯1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.46(s，9H)，1.49(s，18H)，3.72(s，3H)，4.42(dd，J＝11.6，9.2，1H)，4.75(dd，J＝11.3，4.6，1H)，5.30(dd，J＝9.2，4.6，1H).
质谱442.21(M+Na)+。
(±)-3-(4-苄氧基-2-氧代2H-吡啶-1-基)-2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-丙酸甲酯 向2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-丙烯酸甲酯(900mg，3.0mmol)和4-苄氧基-1H-吡啶-2-酮(630mg，1.03当量)的乙腈(2.5mL)溶液中加入碳酸铯(100mg，0.10当量)。通过微波将生成的悬浮液加热至80℃ 2小时。浓缩反应物，使溶于水中，用二氯甲烷(3x)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，得到1.47g(97％)，其无须纯化而使用。质谱503.56(MH)+。(±)-4-苄氧基-1-[3-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代丙基]-1H-吡啶-2-酮 向3-(4-苄氧基-2-氧代2H-吡啶-1-基)-2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-丙酸甲酯(1.47g，2.9mmol)在甲醇(17mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.50g，4当量)的水溶液(2.85mL)。于室温下，将该反应混合物搅拌3小时，冷却至0℃，用浓盐酸(0.99mL)处理，浓缩，得到粗品酸，取其一半用于以下步骤。使粗品酸溶于二氯甲烷(6mL)中，冷却至0℃，然后用4-哌啶基-哌啶(0.25g，1当量)、三乙胺(0.31mL，2.5当量)和双-2-氧代-3-噁唑烷基次膦酰氯(0.38g，1当量)依次处理。使反应物升温至室温并搅拌过夜。浓缩反应物，经制备型HPLC纯化，得到489mg(52％，2步)。质谱639.41(MH)+。
实施例51(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-2-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-氧代乙基]-酰胺 于O℃，向4-苄氧基-1-[3-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代丙基]-1H-吡啶-2-酮在二氯甲烷(3ml)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(1m1)。2小时后，浓缩反应物，得到粗品胺(151mg，97％)，为其三氟乙酸盐[质谱439.61(MH)+]，将其分为两部分，一半用于下面的步骤中。于O℃，向粗品胺(75mg，O.11mmol)和二异丙基乙胺(80μL，4当量)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入羰基二咪唑(29mg，1.6当量，分两次)。搅拌10分钟后，将该溶液用3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-乙酸(40mg，1.15当量)处理。使反应物温热至室温并搅拌过夜。浓缩反应物，经制备型TLC纯化，得到40.8mg(53％)。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.25-1.56(m，4H)，1.56-1.84(m，9H)，1.90-2.08(m，2H)，2.60-2.95(m，8H)，3.11(dd，J＝24.1，12.8，1H)，3.89(ddd，J＝22.0，13.2，9.2，1H)，4.10(dd，J＝14.3，14.1，2H)，4.27-4.54(m，5H)，4.60(bd，J＝11.9，1H)，5.08(dd，J＝13.2，12.2，2H)，5.26(ddd，J＝9.4，9.4，4.8，1H)，6.05(dd，J＝13.7，2.7，1H)，6.16(m，1H)，6.77(d，J＝8.0，1H)，6.84(ddd，J＝7.6，7.6，2.1，1H)，7.04(d，J＝7.6，1H)，7.12(dd，J＝7.6，7.4，1H)，7.28-7.43(m，5H)，7.48(d，J＝7.6，1H).
质谱696.85(MH)+。
实施例52(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(4-羟基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺 将4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-(4-苄氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-2-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-氧代乙基]-酰胺(29mg)和10％披钯碳(5mg)在甲醇(1mL)中的搅拌溶液置于氢气氛下。于室温下1小时后，用氮气覆盖反应物，通过硅藻土过滤，浓缩，得到产物。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.40-1.85(m，12H)，2.04(dd，J＝27.4，17.0，2H)，2.66(dd，J＝21.1，11.0，1H)，2.80-3.19(m，8H)，3.95(ddd，J＝49.8，12.5，7.9，1H)，4.07-4.28(m，3H)，4.34(bs，2H)，4.36-4.59(m，2H)，4.63(bd，J＝12.8，1H)，5.20(m，1H)，5.75(dd，J＝7.3，2.1，1H)，5.97(dd，J＝8.9，7.6，1H)，6.78(d，J＝7.6，1H)，6.93(dd，J＝7.6，7.3，1H)，7.08-7.18(m，2H)，7.33(dd，J＝18.3，11.0，1H).
质谱606.32(MH)+。
(±)-2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙酸甲酯 向2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-丙烯酸甲酯(1.0g，3.0mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入哌啶-4-醇(0.33g，1.1当量)。使氮气流温和地通过反应物，同时搅拌过夜。使得到的粗品油状物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水顺次洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，得到1.38g(定量)油状物，其无须纯化而使用。质谱403.42(MH)+。
(±)-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙-1-酮 向2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙酸甲酯(1.0g，2.5mmol)的甲醇(6mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(400mg，3.9当量)的水溶液(1mL)。将该反应物搅拌6小时，冷却至0℃，用浓盐酸中和，浓缩。该粗品酸无须纯化而使用。使该粗品酸悬浮于二氯甲烷(25mL)中，用几滴甲醇处理，以帮助溶解所述酸，然后冷却至0℃。将生成的悬浮液用4-哌啶基-哌啶(0.53g，1.25当量)、三乙胺(0.70mL，2.当量)和双-2-氧代-3-噁唑烷基次膦酰氯(0.80g，1.25当量)顺次处理。使反应物升温至室温过夜。浓缩反应物，然后经制备型HPLC纯化，得到310mg(23％，2步)。质谱539.49(MH)+。
(±)-2-氨基-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-3-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙-1-酮 于0℃，向1-[1，4’]联哌啶-1’-基-2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙-1-酮(310mg，0.58mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(2.0mL)。移去冷�。从ξ锝涟�30分钟。浓缩反应物，得到所需产物，为其三氟乙酸盐(400mg，定量)，其无须纯化而使用。质谱339.46(MH)+。
(±)-[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-2-氧代乙基]-氨基甲酸叔丁基酯 向2-氨基-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-3-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙-1-酮(三氟乙酸盐，300mg，0.58mmol)和二异丙基乙胺(0.30mL，4当量)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(128mg，1当量)。将生成的溶液于室温下搅拌1小时，浓缩。使残留物溶于乙酸乙酯，用水和盐水顺次洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，得到248mg(98％)，其无须纯化而使用。质谱439.65(MH)+。
(±)-[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-2-氧代-1-(4-氧代哌啶-1-基甲基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯 向1-[1，4’]联哌啶-1’-基-2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙-1-酮(200mg，0.37mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中分两次加入Dess-Martin periodinane(316mg，2当量)。1小时后，通过加入饱和碳酸氢钠猝灭该反应物，用二氯甲烷(3x)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，得到187mg(94％)，其无须纯化而使用。质谱437.63(MH)+。
(±)-1-(2-氨基-3-[1，4’]联哌啶-1’-基-3-氧代丙基)-哌啶-4-酮 于0℃，向[2-[1，4]联哌啶-1’-基-2-氧代-1-(4-氧代哌啶-1-基甲基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(100mg，0.23mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸。移去冰浴，继续搅拌1小时，浓缩反应物，得到150mg(96％)，为其三氟乙酸盐，其无须纯化而使用。质谱337.64(MH)+。
实施例53(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺 于0℃，向4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺(3三氟乙酸盐，200mg，0.39mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.27mL，3.9当量)和羰基二咪唑(63mg，1当量)。搅拌15分钟后，用3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(乙酸盐，142mg，1.25当量)处理该溶液。使该溶液温热至室温并搅拌过夜。浓缩反应物，经制备型TLC纯化，得到130mg(56％)，为一种油状物。LC/MStR＝1.17分钟，596.44(MH)+。3-二甲基氨基亚甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯 使4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯(10g，50mmol)溶于二甲基甲酰胺缩二甲醇(50ml)中，加热至回流1.25小时。冷却该溶液，浓缩，经快速层析纯化，得到2.55g(19％)。质谱255.16(MH)+。1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁基酯 向3-二甲基氨基亚甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.55g，10mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入水合肼(0.61mL，1.25当量)。将该溶液加热至回流，使其立即冷却至室温，浓缩，得到1.4g(63％)，其无须纯化而使用。质谱224.11(MH)+。
4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶 于0℃，使1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁基酯(0.70g，3.1mmol)溶于三氟乙酸(10mL)中，搅拌1小时，浓缩。使残留物溶于乙醇中，用浓盐酸(1mL)处理。二盐酸盐作为白色固体沉淀出来，将其过滤、得到510mg(83％)。需要时通过将所述盐溶于水中，将其填充到SCX柱中，用甲醇冲洗，然后用2M氨制甲醇洗脱，可制备游离碱。
(±)-2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-3-(1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-丙酸甲酯 向4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(160mg)的2.5mL甲醇溶液中加入2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-丙烯酸甲酯(400mg)。通过应用温和的氮气流，将反应物浓缩至约1.5mL。将该溶液室温下搅拌过夜。浓缩反应物，使溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。得到的残留物足够纯，无须纯化即可使用。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.44(s，9H)，2.73(m，3H)，2.91(m，1H)，3.06(dd，J＝13.4，8.6，1H)，3.22(dd，J＝13.4，8.2，1H)，3.54(d，J＝13.4，1H)，3.63(d，J＝13.4，1H)，3.71(s，3H)，5.11(dd，J＝8.5，5.2，1H)，7.25(s，1H).
质谱425.23(MH)+。
(±)-2-氨基-3-(1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-丙酸甲酯 向2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-3-(1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-丙酸甲酯(0.55g，1当量.)的二氯甲烷(5mL，0℃)溶液中加入三氟乙酸(1.5mL)。移去冷�。绦涟�2小时。浓缩该溶液，使再溶于甲醇中，然后通过强阳离子交换树脂柱。用甲醇冲洗后，用2M氨制甲醇从柱上洗脱所需产物，得到所需产物，为其游离碱(275mg，95％)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ2.71(dd，J＝12.8，8.6，1H)，2.74-2.91(m，6H)，3.48(s，2H)，3.54(d，J＝13.4，1H)，3.62(d，J＝13.4，1H)，3.69(dd，J＝8.2，4.9，1H)，3.73(s，3H)，7.27(s，1H)，质谱225.16(MH)+。
3，3-二甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯 于0℃，向4-氧代哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(16g，80mmol)的四氢呋喃(400mL)溶液中分4次加入氢化钠(4.1g，2.1当量)。向其中滴加入碘甲烷(12.5ml，2.5当量)。使反应物逐渐温热至室温，搅拌过夜。浓缩反应物，使溶于乙醚中，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。将产物从热戊烷中结晶(2X)，得到5.9g(32％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.09(s，6H)，1.47(s，9H)，2.47(dd，J＝6.4，6.4，2H)，3.41(m，2H)，3.70(m，2H).
质谱250.12(M+Na)+。
5-二甲基氨基亚甲基-3，3-二甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯 使3，3-二甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5g，22mmol)溶于二甲基甲酰胺缩二甲醇(25mL)中，回流加热2小时。然后通过微波将反应混合物加热至130℃ 1小时，浓缩，得到6.43g(定量)，为一种油状物，其无须纯化而使用。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.07(s，6H)，1.45(s，9H)，3.06(s，6H)，3.37(m，2H)，4.57(m，2H)，7.41(bs，1H).7，7-二甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁基酯 向5-二甲基氨基亚甲基-3，3-二甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯(6.35g，22mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入水合肼(1.2mL，1.1当量)。将该溶液于室温下搅拌过夜，浓缩，得到5.3g(94％)，其无须纯化而使用。
质谱252.19(MH)+。
7，7-二甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶 于0℃，向7，7-二甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁基酯(5.3g，21mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟乙酸(5mL)。使反应物升温至室温，搅拌15分钟，用另外的三氟乙酸(5mL)处理。1小时后，浓缩反应物，使溶于乙醇(10mL)中，冷却至0℃，用浓盐酸(3ml)处理，浓缩。将生成的固体用乙醇研磨，过滤、得到3.02g(64％)，为其双-盐酸盐。需要时通过将所述盐溶于水中，将其填充到SCX柱中，用甲醇冲洗，然后用2M氨制甲醇洗脱，可制备游离碱。
1H-NMR(D2O，500MHz)δ1.49(s，6H)，3.46(s，2H)，4.39(s，2H)，7.86(s，1H).
质谱152.14(MH)+。(±)-2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-3-(7，7-二甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-丙酸甲酯 向7，7-二甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(160mg)的甲醇(3mL)溶液中加入2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-丙烯酸甲酯(331mg)。应用温和的氮气流，将该反应物搅拌过夜。第二天早晨，其体积大大减少。高真空下除去微量的溶剂，得到490mg(定量)，其无须纯化而使用。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.24(s，3H)，1.26(s，3H)，1.38(s，18H)，2.33(d，J＝11.3，1H)，2.57(d，J＝11.3，1H)，3.09(dd，J＝13.1，5.5，1H)，3.15(dd，J＝13.4，9.5，1H)，3.35(d，J＝12.8，1H)，3.37(d，J＝12.8，1H)，3.68(s，3H)，5.13(dd，J＝9.5，3.7，1H)，7.16(s，1H).
质谱453.30(MH)+。
(±)-2-氨基-3-(7，7-二甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-丙酸甲酯 向2-(二-叔丁氧基羰基氨基)-3-(7，7-二甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-丙酸甲酯(0.49g，1当量)的二氯甲烷(5ml，0℃)溶液中加入三氟乙酸(1.5mL)。移去冰�。绦涟�2小时。浓缩该溶液，使再溶于甲醇中，并装填于强阳离子交换树脂柱中。用甲醇冲洗后，用2M氨制甲醇从柱上洗脱产物，得到为游离碱的产物(250mg，94％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.27(s，3H)，1.28(s，3H)，2.41(d，J＝11.3，1H)，2.50(d，J＝11.3，1H)，2.69(dd，J＝12.5，7.9，1H)，2.82(dd，J＝12.5，5.2，1H)，3.45(d，J＝12.8，1H)，3.52(d，.J＝12.8，1H)，3.67(m，1H)，3.69(s，3H)，7.19(s，1H).
质谱253.16(MH)+。
(+)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-(1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-丙酸甲酯 向2-氨基-3-(1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-丙酸甲酯(260mg，1当量)的二氯甲烷(2ml，0℃)溶液中加入羰基二咪唑(188mg，1当量)。15分钟后，一次性加入3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(295mg，1.1当量)。移去冷�。绦涟韫�。浓缩反应物，经柱层析纯化，得到118mg(21％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ 1.60-1.80(m，4H)，2.70-3.05(m，8H)，3.45(s，2H)，3.56(d，J＝13.4，1H)，3.62(d，J＝13.4，1H)，3.75(s，3H)，4.02(d，J＝13.1，1H)，4.10(d，J＝12.5，1H)，4.24(s，2H)，4.45-4.57(m，2H)，5.79(bs，1H)，6.68(d，J＝7.94，1H)，6.90(dd，J＝7.3，7.3，1H)，7.00(d，J＝7.3，1H)，7.13(dd，J＝7.6，7.3，1H)，7.25(s，1H)，7.82(s，1H).
质谱482.27(MH)+。
实施例54(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-2-氧代-1-(1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基甲基)-乙基]-酰胺 向2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-(1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-丙酸甲酯(16mg，1当量)的甲醇(0.6mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(3mg，2.2当量)的水溶液(0.1mL)，于室温下搅拌4小时。使该溶液冷却至0℃，用1M硫酸氢钾水溶液(60μl，1.8当量)处理，浓缩，得到粗品酸，其无须纯化而立即使用。使粗品酸溶于二甲基甲酰胺(0.3mL)中，随后用二氯甲烷(0.15mL)、4-哌啶基-哌啶(11mg，2当量)、二异丙基乙胺(12μL，2当量)和PyBOP(19mg，1.1当量)处理。将该溶液搅拌30分钟，浓缩。产物经柱层析纯化，得到17.6mg(85％，2步)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.30-1.60(m，9H)，1.62-1.78(m，5H)，1.81(bd，J＝11.0，2H)，2.23-2.49(m，6H)，2.55-3.10(m，11H)，3.59(d，J＝7.3，2H)，4.00-4.20(m，3H)，4.23(s，2H)，4.50(m，1H)，4.63(m，1H)，5.03(m，1H)，5.71(d，J＝7.3，1H)，6.67(d，J＝7.9，1H)，6.91(dd，J＝7.6，7.3，1H)，7.02(dd，J＝7.9，7.3，1H)，7.14(dd，J＝7.6，7.6，1H)，7.24(s，1H)，7.39(s，1H)，10.76(bs，1H).
质谱618.34(MH)+。
实施例55(±)-3-(7，7-二甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯 向2-氨基-3-(7，7-二甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-丙酸甲酯(250mg，1当量)的四氢呋喃(4ml，0℃)溶液中加入羰基二咪唑(162mg，1当量)。5分钟后，移去冷�。谑椅孪拢梅从ξ锝涟�30分钟。向其中一次性加入3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(250mg，1.1当量)，将该反应物搅拌过夜。浓缩反应物，经柱层析纯化，得到228mg(45％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.30(s，3H)，1.31(s，3H)，1.60-1.80(m，4H)，2.43(d，J＝11.6，1H)，2.53(d，J＝11.3，1H)，2.80-2.95(m，4H)，3.51(dd，J＝20.4，13.1，2H)，3.74(s，3H)，4.00(d，J＝13.7，1H)，4.10(d，J＝12.2，1H)，4.25(dd，J＝16.2，14.4，2H)，4.86(m，2H)，6.66(d，J＝7.6，1H)，6.92(dd，J＝7.6，7.3，1H)，7.02(d，J＝7.3，1H)，7.14(dd，J＝7.6，7.6，1H)，7.24(s，1H).
质谱510.27(MH)+。
实施例56(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(7，7-甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺 向3-(7，7-二甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(20mg，1.0当量)的甲醇(0.6ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(4mg，2.2当量)的水溶液(0.1mL)，于室温下搅拌4小时。使该溶液冷却至0℃，用1M硫酸氢钾水溶液(75μL，1.8当量)处理，浓缩，得到粗品酸，其无须纯化而立即使用。使粗品酸溶于二甲基甲酰胺(0.3mL)中，随后用二氯甲烷(0.15mL)、4-哌啶基-哌啶(13mg，2当量)、二异丙基乙胺(14μL，2当量)和PyBOP(22mg，1.1当量)处理。将该溶液搅拌1.5小时，浓缩。产物经柱层析纯化，得到污染有HOBT的产物。使产物通过碱性氧化铝柱除去HOBT，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。浓缩得到18.3mg(72％，2步)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.25-1.32(m，6H)，1.40(m，4H)，1.54(m，5H)，1.65(m，4H)，1.83(m，2H)，2.30-2.56(m，8H)，2.81(m，4H)，3.04(dt，J＝57.1，12.2，1H)，3.43-3.60(m，2H)，4.00-4.17(m，2H)，4.18-4.26(m，3H)，4.49(m，1H)，4.62(m，1H)，5.03(m，1H)，5.80(dd，J＝16.8，9.8，1H)，6.69(d，J＝7.9，1H)，6.90(dd，J＝7.3，7.3，1H)，6.99(dd，J＝7.6，7.3，1H)，7.13(dd，J＝7.6，7.6，1H)，7.19(s，1H)，7.66(bd，J＝12.8，1H).
质谱646.43(MH)+。
2-苄氧基羰基氨基-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯 向叔丁醇钾(1.23g，1.5当量)在二氯甲烷(70mL、-20℃)中的悬浮液中加入N-苄氧基羰基-α-膦酰基甘氨酸三甲基酯(3.63g，1.5当量)的二氯甲烷(15mL)溶液。将生成的溶液搅拌5分钟，用6-甲氧基-吡啶-3-甲醛(1.0g，7.3mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液处理。搅拌1.5小时后，使反应物温热至0℃并搅拌1小时。将反应物快速倾入一盛有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。加入盐水，以帮助分离各层。将水层用乙酸乙酯(3x)提取，随后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，得到2.63g(定量)，其无须纯化而使用。质谱343.08(MH)+。
(±)-2-氨基-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙酸甲酯 向一盛有2-苄氧基羰基氨基-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯(620mg)、披钯碳(10％，100mg)、乙酸乙酯(10mL)和甲醇(20ml)的烧瓶中通过充足的氮气，然后通入氢气，最后连接于一氢气囊。将该反应物搅拌过夜。用氮气充满烧瓶，通过硅藻土过滤，浓缩，得到390mg(定量)，其无须纯化而使用。质谱211.11(MH)+。
(±)-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯 向2-氨基-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙酸甲酯(130mg)和二异丙基乙胺(0.3mL)的二氯甲烷(2mL，0℃)溶液中加入N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(158mg)。30分钟后，通过导管加入3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(120mg)的二氯甲烷(1mL)溶液。将反应物温热至室温并搅拌过夜。浓缩反应物，经制备型HPLC纯化，得到160mg(55％)。
质谱468.19(MH)+。
实施例57(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺 向3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(160mg)的甲醇(6mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(29mg)的水溶液(1mL)。将该反应物于室温下搅拌4小时，然后冷却至0℃。用1N盐酸(0.6mL)处理反应物，浓缩。使得到的残留物溶于二氯甲烷(5mL)中，用4-哌啶基-哌啶(75mg)、三乙胺(0.14mL)和双-2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(104mg)依次处理。将该反应物搅拌过夜，浓缩，经制备型HPLC纯化，得到94mg(45％)。
LC/MStR＝1.86分钟，604.51(MH)+。
2-苄氧基羰基氨基-3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-丙烯酸甲酯 向叔丁醇钾(1.23g)在二氯甲烷(70mL、-30℃)中的悬浮液中加入N-苄氧基羰基-A-膦酰基甘氨酸三甲基酯(3.63g)的二氯甲烷(15mL)溶液。将生成的溶液搅拌5分钟，用2-甲氧基-嘧啶-5-甲醛(1.0g)的二氯甲烷(15mL)溶液处理。搅拌1.5小时后，将该反应物温热至0℃并搅拌1小时。将反应物快速倾入一盛有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。加入盐水，以帮助分离各层。将水层用用乙酸乙酯(3X)提取，然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。将粗品产物从热甲醇中重结晶，得到1.4g纯净物质。质谱344.10(MH)+。
(±)-2-氨基-3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-丙酸甲酯 向一盛有氨基酯(700mg)、披钯碳(10％，100mg)和甲醇(20ml)的烧瓶中通入充足的氮气，然后通入氢气，最后连接于一氢气囊。将该反应物搅拌过夜。用氮气充满烧瓶，通过硅藻土过滤，浓缩，得到379mg(88％)，其无须纯化而使用。质谱212.08(MH)+。
(±)-3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯 向2-氨基-3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-丙酸甲酯(125mg)和二异丙基乙胺(0.3mL)的二氯甲烷(2mL，0℃)溶液中加入N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(155mg)。30分钟后，通过导管加入3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(120mg)的二氯甲烷(2ml)溶液。将该反应物温热至室温并搅拌过夜。浓缩反应物，经制备型HPLC纯化，得到99mg(36％)。
质谱469.10(MH)+。
实施例58(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺 向3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(99mg)的甲醇(6mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(18mg)的水溶液(1mL)。将该反应物于室温下搅拌4小时，冷却至0℃。将反应物用1N盐酸(0.4mL)处理，浓缩。使得到的残留物溶于二氯甲烷(3mL)中，用4-哌啶基-哌啶(50mg)、三乙胺(88，μL)和双-2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(71mg)顺序处理。将该反应物搅拌过夜，浓缩，经制备型HPLC纯化，得到103mg(45％)。
LC/MStR＝1.23分钟，605.54(MH)+。
2-苄氧基-5-溴-吡啶 将2，5-二溴吡啶(2.0g，8.4mmol)、二苯并-18-冠-6(0.14g，.05当量)、苄基醇(1.1mL，1.3当量)和氢氧化钾(1.1g，2.4当量)在甲苯(30mL)中的悬浮液在装备有Dean-Stark集水器的装置中回流加热3小时。冷却悬浮液，浓缩，然后悬浮于水中，用二氯甲烷提取。将合并的有机相用水和盐水顺序洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，得到1.9g(85％)，其无须纯化而使用。质谱264.25(MH)-。
6-苄氧基-吡啶-3-甲醛 向2-苄氧基-5-溴-吡啶(1.64g，6.2mmol)的四氢呋喃(25mL、-78℃)溶液中加入正丁基锂(2.5M在己烷中，2.61mL，1.05当量)。于-78℃下1小时后，加入二甲基甲酰胺(0.97mL，2当量)，将该混合物搅拌30分钟。将反应物快速倾入搅拌的5％碳酸氢钠水溶液(50ml)中，用乙醚(3X)提取。用盐水洗涤醚溶液，经硫酸镁干燥，浓缩，得到1.16g(定量)，其无须纯化而使用。质谱186.34(MH)+。2-苄氧基羰基氨基-3-(6-苄氧基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯 于-20℃，向搅拌的叔丁醇钾(0.440g，1.7当量)在二氯甲烷(25mL)中的悬浮液中加入N-苄氧基羰基-α-膦酰基甘氨酸三甲基酯(1.3g，1.7当量)的二氯甲烷(5mL)溶液。将生成的溶液搅拌5分钟，用6-苄氧基-吡啶-3-甲醛(0.49g，2.28mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液处理。于-20℃，将反应物搅拌1小时，使逐渐温热至0℃，倾入含有水和乙醚的分液漏斗中。用乙醚提取(2x)反应物，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，得到0.98g(定量)油状物，其无须纯化而使用。质谱419.32(MH)+。
(±)-2-苄氧基羰基氨基-3-(6-苄氧基-吡啶-3-基)-丙酸甲酯 向烧瓶中装入2-苄氧基羰基氨基-3-(6-苄氧基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯(0.50g，1.2mmol)、Wilkinson′s催化剂(200mg，0.2当量)、甲醇(5mL)和甲苯(3ml)。向该烧瓶中通入充足的氮气，然后通入氢气，加热至35℃，在氢气氛下搅拌4天。用氮气覆盖反应物，用甲醇稀释，过滤、浓缩，得到粗产物，将其经柱层析纯化，得到145mg(29％)。
(±)-2-氨基-3-(6-苄氧基-吡啶-3-基)-丙酸甲酯 向搅拌的2-苄氧基羰基氨基-3-(6-苄氧基-吡啶-3-基)-丙酸甲酯(130mg，0.31mmol)的二氯甲烷(5mL，0℃)溶液中加入三甲基硅烷基碘(44μL，1.0当量)。移去冷�。绦涟�1小时。将反应物倾入到饱和碳酸氢钠中，用乙酸乙酯(3x)提�。醚嗡吹樱蛩崦靖稍铮ㄋ酰玫�81mg(91％)，其无须纯化而使用。质谱287.37(MH)+。(±)-3-(6-苄氧基-吡啶-3-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯 向搅拌的2-氨基-3-(6-苄氧基-吡啶-3-基)-丙酸甲酯(60mg，0.21mmol)的二氯甲烷(1ml，0℃)溶液中加入羰基二咪唑(34mg，1.0当量)。15分钟后，通过导管加入3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(58mg，1.2当量)的二氯甲烷(0.5mL)溶液。移去冷�。绦涟韫�。浓缩反应物，经柱层析纯化，得到59mg(52％)。质谱544.49(MH)+。
实施例59(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-(6-苄氧基-吡啶-3-基甲基)-2-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-氧代乙基]-酰胺 向搅拌的3-(6-苄氧基-吡啶-3-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(59mg，0.11mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(9.1mg，2当量)的水溶液(0.5mL)。于室温下，将该反应物搅拌2小时，冷却至0℃，通过加入1N盐酸(0.15mL)猝灭，浓缩。粗产物无须纯化而使用。使粗品酸溶于二氯甲烷(2mL，0℃)中，用4-哌啶子基-哌啶(34mg，1.8当量)、三乙胺(35μL，2.3当量)和双-2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(34mg，1.2当量)顺序处理。移去冰�。梅从ξ锝涟韫�。浓缩反应物，经制备型TL纯化，得到30.3mg(41％)。LC/MStR＝1.49分钟，680.29(MH)+。
实施例60(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-2-氧代-1-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基甲基)-乙基]-酰胺
向烧瓶中装入4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-(6-苄氧基-吡啶-3-基甲基)-2-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-氧代乙基]-酰胺(27mg，0.04mmol)、披钯碳(10％，4mg)和甲醇(1mL)。向该烧瓶中通入充足的氮气，然后通入氢气，在氢气氛下搅拌过夜。用氮气充满该烧瓶，反应物通过硅藻土过滤，得到22.1mg(94％)。LC/MSTR＝0.93分钟，590.32(MH)+。
哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-乙酯 于0℃，向六氢异烟酸乙酯(5.00g，0.032mol)和三乙胺(4.9ml，0.035mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中缓慢加入二碳酸二叔丁基酯(7.2g，0.033mol)的二氯甲烷(25mL)溶液。将该反应混合物于室温下搅拌过夜，然后用硫酸氢钾洗涤3次，用盐水洗涤1次。有机提取物经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到所需产物(8.23g，100％)，为无色油状物。
1H NMR(C6D6，500MHz)δ 3.88(q，J＝7.5Hz，2H)，2.52(m，1H)，1.60-1.48(m，8H)，1.42(s，9H)，0.92(t，3H).
质谱280.44(M+Na)+。
4-(2-硝基-苄基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-乙酯 向哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-乙酯(8.23g，0.032mol)的四氢呋喃(85mL)溶液中缓慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钠(44mL，0.044mol)溶液。于-78℃搅拌生成的混合物1小时后，加入2-硝基苄基溴(8.21g，0.038mol)。使反应混合物升温至室温，搅拌过夜。然后将其浓缩，使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。将有机提取物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤、真空浓缩。经硅胶柱层析，将终产物从混合的反应混合物中纯化(洗脱液-己烷-乙酸乙酯4∶1)，得到所需产物(1.61g，13％)，为棕色油状物。质谱415.38(M+Na)+。
4-(2-氨基-苄基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-乙酯 将4-(2-硝基-苄基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基酯-4-乙酯(1.61g，4.102mmol)和10％披钯碳(0.10g)在乙醇(190ml)中的混合物在50psi氢气下氢化过夜。通过硅藻土过滤得到的混合物，真空浓缩滤液，得到所需产物(1.29g，99％)，为无色油状物。质谱363.45(MH)+。
4-(2-氨基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐 向4-(2-氨基-苄基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-乙酯(1.29g，4.102mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入4.0M氯化氢的二氧六环(5mL)溶液。于室温下，将生成的溶液搅拌过夜。真空浓缩溶液，得到标题化合物(1.23g，100％)，为白色固体，其无须纯化而用于下一步骤。质谱263.40(MH)+。
3，4-苯并-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮 使4-(2-氨基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(1.23g，4.102mmol)溶液溶于甲醇中，将生成的溶液于室温下搅拌过夜。用水将该溶液稀释1倍，使通过AG1-X2离子交换树脂(100-200目)的氢氧化物短柱，用50％甲醇水溶液洗脱。蒸发收集的部分，得到所需产物(0.89g，100％)，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ7.23(m，2H，7.05(d，J＝7.5Hz，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，3.46-3.41(m，2H)，3.34-3.30(m，2H)，2.14-2.09(m，2H)，1.73-1.67(m，4H).
质谱217.46(MH)+。
(R)-2-氨基-3-苯并[b]噻吩-3-基-1-[1，4’]联哌啶-1’-基-丙-1-酮，二盐酸盐 于室温下，向充分搅拌的3-苯并[b]噻吩-3-基-(2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(1.0g，3.1mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入4-哌啶子基哌啶(573mg，3.4mmol)、三乙胺(1.3mL，9.3mmol)，接着加入3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(1.02g，3.4mmol)。3小时后，用碳酸氢钠水溶液(15mL)、盐水(20mL)处理反应混合物，干燥(硫酸钠)。粗制混合物经快速层析纯化，使用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到(1R)-1-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-氧代乙基)-氨基甲酸叔丁基酯，82％得率。将(1R)-1-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-氧代乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.2g，2.54mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入到饱和氯化氢的二氧六环溶液(20ml)中，搅拌2小时。除去溶剂，得到(2R)-2-氨基-3-苯并[b]噻吩-3-基-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-丙-1-酮，二盐酸盐，98％得率。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ7.98-7.88(m，2H)，7.55-7.40(m，3H)，4.85-4.83(m，1H)，3.66-2.68(m，9H)，1.92-1.44(m，12H).
质谱372(MH)+。
实施例61(R)-1-氧代-3，4-苯并-2，9-二氮杂-螺[5.5]十一碳-3-烯-9-甲酸(1-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-氧代乙基)-酰胺 向2-氨基-3-苯并[b]噻吩-3-基-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-丙-1-酮(50.0mg，0.135mmol)的1，2-二氯乙烷(1.5mL)溶液中加入N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(34.6mg，0.135mmol)和二异丙基乙胺(0.09mL，0.500mmol)。将生成的溶液搅拌1小时，此时加入3，4-苯并-2，9-二氮杂螺[5.5]十一碳-1-酮(30.4mg，0.140mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌过夜，浓缩。经反相制备型HPLC纯化，得到所需产物(75.5mg，77％)，为棕色油状物。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ7.92-7.85(m，2H)，7.44-7.34(m，3H)，7.21-7.16(m，2H)，7.00(t，J＝7.0HZ，1H，6.86(t，J＝8.5Hz，1H)，5.15-5.02(m，1H)，4.72-4.45(m，1H)，3.95-3.20(m，8H)，3.18-2.92(m，4H)，2.92-2.75(m，2H)，2.75-2.63(m，1H)，2.40-2.30(m，1H)，2.08-1.64(m，8H)，1.58-1.20(m，6H).
质谱614.37(MH)+。
实施例62N-[(1R)-1-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-2-[1，4-联哌啶]-1-基-2-氧代乙基]-3’，4-′-二氢-2-氧代螺-[哌啶-4，4′(1H)-喹啉]-1-甲酰胺 按对制备(R)-1-氧代-3，4-苯并-2，9-二氮杂-螺[5 5]十一碳-3-烯-9-甲酸(1-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-氧代乙基)-酰胺中所述制法，由3’，4’-二氢-2-氧代螺-[哌啶-4，4’(1H)-喹啉]制备(M.S.Chambers等，J.Med.Chem.，1992，35，2033-2039；WO-94/13696)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ-0.35(1H，m)，0.79(1H，m)，1.2-2.1(12H，m)，2.22(5H，m)，2.38(2H，m)，2.74(2H，ABq)，3.19(3H，m)，3.33(2H，m)，3.65(1H，d)，3.80(1H，m)，3.93(1H，t)，4.49(1H，d)，5.31(1H，t)，5.96(1H，t)，6.89(1H，d)，7.05(1H，t)，7.18(1H，d)，7.26(1H，m)，7.33(1H，m)，7.40(1H，m)，7.78(1H，m)，7.96(1H，Abq)，9.01(1H，br s)，9.17(1H，brs).
质谱614.36(MH)+。
实施例63N-[(1R)-1-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-2-[1，4-联哌啶]-1-基-2-氧代乙基]-2′，3′-二氢-1-氧代螺-[哌啶-4，4’(1H)-异喹啉]-1-甲酰胺 按对制备(R)-1-氧代-3，4-苯并-2，9-二氮杂-螺[5 5]十一碳-3-烯-9-甲酸(1-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-[1，4’]联哌啶-1’-基-2-氧代乙基)-酰胺中所述制法，由2’，3’-二氢-1-氧代螺-[哌啶-4，4’(1H)-异喹啉]制备(M.S.Chambers等，J.Med.Chem.，1992，35，2033-2039，WO-94/13696)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ0.01(1H，m)，0.78(1H，m)，1.1-2.0(12H，m)，2.15-2.30(5H，m)，2.74(1H，t)，3.0-3.6(9H)，3.89(2H，m)4.46(1H，d)，5.29(1H，m)，5.62(1H，d)，6.47(1H，br s)，7.38(5H，m)，7.51(1H，m)，7.77(1H，m)，7.85(1H，m)，8.11(1H，d).
质谱614.42(MH)+。
实施例64N-[(1R)-1-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-2-[1，4’-联哌啶]-1’-基-2-氧代乙基]-1，2-二氢-2-氧代螺-[4H-3，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶]-1’-甲酰胺 按对制备(R)-1-氧代3，4-苯并-2，9-二氮杂-螺[5 5]十一碳-3-烯-9-甲酸(1-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-[1，4’]联哌啶-1’-基-2-氧代乙基)-酰胺中所述制法，由1，2-二氢-2-氧代螺-[4H-3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]制备(按Takai等；Chem.Pharm.Bull.1985，33，1129-1139中所述制备)，得到标题化合物(76％)。质谱616(MH)+.Rf＝1.42。
琥珀酸酯中间体和实施例3-苯并[b]噻吩-3-基-丙烯酸 将1-苯并噻吩-3-甲醛(4.9g，0.03mol)、丙二酸(6.6g，0.06mol)和哌啶(1mL)在100mL无水吡啶中的悬浮液于110℃加热过夜。使反应混合物冷却至室温，真空除去溶剂。使残留物溶于100mL水中，加入1N盐酸，以将该溶液的pH调至约3。过滤悬浮液，收集黄色固体，用水洗涤(3×50mL)，真空浓缩，得到具有95％纯度的指定的产物(5.65g，91％)。
3-苯并[b]噻吩-3-基-丙酸 将3-苯并[b]噻吩-3-基-丙烯酸(5.6g，0.027mol)和10％Pd/C(600mg)在1∶1甲醇/乙酸乙酯(50mL)中的悬浮液在50psi氢气的Parr装置中氢化过夜。过滤该混合物，浓缩，得到粗产物，其无须进一步纯化(约100％转化)。质谱205(MH)-。3-(3-苯并[b]噻吩-3-基-丙酰基)-4(R)-苄基-噁唑烷-2-酮 于0℃，向3-苯并[b]噻吩-3-基-丙酸(2.1g，0.010mol)、三乙胺(4.12g，0.040mol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液中加入新戊酰氯(1.38mL，0.011mol)。于0℃搅拌1.5小时后，加入氯化锂(0.475g，0.011mol)和(R)-4-苄基-2-噁唑烷酮(oxazolidinoe)(1.988g，0.011mol)。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。然后用水洗涤(3×150mL)该混合物。分离有机层，干燥并蒸发，得到粗品产物。经硅胶快速层析，用100％二氯甲烷洗脱，获得为棕色油的标题产物(90％)。该化合物立即用于下面的步骤中。
3(S)-苯并[b]噻吩-3-基甲基-4-(4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-4-氧代丁酸叔丁基酯 于-78℃，向3-(3-苯并[b]噻吩-3-基-丙酰基)-4-苄基-噁唑烷-2-酮(3.35g，9.18mmol)的100mL无水四氢呋喃溶液中加入二异丙基氨化锂的四氢呋喃(6.1mL，11.01mmol)溶液，将该反应化合物搅拌30分钟。接着于-78℃加入溴代乙酸叔丁基酯(1.62ml，11.01mmol)，将该混合物搅拌过夜，同时使之升温至室温。蒸发溶剂，将残留物用乙酸乙酯稀释。将有机层用水洗涤(3×100mL)，干燥、过滤、浓缩，得到粗品产物。通过硅胶垫过滤，用二氯甲烷(49％)洗脱，得到标题产物。2(S)-苯并[b]噻吩-3-基甲基-琥珀酸，4-叔丁基酯 于0℃，向3-苯并[b]噻吩-3-基甲基-4-(4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-4-氧代丁酸叔丁基酯(2.15g，4.49mmol)的四氢呋喃(50mL)和水(30mL)的搅拌溶液中，加入30％过氧化氢水溶液(1mL)，接着加入氢氧化锂(0.2155g，8.98mmol)。将该反应混合物搅拌过夜。真空除去四氢呋喃，将生成的溶液用10％柠檬酸酸化，用乙酸乙酯(3×50mL)提取。将有机层用亚硫酸氢钠溶液洗涤，干燥、浓缩，得到标题产物。3(S)-苯并[b]噻吩-3-基甲基-4-[1，4′]联哌啶-1’-基-4-氧代丁酸叔丁基酯 用3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪(benzotriain)-4(3H)-酮(DEPBT，1.8953g，6.34mmol)处理2-苯并[b]噻吩-3-基甲基-琥珀酸4-叔丁基酯(1.8420g，5.76mmol)、哌啶基哌啶(1.2240g，7.28mmol)和三乙胺(0.7353g，7.28mmol)的100mL二氯甲烷溶液。将该混合物搅拌过夜，然后用水洗涤(3×40mL)。干燥有机层、过滤、真空浓缩，得到粗品产物。再经硅胶快速层析纯化，用0-10％2M氨制甲醇/二氯甲烷洗脱，得到所需产物。该产物无须进一步纯化而使用。3(S)-苯并[b]噻吩-3-基甲基-4-[1，4’]联哌啶-1’-基-4-氧代丁酸 用三氟乙酸(3ml)处理3-苯并[b]噻吩-3-基甲基-4-[1，4’]联哌啶-1’-基-4-氧代丁酸叔丁基酯的15mL二氯甲烷溶液，于室温下，将该反应混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，得到标题产物的相应的三氟乙酸盐(99％)。
实施例651-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-(3(S)-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-4-[1’，2’-二氢-2′-氧代螺-[4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶基]-丁烷-1，4-二酮 于室温下，用3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT，21.5mg，0.072mmol)处理3-苯并[b]噻吩-3-基甲基-4-[1，4′]联哌啶-1’-基-4-氧代丁酸(25.0mg，0.060mmol)、1，2-二氢-2-氧代螺-4H-3，1-二氢-苯并噁嗪-4′4-哌啶(15.7mg，0.072mmol)和三乙胺(7.3mg，0.072mmol)的5mL二氯甲烷溶液。将该溶液搅拌过夜，然后用水洗涤(3×5ml)。干燥有机层，浓缩，粗产物经硅胶快速层析纯化，用0-10％2M氨制甲醇/二氯甲烷洗脱，以60％得率获得所需产物。
LC/MStR＝1.34分钟，615.45(MH)+。
2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基亚甲基)-琥珀酸1-甲基酯 向7-甲基吲唑醛(0.2619g，1.64mmol)和DBE-4二元酯(琥珀酸二甲酯)(0.32ml，2.45mmol)在叔丁醇(20mL)中的混合物中加入叔丁醇钾(0.4036g，3.60mmol)。于50℃、氮气下，将该反应混合物加热2小时。于室温下再过16小时后，真空除去溶剂，使残留物溶于水(100mL)中，用乙酸乙酯(3×50mL)提取。用1N盐酸将水酸化至pH 3-4，用乙酸乙酯(3×50mL)提取。干燥合并的乙酸乙酯溶液，真空浓缩，得到粗产物，为黄色固体(99％，约40∶60的顺式/反式异构体)。粗制混合物无须进一步纯化而用于下一步骤。质谱275(MH)+。
(+)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-琥珀酸1-甲基酯 将2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基亚甲基)-琥珀酸1-甲基酯(0.4440g，1.62mmol)和10％Pd/C(0.04g)在乙酸乙酯(15mL)和甲醇(5ml)中的悬浮液在50psi氢气的Parr装置中氢化过夜。通过硅藻土垫过滤该反应混合物，蒸发滤液，得到所需产物，为黄色固体(100％)。质谱277(MH)+。
实施例66(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[1’，2’-二氢-2’-氧代螺-[4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶基]-丁酸甲基酯 用3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT，0.2685g，0.90mmol)处理2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-琥珀酸1-甲基酯(0.2253g，0.82mmol)、1，2-二氢-2-氧代螺-4H-3，1-二氢-苯并噁嗪-4′4-哌啶(0.1938g，0.89mmol)和三乙胺(0.099g，0.98mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液。将该混合物搅拌过夜，然后用水洗涤(3×5ml)。干燥有机层，真空浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化，用0-10％2M氨制甲醇/二氯甲烷洗脱，得到所需产物(53％)。LC/MStR＝1.40分钟，477.28(MH)+。
类似地制备实施例67(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲基酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(1H，s)，7.98(1H，m)，7，90(1H，m)，7.35-6.89(4H，m)，6.72(1H，m)，4.71(1H，m)，4.57(1H，m)，4.27(1H，s)，4.22(1H，m)，3.85(1H，m)，3.65(3H，m)，3.30(1H，m)，3.11(2H，m)，2.83(2H，m)，2.81-2.54(4H，m)，2.35(1H，m)，1.7 3-1.67(4H，m).
质谱490.32(MH)+。
(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[1’，2’-二氢-2’-氧代螺-[4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶基]-丁酸 于室温下，将2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[1′，2-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶基]-丁酸甲基酯(0.1911g，0.40mmol)和氢氧化锂(19.3mg，0.80mmol)在四氢呋喃(10ml)和水(8mL)中的溶液搅拌过夜。用1N盐酸将反应混合物酸化至约pH 1，真空浓缩除去四氢呋喃，通过过滤收集得到白色固体沉淀。用少量的水洗涤固体两次，真空干燥过夜(100％)。质谱477(MH)+。
实施例68(±)-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-[1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶基]-丁烷-1，4-二酮 于室温下，用3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT，0.0155g，0.05mmol)处理2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[1’，2’-二氢-2′-氧代螺-[4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶基]-丁酸(0.020g，0.04mmol)、哌啶基哌啶(0.0087g，0.05mmol)和三乙胺(0.09g，0.08mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。将该混合物搅拌过夜，然后用水洗涤(3×5ml)。干燥有机层，真空除去溶剂。粗产物经硅胶制备型TLC纯化(10％2M氢氧化铵/甲醇的二氯甲烷溶液)，得到所需产物(36％)。
LC/MStR＝1.18分钟，613.47(MH)+。
类似地制备实施例69(±)-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(1H，m)，7.62(1H，m)，7.38(1H，m)，7.14(1H，m)，7.04-6.90(3H，m)，6.70(2H，d，J＝8.0Hz)，4.70-4.58(3H，m)，4.24(2H，m)，4.00(2H，m)，3.70(1H，m)，3.18’-2.72(5H，m)，2.64-2.22(8H，m)，2.18-0.82(17H，m).
质谱626.34(MH)+。
实施例70(±)-1-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(1H，s)，7.75(1H，m)，7.36(1H，m)，7.14(1H，m)，7.01-6.79(3H，m)，6.70(1H，m)，4.70-4.49H，(2H，m)，4.23(2H，m)，3.98(1H，m)，3.87(3H，m)，3.65-3.44(4H，m)，3.26(1H，m)，3.10-2.88(3H，m)，2.75(1H，m)，2.51(3H，s)，2.35(1H，m)，2.00(1H，m)，1.70-1.00(9H，m).
质谱601.38(MH)+。
实施例71(±)-1-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-[1′，2’-二氢-2’-氧代螺-[4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶基]-丁烷-1，4-二酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(1H，m)，8.00(1H，s)，7.37(1H，m)，7.23(1H，m)，7.10-6.99(3H，m)，6.87(1H，m)，4.54(1H，m)，3.97-3.50(10H，m)，3.30(1H，m)，3.16-2.76(4H，m)，2.53(3H，s)，2.35(1H，m)，2.20-1.00(9H，m).
质谱588.36(MH)+。
实施例72(±)-N，N-二甲基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺 LC/MStR＝1.36分钟，525.35(M+Na)+。
实施例73(±)-1-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮 LC/MStR＝1.41分钟，573.39(MH)+。
实施例74(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-1-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.06(1H，b)，7.60-6.73(7H，m)，4.71(1H，m)，4.54(2H，m)，4.26(2H，m)，4.05-3.89(2H，m)，3.65(1H，m)，3.09-2.81(4H，m)，2.61(3H，s)，2.41(2H，m)，1.76-0.51(15H，m).
质谱557.38(MH)+。
实施例75(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-1-吗啉-4-基-4-[4-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮 LC/MStR＝1.32分钟，545.42(MH)+。
实施例76(±)-N，N-二甲基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[1’，2’-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶基]-丁酰胺 LC/MStR＝1.27分钟，512.30(M+Na)+。
实施例77(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-1-(哌啶-1-基)-4-[1’，2’-二氢-2′-氧代螺-[4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶基]-丁烷-1，4-二酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26-9.01(1H，m)，8.09(1H，s)，7.42-6.89(7H，m)，4.56(1H，m)，3.84(1H，m)，3.65(3H，m)，3.30(2H，m)，3.05(3H，m)，2.81(1H，m)，2.60(3H，s)，2.39(1H，m)，2.09(2H，m)，1.85(1H，m)，1.43-0.79(9H，m).
质谱530.34(MH)+。
实施例78(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-1-哌啶-1-基-丁烷-1，4-二酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(1H，s)，7.82(1H，m)，7.37(1H，m)，7.14(1H，m)，7.04-6.90(3H，m)，6.73(1H，d，J＝8.0Hz)，4.69(1H，m)，4.56(1H，m)，4.24(2H，d，J＝7.2Hz)，4.02(1H，m)，3.65(2H，m)，3.33(3H，m)，3.07(3H，m)，2.78(1H，m)，2.55(3H，s)，2.36(1H，m)，1.80-1.50(4H，m)，1.43(4H，b)，1.262H，b)，0.81(2H，b).
质谱543.40(MH)+。
实施例79(±)-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-(1H-吲唑-5-基甲基)-4-[1’，2’-二氢-2′-氧代螺-[4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶基]-丁烷-1，4-二酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(1H，m)，7.98(1H，s)，7.54-6.85(7H，m)，4.73-4.48(3H，m)，3.96-.80(3H，m)，3.73-3.58(3H，m)，3.17-2.78(5H，m)，2.55-2.24(5H，m)，2.02-1.79(6H，m)，1.70-0.79(7H，m).
质谱599.31(M+Na)+。
实施例80(±)-1-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2-(1H-吲唑-5-基甲基)-4-[1′，2′-二氢-2’-氧代螺-[4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶基]-丁烷-1，4-二酮 LC/MStR＝1.25分钟，574.25(MH)+。
实施例81(±)-1-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2-(1H-吲唑-5-基甲基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮 LC/MStR＝1.34分钟，587.38(MH)+。
实施例82(±)-2-(1H-吲唑-5-基甲基)-N，N-二甲基-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺 LC/MStR＝1.28分钟，489.33(MH)+。
实施例83(±)-5-{2-([1，4′]联哌啶基-1′-羰基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁基}-吲唑-1-甲酸叔丁基酯 LC/MStR＝1.47分钟，742.55(M+Na)+。
实施例84(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-N-丙-2-炔基-丁酰胺 LC/MStR＝1.33分钟，535.32(M+Na)+。
门冬氨酸酯中间体和实施例(L)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸苄基酯 向搅拌的N-叔丁氧基羰基-L-天门冬氨酸-α-苄基酯(1.4g，4.33mmol)和3，4-二氢-3-(4-哌啶基-2(1H)-喹唑啉酮(1.26g，4.33mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液中一次性加入3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT，1.425g，4.76mmol)，接着滴加入三乙胺(0.724mL，5.20mmol)。搅拌下，生成的悬浮液逐渐地变得均匀，于室温下搅拌过夜(15小时)。将混合物用二氯甲烷稀释，用氢氧化钠(0.5N)和水洗涤。分离各层，经硫酸钠干燥有机层，真空浓缩，得到淡黄色泡沫物。粗产物经快速柱层析纯化(10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到无色油状物。质谱559(M+Na)+。
(L)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸 向在Parr瓶中的2-叔丁氧基羰基氨基-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸苄基酯(1.48g，2.76mmol)的乙酸乙酯/甲醇(16ml，1∶1)溶液中一次性加入10％钯碳(150mg)。在52psi氢气的Parr装置中氢化1小时。TLC(10％甲醇的二氯甲烷溶液)显示定量转化。过滤该混合物，真空浓缩，得到玻璃状无色固体(1.14g，93％)。
实施例85(L)-{1-([1，4′]联哌啶基-1’-羰基)-3-氧代-3-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯
向搅拌的2-叔丁氧基羰基氨基-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸(1.14g，2.55mmol)和4-哌啶基-哌啶(525mg，2.81mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中一次性加入3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT，840mg，2.81mmol)，接着滴加入三乙胺(0.427ml，3.06mmol)。将得到的混合物室温下搅拌过夜(15小时)。将混合物用二氯甲烷稀释，用氢氧化钠(0.5N)溶液和水洗涤。分离各层，经硫酸钠干燥有机层，真空浓缩，得到淡黄色泡沫物。粗产物经快速柱层析纯化(10％(1M氨制甲醇)在二氯甲烷中)，得到无色泡沫物(1.08g，71％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.86-8.55(1H，br)，7.05(1H，br)，6.93(1H，br)，6.82(1H，br)，6.72(1H，d，J＝7.6Hz)，6.10-5.68(1H，br)，5.20(1H，m)，54.70-4.402H，br)，4.20(2H，br)，4.01-3.82(2H，br.)，3.10-2.88(3H，br)，2.99(3H， br)，2.53(6H，br)，1.90-1.10(23H，m).
质谱597(MH)+。
(L)-2-氨基-1-[1，4’]联哌啶-1’-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮 向搅拌的{1-([1，4′]联哌啶基-1’-羰基)-3-氧代-3-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯(1.05g，1.76mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。于室温下搅拌该混合物，直至完全转化(通过LCMS监测，约15小时)。然后用水稀释混合物，搅拌下缓慢加入氢氧化钠(1.5g)。分离各层，将水层用二氯甲烷提取。合并的有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到淡黄色泡沫物(860mg，98％)。质谱497(MH)+。
实施例86(L)-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-(1H-吲哚-5-基氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮 在氮气下，向在5mL圆筒上玻瓶中的2-氨基-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮(52mg，0.105mmol)和N-叔-BOC-5-溴-吲哚(按照Tetrahedron 2000，第8473-8482页所述制备)(31mg，0.105mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)-联苯(4.1mg，0.0105mmol)、Pd2(dba)3(4.8mg，0.005mmol)和碳酸铯(54.6mg，0.168mmol)。用teflon-衬里的管帽密封该玻瓶。搅拌下，将该深橙色的反应混合物于80℃加热。于80℃继续反应过夜。17小时后，转化达到约50％。真空除去溶剂，使残留物溶于二氯甲烷并过滤。所需产物经制备型TLC纯化(10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到叔丁氧基羰基-保护的产物(11mg，15％)。质谱712(MH)+。使该中间体(11mg)溶于3mL二氯甲烷中，用三氟乙酸(1.5mL)处理。该无色溶液转变为褐色，于室温下搅拌1.5小时。真空浓缩混合物，在高真空下干燥，得到褐色粉末(15mg，100％)。质谱612(MH)+。
实施例87(L)-1-[1，4’]联哌啶-1’-基-2-(5-氯代-2-硝基-苯基氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮 向搅拌的2-氨基-1-[1，4’]联哌啶-1’-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮(33.7mg，0.068mmol)和4-氯代-1，2-二硝基苯(16.8mg，0.075mmol)的乙醇(0.5mL)溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液(4滴)。于室温下搅拌该混合物70小时，约60％转化。
产物经制备型HPLC纯化，得到一黄色固体(17.7mg，40％)。质谱652(MH)+。
实施例88(L)-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-(6-氯代-嘧啶-4-基氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮 在微波辐照下，在微波瓶中，将2-氨基-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮(22.3mg，0.045mmol)和4，6-二氯代嘧啶(16mg，0.095mmol)在2-丙醇(0.5mL)中的混合物于130℃加热40分钟。LC/MS指示90％转化。真空除去溶剂，使残留物分配于二氯甲烷和1 N氢氧化钠溶液之间。分离有机层，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经快速柱层析纯化(10％(1N氨制甲醇)在二氯甲烷中)，得到白色固体(23mg，84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(1H，d，J＝12.8Hz)，8.04-7.81(1H，2s)，7.14(1H，t，J＝7.6Hz)，7.10-6.80(2H，m)，6.74(1H，t，J＝8.2Hz)，6.52-6.42(1H，m)，5.90-5.50(1H，br)，4.85-4.40(3H，m)，4.40-4.05(3H，m)，4.05-3.82(1H，m)，3.20-3.00(2H，m)，3.00-2.68(2H，m)，2.68-2.30(8H，m)，2.05-1.90(2H，m)，1.90-0.70(12H，m).
质谱609(MH)+。
类似地制备实施例89(L)-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-(2-氯代-9H-嘌呤-6-基氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮 LC/MStR＝1.10分钟，649(MH)+。
实施例90(L)-2-(4-氨基-6-甲基-5-硝基-嘧啶-2-基氨基)-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮 LC/MStR＝1.12分钟，649(MH)+。
实施例91(L)-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-(4，5-二氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮 向在Parr瓶中的2-(4-氨基-6-甲基-5-硝基-嘧啶-2-基氨基)-1-[1，4’]联哌啶-1’-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮的2∶1甲醇/乙酸乙酯(6mL)溶液中加入10％披钯碳(60mg)。在55psi氢气氛下，将该混合物震摇20小时。通过硅藻土过滤该混合物，真空浓缩滤液，得到无色固体(41.2mg，49.2％两步)。
LC/MStR＝0.86分钟，619(MH)+。
实施例92(L)-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-(7-甲基-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮 向搅拌的1-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-(4，5-二氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮(10.6mg，0.0125mmol)的乙酸(1.5mL)溶液中加入亚硝酸钠(24mg)，接着加入数滴水。将生成的淡黄色溶液于室温下搅拌6小时。将反应混合物用水和甲醇稀释，经制备型HPLC纯化，得到无色油状物/固体(3.0mg，28％)。LC/MStR＝1.07分钟，630(MH)+。
实施例93-95的合成通法用催化量的乙酸处理2-氨基-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮(0.014mmol)、一系列醛中的一种(0.07mmol，5当量)和固体无水硫酸镁(0.031mmol，2.2当量)在1，2-二氯乙烷(3.0ml)中的混合物，震摇过夜。然后一次性加入氰基硼氢化钠(0.07mmol，5eq)，将该悬浮液再次震摇过夜。通过SCX柱过滤或经制备型HPLC纯化。
实施例93(L)-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-((2’-吡啶基)-甲基-氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮 LC/MStR＝0.87分钟，588(MH)+。
实施例94(L)-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-((5’-吲唑基)-甲基-氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮 LC/MStR＝0.92分钟，626(MH)+。
实施例95(L)-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-((3’-甲基-苯基)-甲基-氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮 LC/MStR＝1.08分钟，600(MH)+。
实施例96(L)-1-[1，4’]联哌啶-1’-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-2-(嘧啶-4-基氨基)-丁烷-1，4-二酮 向在Parr瓶中的1-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-(6-氯-嘧啶-4-基氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮(21mg)的溶于4mL乙酸乙酯/甲醇(1∶1)中的溶液中加入10％钯碳(10mg)。于55psi氢气的Parr装置中氢化过夜。然后过滤该脱气的混合物，真空浓缩。残留物经制备型HPLC纯化，得到黄色固体(12.4mg，45％)。质谱575(MH)+。
实施例97(L)-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-(4-羟基-环己基氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]丁烷-1，4-二酮 向2-氨基-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮(47.9mg，0.096mmol)和4-羟基-环己酮(按Can.J.Chem.1994，72，1699-1704中报道合成)(11mg，0.096mmol)在甲醇(1.0mL)中的搅拌的混合物中加入过量氯化锌，接着加入氰基硼氢化钠(5当量)。于室温下搅拌该悬浮液6天。真空除去甲醇，使残留物分配于二氯甲烷和1N氢氧化钠之间。将水层用二氯甲烷提取(3x)提取。使合并的二氯甲烷溶液通过硅藻土柱，真空浓缩。残留物经制备型TLC纯化(10％(1N氨制甲醇)在二氯甲烷中)，得到所需产物，为白色固体(15.3mg，27％)。质谱595(MH)+。
实施例98(L)-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-[(1H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮 向搅拌的2-氨基-1-[1，4’]联哌啶-1’-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮(20.6mg，0.0415mmol)和4-咪唑甲醛(4mg，0.0415mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中一次性加入氰基硼氢化钠(8.8mg，0.0415mmol)。于室温下，将该悬浮液搅拌2天，然后分配于二氯甲烷和1N氢氧化钠之间。分离各层，将水层用二氯甲烷提取。合并的有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经制备型TLC纯化(10％(1N氨制甲醇)在二氯甲烷中)，得到所需产物，为无色油状物，其在静置下固化(6.1mg，26％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(1H，d，J＝4.8Hz)，7.16(1H，t，J＝7.6Hz)，7.10-6.85(3H，m)，6.67(1H，d，J＝8.0Hz)，4.85-4.63(2H，m)，4.63-4.40(1H，m)，4.40-3.65(7H，m)， 3.25-2.40(10H，m)，2.15-0.70(18H，m).
质谱577(MH)+。
实施例99(L)-N-{1-([1，4′]联哌啶基-1’-羰基)-3-氧代-3-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丙基}-4-甲氧基-苯甲酰胺 向2-氨基-1-[1，4’]联哌啶-1’-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮(91.5mg，0.184mmol)和对-甲氧基苯甲酰氯(34.6mg，0.203mmol)在二氯甲烷中的搅拌的混合物中加入两滴三乙胺(35μL)。于室温下将该淡黄色溶液搅拌2.5小时，以实现完全转化。用氢氧化钠(1N)洗涤反应混合物，然后用二氯甲烷提取水层。使合并的有机层通过硅藻土柱，真空浓缩，得到玻璃状固体。粗产物经快速柱层析纯化(10％(1N氨制甲醇)在二氯甲烷中)，得到玻璃状固体(92.8mg，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55-8.47(1H，d)，8.10-7.78(3H，m)，7.09(1H，t，J＝7.4Hz)，6.96-6.74(4H，m)，5.62-5.44(1H，br)，4.75-4.40(3H，m)，4.40-4.05(3H，m)，4.05-3.82(1H，br)，3.76(3H，s)，3.18-2.88(3H，m)，2.88-2.70(1H，m)，2.70-2.30(8H，m)，2.05-1.19(14H，m).
质谱631(MH)+。
实施例100(L)-N-{1-([1，4′]联哌啶基-1’-羰基)-3-氧代-3-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丙基}-4-羟基-苯甲酰胺 于室温下，通过滴加三溴化硼(1M在二氯甲烷中，0.6mL)处理搅拌的N-{1-([1，4′]联哌啶基-1’-羰基)-3-氧代-3-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丙基}-4-甲氧基-苯甲酰胺的二氯甲烷(69mg)的溶液。将生成的悬浮液于室温下搅拌7小时，然后用过量的三乙胺，接着用甲醇猝灭反应物。真空除去溶剂，使残留物溶于甲醇中，经制备型HPLC纯化。LC/MStR＝1.03分钟，617(MH)+。
实施例101(L)-1H-吡唑-3-甲酸{1-([1，4′]联哌啶基-1’-羰基)-3-氧代-3-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丙基}-酰胺 向搅拌的吡唑-3-甲酸(4mg，0.036mmol)和2-氨基-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮(13mg，0.026mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中一次性加入3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT，8.6mg，0.036mmol)，接着加入1滴三乙胺。将生成的混合物室温下搅拌过夜(15h)。然后使混合物分配于氢氧化钠(0.5N)和二氯甲烷之间。分离各层，将水层用二氯甲烷提取(3X)。LCMS指示产物保留在水层中。产物经制备型HPLC纯化，得到黄色油状物(17.2mg，94％)。质谱591(MH)+。
合成实施例102-134的通用方法
将原料胺，2-氨基-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮，分散于一96-孔微量-反应板中(每孔约10mg)的1mL二氯乙烷中。分别加入不同的酰氯(约2当量)，接着加入树脂-结合的固相哌啶碱(4当量)。将分区反应板震摇过夜。向每孔中加入约4当量的三-胺树脂，将微量-反应板再震摇5小时。过滤反应混合物，经制备型HPLC纯化或通过SCX柱过滤或者经两者纯化。各实施例的HPLC保留时间和质谱数据列于表2中。
表2.酰胺和氨基甲酸酯
合成实施例135-200的通用方法 使原料胺，2-氨基-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮，分布于一96-孔微量-反应板中(每孔约10mg)的1mL二氯乙烷中。向各孔中分别加入不同的异氰酸酯(约2当量)。将分区反应板震摇2天。将约4当量的三-胺树脂加入各孔中，将微量-反应板再震摇2天。过滤反应混合物，经制备型HPLC纯化或通过SCX柱过滤或者经两者纯化。各实施例的HPLC保留时间和质谱数据列于表3中。
表3.脲
2-(1H-吲唑-5-基氨基)-琥珀酸4-叔丁基酯1-乙酯 向5-氨基吲唑(1.01g，7.6mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液/悬浮液中一次性加入乙醛酸乙酯溶液(约50％的甲苯溶液，1.7mL，1.1当量)，接着加入硫酸镁(4.6g)。于室温下，将该混合物搅拌过夜(23h)，然后过滤，真空浓缩。将生成的粗品亚胺中间体(1.3g，6mmol)与无水苯一起共沸干燥，然后在高真空下进一步干燥。然后使残留物溶于四氢呋喃(20mL)，于0℃冷却。然后缓慢加入2-叔丁氧基-2-氧代乙基氯化锌溶液(0.5M的乙醚溶液，24mL，2当量)。于0℃搅拌1小时后，将该混合物于4℃贮存过夜。然后用乙酸乙酯稀释该混合物，用半-饱和的氯化铵溶液猝灭，同时用最少量的0.5 N HCl溶解沉淀的固体。分离各层，将水层用乙酸乙酯提取。合并的有机层用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物经硅胶快速柱层析纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到所需产物(1.3g，65％)，为褐色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(1H，s)，7.40-7.27(1H，m)，6.98-6.77(2H，m)，4.42-4.35(1H，m)，4.30-4.12(3H，m)，2.80(2H，d，J＝4.4Hz)，1.43(9H，s)，1.27-1.17(4H，m).质谱356.24(M+Na)+，278.23(M-tBu)+，tR＝1.287min.2-(1H-吲唑-5-基氨基)-琥珀酸1-乙酯 于室温下，将搅拌的2-(1H-吲唑-5-基氨基)-琥珀酸4-叔丁基酯1-乙酯(123.6mg，0.37mmol)的二氯甲烷(2ml)和三氟乙酸(0.5mL)溶液搅拌过夜。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和氯化铵溶液、水和盐水洗涤。干燥有机层、浓缩，得到深绿色油状物LC/MStR＝0.643分钟，278.19(MH)+。
2-(1H-吲唑-5-基氨基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸乙酯 向搅拌的2-(1H-吲唑-5-基氨基)-琥珀酸1-乙酯(84mg，0.215mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入胺(99mg，0.429mmol，2当量)，接着加入DEPBT(128mg，0.43mmol，2当量)和三乙胺(70μL，0.47mmol，2.2当量)。将该混合物搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释，用半-饱和氯化铵溶液、水和盐水洗涤。干燥有机层，浓缩成褐色油状物。粗产物经硅胶快速柱层析纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到所需产物(36.2mg，34.5％两步)，为微红色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(2H，d，J＝4.4Hz)，7.33(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.14(1H，m)，7.00-6.80(4H，m)，6.70(1H，t，J＝6.8Hz)，4.58-4.48(1H，m)，4.65-4.40(2H，m)，4.34-4.05(3H，m)，4.02-3.82(1H，m)，3.20-2.99(2H，m)，2.99-2.84(1H，m)，2.70-2.52(1H，m)，1.80-1.50(5H，m)，1.35-1.12(5H，m).LC/MStR＝1.130min，491.37(MH)+.2-(1H-吲唑-5-基氨基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸 向所述乙酯(34mg，0.069mmol)的四氢呋喃(0.3mL)溶液中加入氢氧化锂的水溶液(1M，280μL，4当量)，于室温下搅拌该混合物17小时。在氮气流下干燥该溶液。向残留物中加入0.2mL四氢呋喃和0.2mL无水苯，用氮气流再次吹干悬浮液。LC/MStR＝0.900分钟，463.30(MH)+。
实施例201(±)-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-(1H-吲唑-5-基氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮 向一个有盖的圆筒玻瓶中的2-(1H-吲唑-5-基氨基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸乙酯(0.069mmol)的二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液中加入哌啶基哌啶(14.3mg，0.076mmol，1.1当量)、DEPBT(22.8mg，1.1当量)和三乙胺(8滴，约160μL)。于室温下将该混合物搅拌过夜。终产物经制备型HPLC纯化，得到所需产物(15mg，26％两步)，为褐色固体。LC/MStR＝0.917分钟，613.54(MH)+。
本发明范围内设计的并可根据本文提供的描述或本领域技术人员已知的方法制备的其它化合物包括下列预计的实施例
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(7-溴-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺 4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺 4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-乙基]-酰胺 4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺 4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(4-氯代-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺 4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-(4-氯代-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺 4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-二甲基氨基甲酰基-2-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-乙基]-酰胺
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-(4-氯代-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1-二甲基氨基甲酰基-乙基]-酰胺 4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-(4-氯代-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺 4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(4-乙基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸-[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-乙基]-酰胺 4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(7-氯代-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺 4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(7-乙基-2-氧代2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺 4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(3，7-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(7-氯-3-甲基-2-氧代2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺 4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(7-乙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺 3-(7-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸异丙基酯
3-(7-氯代-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸异丙基酯 3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸异丙基酯 3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸叔丁基酯 3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸叔丁基酯
3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸叔丁基酯 3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸环己基酯 3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸环己基酯
3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-甲基-哌啶-4-基酯 3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-甲基-哌啶-4-基酯 3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-甲基-环己基酯
3-(7-氯代-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-甲基-环己基酯 3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-甲基-环己基酯 3-(7-氯代-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸4-苯基-环己基酯
3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸4-苯基-环己基酯 CGRP结合测试组织培养。在37℃及5％CO2下，在加入10％胎牛血清(Gibco)的由含Earle′s盐的MEM和L-谷氨酰胺(Gibco)组成的培养基中，使SK-N-MC细胞以单细胞层生长。
细胞颗粒。将细胞以磷酸盐缓冲盐水(155mM NaCl，3.3mM Na2HPO4，1.1mM KH2PO4，pH 7.4)冲洗两次，然后于4℃下，在含有10mMTris(pH 7.4)和5mM EDTA的低渗细胞裂解缓冲液(hypotonic lysisbuffer)中孵育5-10分钟。将细胞由板转移至聚丙烯试管(16×100mm)中，然后应用一个polytron(匀浆器)使之均化。将匀浆以32,000xg离心30分钟。将颗粒再次混悬于冷的含有0.1％哺乳动物蛋白酶抑制剂混合剂(Sigma)的低渗细胞裂解缓冲液(hypotonic lysis buffer)中，然后测定蛋白浓度。然后将SK-N-MC匀浆等分，储存于-80℃待用。放射配体结合测定。用100％DMSO使本发明化合物溶解并进行连续稀释。将等份的本发明化合物的系列稀释液以25倍进一步稀释于测定缓冲液(50mM Tris-Cl pH 7.5，5mM MgCl2，0.005％Triton X-100)中，然而转移(50μl量)至96孔测定板内。将[125I]-CGRP(AmershamBiosciences)在测定缓冲液中稀释至60pM，并在每孔中加入50μl。将SK-n-MC颗粒解冻，稀释于含新鲜0.1％哺乳动物蛋白酶抑制剂混合剂(mammalian protease inhibitor cocktail，Sigma)的测定缓冲液中，再次匀化。加入100μl体积的SK-N-MC匀浆(5μl/孔)。然后将测定板在室温下孵化两小时。通过加入过量的冷的洗涤缓冲液(20mM Tris-Cl pH 7.5，0.1％BSA)终止测定，然后立即通过预先在0.5％PEI中浸泡的玻璃纤维滤器(Whatman GF/B)过滤。以1μM beta-CGRP定义非特定的结合。以一个伽马或闪烁计数器测定蛋白结合的放射性。将IC50定义为置换50％放射性配体结合所需的本发明的化合物的浓度。
在下表中，如下所示表示结果A≤10nM；10nM＜B＜100nM；100nM＜C＜1000nM；D＞1000nM。
表4.CGRP结合、cAMP功能和体外人类大脑动脉数据
环AMP测试功能性拮抗作用。通过测量环腺苷酸(3′5′-环一磷酸腺苷)在内源性地表达人类CGRP受体的SK-N-MC细胞中的形成而测定本发明化合物的拮抗作用。使CGRP受体复合物与Gs蛋白结合，而CGRP与此复合物的结合导致通过Gs-依赖的一种腺苷酸环化酶的活化而生成环腺苷酸(Juaneda C等，TiPS，2000；21432-438；通过引用结合到本发明中)。因此，CGRP受体拮抗剂在SK-N-MC细胞中抑制CGRP-诱导的环腺苷酸的生成(Doods H等，Br J Pharmacol，2000；129(3)420-423；通过在此引用结合到本发明中)。为测量环腺苷酸，将SK-N-MC细胞单独与0.3nM CGRP或在不同浓度的本发明化合物存在下，在室温孵育30分钟。在加入CGRP之前，将本发明化合物与SK-N-MC细胞预孵化15分钟以使得受体占位(receptor occupancy)(Edvinsson等，Eur J Pharmacol，2001，41539-44；通过在此引用结合到本发明中)。应用(细胞)裂解试剂萃取环腺苷酸，然后采用RPA559环腺苷酸SPA直接筛选试剂盒(RPA559 cAMP SPA Direct Screening Assay Kit，Amersham Pharmacia Biotech)通过放射性免疫测定法测出其浓度。应用Excel fit计算IC50值。由于本发明的试验化合物对CGRP-介导的环腺苷酸产生表现出剂量-依赖性的抑制作用，所以确定本发明的试验化合物为拮抗剂。结果概况参见表3。
Schild分析。可应用Schild分析来对本发明化合物的拮抗作用定性。单用CGRP，或在不同浓度的本发明化合物存在下进行CGRP刺激的环腺苷酸产生的剂量反应。将拮抗剂剂量设为X轴，与之对应，剂量比率(定义为单用时激动剂的IC50除在化合物存在下的激动剂的IC50)减去1为Y轴。然后对X轴和Y轴的对数转换均进行直线回归。与条件(unity)(1)没有显著差异的斜率指示为竞争性的拮抗作用。Kb是拮抗剂的解离常数。
表5.Schild分析
参见图1.Schild分析。
体外人类大脑动脉分析基本原理及综述。已经设计了一种体外分析方法，用以为新化合物逆转CGRP-介导的人类大脑血管的扩张的能力提供直接的证据。简言之，将分离的血管环安放于组织浴槽中，将血管用氯化钾(KCl)预收缩，并以hCGRP完全扩张，然后通过累积加入的CGRP-受体拮抗剂将该松弛逆转(全部的详细资料如下)。
组织样本。人动脉的解剖样本来自供货方(ABS Inc.或NDRI)。所有的血管均在冰冷的HEPES缓冲液(其组成(mM)NaCl 130，KCl 4，KH2PO41.2，MgSO41.2，CaCl21.8，葡萄糖6，NaHCO34，HEPES 10，EDTA 0.025)中转运。接收后，将血管放入冷的Kreb′s缓冲液(其组成(Mm)NaCl 118.4，KCl 4.7，KH2PO41.2，MgSO41.2，CaCl21.8，葡萄糖10.1，NaHCO325)中，该缓冲液用carbogen(5％CO2和95％氧)使其饱和。
分离的组织浴。将血管于结缔组织中清理出来，切成4-5mm长的圆柱状节段。在组织浴槽中将血管安放于两个不锈钢钩之间，其中一个固定，另一个连接于一个张力位移转换器上。应用一个连接至转换器的数据获得系统(Powerlab，ADInstruments，Mountain View，CA)连续记录血管张力。以持续鼓泡通入carbogen控制包含Krebs缓冲液和置放的血管的组织浴槽的温度(37℃)和pH(7.4)。将动脉片段平衡30-45分钟直至其达到一个稳定的静止张力。在测试之前，将血管用100mM KCl灌注，然后洗涤。将血管用10mM KCl预收缩，然后以1nM hCGRP完全扩张。通过在完全扩张的血管中以半对数为单位的累积加入的药物，获得CGRP-受体拮抗剂的浓度-反应曲线。在每一个浓度下，将药物的效果表示为每根血管中CGRP-介导的扩张的％逆转。对每根血管个别地进行实际测定和数据分析，通过非线性回归分析将浓度-反应数据拟合为一个四参数逻辑方程，从而推测EC50值。结果概要见表3。
非终结法(Non-Terminal Method)对哺乳动物中小分子CGRP-受体拮抗剂的体内效力的评估综述。已经有人提出将阻断降钙素基因相关肽(CGRP)介导的大脑动脉扩张作为偏头痛的一种治疗方法，然而，新的小分子CGRP-受体拮抗剂已显示有种-种差异性，其在啮齿动物中相对活性低下(Mallee等，J Biol Chem 2002 27714294)，因而要求有新的模型以评估体内效力。非人类的灵长类(例如狨)是已知的具有似人类的CGRP受体药理作用的唯一动物，特征为在其RAMP1序列存在形成人类受体表型所特有的氨基酸残基(Trp74)(Mallee等，J Biol Chem 2002 27714294)。由于通用的偏头痛模型主要应用大鼠(Escott等，Brain Res1995 66993；Williamson等，Cephalalgia 1997 17525)，或为侵入性的，从而在灵长类动物中的终端程序(Doods等，Br J Pharmacol 2000129420)，一种新的非侵入性的在非人类的灵长类中的评估CGRP-受体拮抗剂的体内效力的生存模型，如本发明所述，是一个重要的贡献。尽管已知刺激三叉神经可增加大脑(Goadsby和Edvinsson，1993)和面部(Doods等，2000)的血流，但表现于同种动物中的面部血流和大脑动脉扩张之间的直接关系的证据仍是未知的。因此，在开始在非人类的灵长类中的研究之前，先直接证实在大鼠中测定激光多普勒面部血流可作为最终研究中大脑动脉扩张的替代，所述最终研究测量在同种动物中的大脑动脉直径和面部血流的变化(参见图2.在大鼠中的面部血流作为大脑动脉扩张的替代的直接证明)。在两者的测量中，通过静脉注入CGRP介导可比较的增长，然后以肽拮抗剂hαCGRP(8-37)阻断。其后，在异丙酚麻醉的大鼠中应用hαCGRP(8-37)，将静脉注入CGRP介导的面部血流改变的方法验证为一个恢复模型。其后在非人类灵长类中制定生存方案，并完成以静脉注入CGRP活性为特征的剂量-反应研究(参见图3.非人类灵长类中激光多普勒面部血流中hαCGRP的剂量-反应)。应用肽和小分子CGRP-受体拮抗剂验证这些非人类灵长类模型。用小分子拮抗剂或hαCGRP(8-37)预处理可剂量-依赖性地抑制静脉注入CGRP-刺激的灵长类面部血流的增加(参见图4.CGRP-介导的非人类灵长类面部血流改变之抑制)，而不改变血压(参见图5.CGRP拮抗剂对非人类灵长类血压的影响)。拮抗剂的后处理也逆转CGRP-介导的面部血流增加(未显示)。该生存模型提供了一种新的、非侵入性的恢复方法，用以评估在非人类灵长类中，或在有似人RAMP1(Trp74)(其具有相似的CGRP受体药理作用)的转基因动物中CGRP-受体拮抗剂的预防和中止之效果，而作为一个大脑血管直径的替代标记。动物。实验对象为成年雄性和雌性普通狨(Callithrix jacchus)，购自Harlan，体重350-500g。其它内源性表达有Trp 74的RAMPl的哺乳动物或有似人的有Trp74的RAMPl的转基因的哺乳动物也可用于在此描述的方法中。
麻醉和外科准备。在一个吸气室(induction chamber)中(4-5％快速吸入，1-2.5％维持；Solomon等，1999)通过吸入异氟烷将动物麻醉。通过面罩或通过插管和通气(结合血气检测)给予恒定的气体供应空气∶氧气(50∶50)和异氟烷，以维持麻醉。通过将其置于配备直肠探(热)针的自动控温表面之上而保持其体温为38±0.5℃。在面部一侧或两侧应用脱毛霜去除和/或剃去一块小面积的毛(大约1.5平方厘米)。修剪手术区域用betadine备皮。在任何可用的静脉中置入一条静脉线路以输入待测化合物和CGRP-受体拮抗剂，如果需要，抽取血样(最多2.5ml，10％)以进行血气监测和含量分析。静脉输注5％的葡萄糖溶液以保持血糖水平。应用一个非侵入性的臂袖带和一个脉搏血氧仪，通过分别测量血压和心率监控麻醉深度。可静脉注入给予胍乙啶5-10mg/kg，如有需要再静脉注入补充5mg/kg以稳定重复刺激-介导的血流改变中可见的面部血流峰值(Escott等，1999；通过在此引用结合到本发明中)。通过在面部皮肤上贴上一个自粘的激光多普勒血流探测器监测微脉管血流。
化合物给药 待测化合物可通过以下形式给药静脉注射(0.01-5ml/kg)、肌肉注射(0.01-0.5ml/kg)、皮下注射(0.01-5ml/kg)或口服(0.1-10ml/kg)(Diehl等，2001；通过在此引用结合到本发明中)。CGRP-受体拮抗剂可通过静脉注射(0.01-5ml/kg)、静脉滴注(i.d.)(10-100μl/部位)或皮下注射(10-100μl/部位)给药。
激光多普勒流量计 通过给予一种血管扩张药如CGRP(0.05-100μg/kg静脉注射)或肾上腺髓质素(ADM，0.05-5mg/kg静脉注射或10-100pmol/部位静脉滴注)引起面部血流的一种可控制性增加。将待测化合物或载体在连续给予血管扩张剂之前(预处理)或之后(后处理)给药，以提供评估预防或治疗作用的能力。持续监测血压以保持适当的麻醉深度，调节麻醉以保持与处理前数值相匹配的稳定水平。在收集激光多普勒流量数据期间，由于先前对狨的电生理研究发现其对异氟烷浓度敏感，故可将异氟烷降至0.25-0.75％(Solomon，1999；通过在此引用结合到本发明中)。为减少所用动物的数量，在单一系列试验中，可将待测化合物对静脉注射血管扩张剂介导的血流改变的作用重复6次。
恢复将动物送回转运笼，该笼置于一个可控温表面，保持动物温暖至其完全清醒且四处走动。可在休息7-14天后再次测试动物，视动物的健康状况可在7-14天间期重复测试动物。
参见Diehl KH，Hull R，Morton D，Pfister R，Rabemampianina Y，Smith D，Vidal JM，van de Vorstenbosch C.良好的给药和采取血液样本的操作指南，包括给药和取样途径和容量。(A good practice guide to theadministration of substances and removal of blood，including routes andvolumes.)J Appl Toxicol.2001 Jan-Feb；21(1)15-23；Doods H，Hallermayer G，Wu D，Entzeroth M，Rudolf K，Engel W，Eberlein W.BIBN4096BS之药理学简介——第一个选择性的小分子CGRP-受体拮抗剂。(Pharmacological profile ofBIBN4096BS，the first selective smallmolecule CGRP-receptor antagonist.)Br J Pharmacol.2000 Feb；129(3)420-3；Edvinsson L.降钙素基因相关肽(CGRP)及头痛的病理生理学治疗的并发症。(Calcitonin gene-related peptide(CGRP)and thepathophysiology of headachetherapeutic implications.)CNS Drugs 2001；15(10)745-53；Escott KJ，Beattie DT，ConnorHE，Brain SD.在大鼠中刺激三叉神经节增加面部皮肤血流降钙素基因相关肽的一个主要作用。(Trigeminal ganglion stimulation increases facial skin blood flow inthe rata major role for calcitonin gene-related peptide.)Brain Res.1995Jan 9；669(1)93-9；Goadsby PJ，Edvinsson L.三叉神经血管系统和偏头痛人类和猫中脑血管和神经肽的改变的特征研究。(Thetrigeminovascular system and migrainestudies characterizingcerebrovascular and neuropeptide changes seen in humans and cats.)AnnNeurol.1993 Jan；33(1)48-56；Lassen LH，Haderslev PA，Jacobsen VB，Iversen HK，Sperling B，Olsen J.CGRP可能是导致偏头痛的原因。(CGRP may play a causative role in migraine.)Cephalalgia，2002，22，54-61；Mallee JJ，Salvatore CA，LeBourdelles B，Oliver KR，Longmore J，Koblan KS，Kane SA.RAMP1决定非肽CGRP受体拮抗剂的种属选择性。(RAMP1 determines the species selectivity of non-peptide CGRPreceptor antagonists.)J Biol Chem.2002 Feb 14[待发表]；Solomon SG，White AJ，Martin PR.一种新大陆猴Callithrix jacchus狨的外侧膝状体核中时间对比敏感度。(Temporal contrast sensitivity in the lateralgeniculate nucleus of a New World monkey，the marmoset Callithrixjacchus.)J Physiol.1999 Jun 15；517(Pt 3)907-17；所有文献均通过在此引用而结合到本发明中。
与其他偏头痛模型的区别。本发明提出一个新的偏头痛模型，与其他偏头痛模型明显不同。本发明方法的一些明显的特点包括(i)在任何种类中唯一的偏头痛活体模型；(ii)展示CGRP拮抗剂对活性介导血流增加的终止(后处理)效果的唯一模型；(iii)在同种动物中进行面部血流和颅内动脉扩张的直接关系的唯一展示模型；(iv)应用非侵入性外科技术，且不要求导管置入、插管或神经肌肉阻滞的唯一模型；(v)应用外源性CGRP作为刺激物且展示通过CGRP拮抗剂预处理阻滞和CGRP拮抗剂后处理逆转的唯一灵长类模型；(vi)在自主呼吸的动物中应用异氟烷麻醉的唯一偏头痛模型。该模型描述于Williamson等，在麻醉的大鼠的活体内显微镜研究中舒马曲坦对神经性的硬脑脊膜血管的扩张的抑制作用。(Sumatriptan inhibits neurogenicvasodilation of dural blood vessels in the anaesthetized rat-intravitalmicroscope studies.)Cephalalgia.1997 Jun；17(4)525-31；Williamson DJ，Hargreaves RJ，Hill RG，Shepheard SL.神经激肽激动剂和降钙素基因相关肽在麻醉的大鼠中对硬脑脊膜血管的直径的作用的活体内显微镜研究。(Intravital microscope studies on the effects of neurokinin agonistsand calcitonin gene-related peptide on dural vessel diameter in theanaesthetized rat.)Cephalalgia.1997 Jun；17(4)518-24；Escott KJ等，在大鼠中三叉神经结刺激增加面部皮肤血流降钙素基因相关肽的一个主要功能。(Trigeminal ganglion stimulation increases facial skin bloodflow in the rata major role for calcitonin gene-related peptide.)Brain Res.1995 Jan 9；669(1)93-9；Chu DQ等，降钙素基因相关肽(CGRP)拮抗剂CGRP(8-37)阻断在发炎的大鼠皮肤中血管的扩张除CGRP外还涉及肾上腺髓质素。(The calcitonin gene-related peptide(CGRP)antagonist CGRP(8-37)blocks vasodilatation in inflamed rat skininvolvement of adrenomedullin in addition to CGRP.)Neurosci Lett.2001Sep 14；310(2-3)169-72；Escott KJ，Brain SD.降钙素基因相关肽拮抗剂(CGRP8-37)对通过刺激大鼠隐静脉神经引起的皮肤血管扩张和水肿的作用。(Effect of a calcitonin gene-related peptide antagonist(CGRP8-37)on skin vasodilatation and oedema induced by stimulation ofthe rat saphenous nerve.)Br J Pharmacol.1993 Oct；110(2)772-6；Hall JM，Siney L，Lippton H，Hyman A，Kang-Chang J，Brain SD.人类肾上腺髓质素13-53和降钙素基因相关肽受体在大鼠和仓鼠的微脉管系统中的相互作用。(Interaction of human adrenomedullin l3-52 with calcitoningene-related peptide receptors in the microvasculature of the rat andhamster.)Br J Pharmacol.1995 Feb；114(3)592-7；Hall JM，Brain SD.amylin和降钙素基因相关肽受体在仓鼠颊囊的微脉管系统中的体内的相互作用。(Interaction of amylin with calcitonin gene-related peptidereceptors in the microvasculature of the hamster cheek pouch in vivo.)BrJ Pharmacol.1999 Jan；126(1)280-4；以及Doods H，Hallermayer G，WuD，Entzeroth M，Rudolf K，Engel W，Eberlein W.BIBN4096BS的药理学简介第一个选择性的小分子CGRP-受体拮抗剂(pharmacologicalprofile of BIBN4096BS，the first selective small molecule CGRP-receptorantagonist.)Br J Pharmacol.2000 Feb；129(3)420-3，以上文献均未能包含本发明方法的显著的特征。
在下表中，结果所表示的意义如下W≤25％；25％＜X≤50％；50％＜Y≤75％；Z＞75％。
表6.在非人类灵长类(例如普通狨)中CGRP-介导的激光多普勒面部血流增加的抑制
参见表5。CGRP拮抗剂对非人类灵长类血压的作用。
权利要求
1.一种根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物 其中V为-N(R1)(R2)或OR4；R4为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或(C1-4亚烷基)0-1R4′；R4′为C3-7环烷基、苯基、金刚烷基、奎宁环基、氮杂二环[2.2.1]庚基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代或二氧戊环基；和R4′任选由选自以下的1或2个相同或不同的取代基取代卤代基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、C3-7环烷基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和苄基；和R4′任选含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为R4′的环结构的成员；R1和R2各自独立为L1，其中L1选自H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、-C1-6亚烷基-氨基(C1-3烷基)2、C3-7环烷基、苯基、氮杂环丁烷基、金刚烷基、四氢呋喃基、呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代和二氧戊环基；和R1和R2各自任选并独立由选自以下的1或2个相同或不同的取代基取代卤代基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、C3-7环烷基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和苄基；R1和R2任选且独立含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为包含R1和R2的杂环的成员；其中L1任选并独立被L2连接的氮间断，其中L2独立为C1-3亚烷基或C1-3烷基亚基；或R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为氮杂环丁烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮杂基、二氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代或硫代吗啉代；其中X任选由Y取代，其中Y为二氧戊环基、C1-9烷基、C2-9链烯基、C2-9炔基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、苯基、氮杂环丁烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑基、咪唑啉、咪唑烷基、咪唑啉酮基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮杂基、二氮杂基、吡啶基、嘧啶基、二氢苯并咪唑啉酮基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代、苯并噻唑基、苯并异噻唑基或硫代吗啉代；和其中X和Y任选由Z间断，其中Z为-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、NC(O)NH2、-NH-、-C1-3亚烷基-、-C1-3亚烷基-、-C1-3亚烯基-NHC(O)O-C1-3亚烷基-；且任选和独立由选自以下的1或2个相同或不同的取代基取代C1-4烷基、氨基、C1-3烷基氨基、-C1-6亚烷基-氨基(C1-3烷基)2、(C1-3烷基)0-2脲基、苯基和苄基；X和Y任选且独立含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为包含X和Y的杂环的成员；条件是如果X由Y取代，且如果X和Y不被Z间断时，则X和Y任选共有一个碳原子且一起形成螺环部分；Q为Q′或Q″；其中Q′为(Sy)sR3；和Q″为NH(Sy)sR3、NHC(O)(Sy)sR3、NHC(O)O(Sy)sR3或NHC(O)NH(Sy)sR3；其中Sy为C1-3亚烷基或C1-3烷基亚基和s为0或1；U为CH2或NH；条件是如果Q为Q″，则U为CH2；R3为R3a或R3b，其中R3a为(i)具有两个稠合环且所述环各自含有5-7个成员的杂环，所述杂环含有1-5个选自O、N和S的相同或不同的杂原子，并且所述杂环任选含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为所述稠合环的成员；(ii)含有1-3个选自O、N和S的相同或不同的杂原子的4-6元杂环，所述杂环任选含有1-2羰基，其中所述羰基的碳原子为所述4-6元杂环的成员；(iii)C3-7环烷基；(iv)咔唑基、芴基、苯基、-O-苯基、-O-C1-4亚烷基-苯基或萘基；或(v)C1-8烷基、C2-7链烯基、-C(O)R3′，CHC(O)O-R3′，CH(CH3)C(O)O-R3′、-C(O)O-R3′或C2-7炔基；和其中R3a任选由选自以下的1-3个相同或不同的取代基取代苄基、苯基、-O-苯基、-O-C1-3亚烷基苯基、-C1-3亚烷基-OC(O)-苯基、氰基、氨基、硝基、卤代基、C1-6烷基、C1-3一-二-三-卤代烷基、C1-3一-二-三-卤代烷氧基、(C1-3烷基)1-2氨基、-OR3′、-C(O)R3′、-C(O)O-R3′、-O-C(O)R3′、-N(R3′)2、-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)(R3′)2、-N(R3′)C(O)N(R3′)2、-N(R3′)C(O)OR3′、-O-C(O)N(R3′)2、-N(R3′)SO2R3′、-SO2N(R3′)2和-SO2R3′；R3′为H或-C1-6烷基；条件是如果R3a为-C(O)R3’、CHC(O)O-R3’、CH(CH3)C(O)O-R3’或-C(O)O-R3’时，则所述-C(O)R3′、CHC(O)O-R3’、CH(CH3)C(O)O-R3′或-C(O)O-R3′为未取代的；R3b为R3a，但不是苯基、1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氢-1-萘基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、1-甲酰基-1H-吲哚-3-基、1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-1H-吲哚-3-基、4-咪唑基、1-甲基-4-咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、噻唑基、1H-吲唑-3-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、苯并[b]呋喃-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基；任选在碳骨架上由氟、氯或溴原子一-、二-或三取代，或者由选自以下的基团取代直链或支链烷基、C3-8-环烷基、苯基烷基、链烯基、烷氧基、苯基、苯基烷氧基、三氟甲基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、羧基，二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷氧基、羟基、硝基、氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、苯甲酰基、苯甲酰基氨基、苯甲酰基甲基氨基、甲基磺酰基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷酰基、氰基、四唑基、苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基-或三氟甲磺酰基；其中所述取代基可以是相同的或不同的，并且上述的苯甲酰基、苯甲酰基氨基-和苯甲酰基甲基氨基可以在苯基部分依次被氟、氯或溴原子进一步取代，或被烷基、三氟甲基、氨基或乙酰基氨基进一步取代；D为O、NCN或NSO2C1-3烷基；A为C、N或CH；m和n独立为0、1或2；条件是如果m和n为0，则A不为N；如果m是2，则n不为2；或如果n是2，则m不为2；E为N、CH或C；p是0或1；如果p是1，则G、J和E一起形成Ax或Ay；Ax为具有两个稠合环且所述环各自含有5-7个成员的稠合杂环，所述杂环含有1-4个选自O、N和S的相同或不同的杂原子，且任选含有1或2个羰基，其中所述羰基的碳原子为所述稠合杂环的成员；Ay为含有1-3个选自O、N和S的杂原子的4-6元杂环，且所述杂环任选含有1-2羰基，其中所述羰基的碳原子为所述4-6元杂环的成员；其中Ax和Ay任选由选自以下的基团取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、C3-7环烷基、苯基、卤代苯基、卤代基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代；或如果p是0，使得G和J各自连接于A时，则A为C，且G、J和A一起形成具有含有A的所述系统的所述环的螺环环系，其中G、J和A一起为GJA′或GJA″；其中GJA′为Ax或Ay；和GJA″为Ax或Ay；条件是Ax不为1，3-二氮杂-稠合杂环；和Ay不为1，3-二氮杂-杂环；且进一步的条件是如果Q为Q″，则R3为R3a；和如果Q为Q’，则R3为R3b；或R3为R3a，p是0，G、J和A一起形成GJA″。
2.一种根据权利要求1的化合物，其中Q为Q′和R3为R3b。
3.一种根据权利要求1的化合物，其中Q为Q′，R3为R3a，以及p是0，以使G、J和A一起形成GJA″。
4.一种根据权利要求2或3的化合物，其中Q为Q′和U为CH2。
5.一种根据权利要求2或3的化合物，其中Q为Q′和U为NH。
6.一种根据权利要求1的化合物，其中Q为Q″。
7.一种根据权利要求6的化合物，其中Q″为NH(Sy)sR3。
8.一种根据权利要求6的化合物，其中Q″为NHC(O)(Sy)sR3。
9.一种根据权利要求6的化合物，其中Q″为NHC(O)O(Sy)sR3。
10.一种根据权利要求6的化合物，其中Q″为NHC(O)NH(Sy)sR3。
11.一种根据权利要求1的化合物，其中V为OR4。
12.一种根据权利要求1的化合物，其中V为-N(R1)(R2)。
13.一种根据权利要求1的化合物，其中R4为H、C1-6烷基或(C1-4亚烷基)0-1R4’和R4’为C3-7环烷基。
14.一种根据权利要求1的化合物，其中V为-N(R1)(R2)和R1和R2各自独立为L1，其中L1选自H、C1-6烷基、-C1-6亚烷基-氨基(C1-3烷基)2、C3-7环烷基、苯基、氮杂环丁烷基、金刚烷基、四氢呋喃基、呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代和二氧戊环基；或R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮杂基、二氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代或硫代吗啉代；其中X由Y取代，其中Y为二氧戊环基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、苯基、氮杂环丁烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、咪唑啉酮基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、氮杂基、二氮杂基、吡啶基、嘧啶基、二氢苯并咪唑啉酮基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代、苯并噻唑基、苯并异噻唑基或硫代吗啉代；和其中X和Y任选共有一个碳原子且一起形成螺环部分。
14.一种根据权利要求1的化合物，其中V为-N(R1)(R2)且R1和R2各自独立为L1，其中L1选自H、C1-6烷基或R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为哌啶基或吗啉代；其中X由Y取代，其中Y为二氧戊环基、C1-4烷基或哌啶基；和其中X和Y任选共有一个碳原子且一起形成螺环部分。
15.一种根据权利要求1的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，而其中R1和R2各自独立为L1，其中L1选自H、C1-6烷基。
16.一种根据权利要求1的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，而其中R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为哌啶基或吗啉代；其中X由Y取代，其中Y为二氧戊环基、C1-4烷基或哌啶基；和其中X和Y任选共有一个碳原子且一起形成螺环部分。
16.一种根据权利要求1的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，而其中R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为哌啶基；其中X由Y取代，其中Y为哌啶基。
17.一种根据权利要求1的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，而其中R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为吗啉代；其中X由Y取代，其中Y为C1-4烷基。
18.一种根据权利要求1的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，而其中R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为哌啶基；其中X由Y取代，其中Y为C1-4烷基。
19.一种根据权利要求1的化合物，其中V为-N(R1)(R2)，而其中R1和R2与它们连接的氮一起形成X，其中X为哌啶基；其中X由Y取代，其中Y为二氧戊环基；和其中X和Y任选共有一个碳原子且一起形成螺环。
20.一种根据权利要求1的化合物，其中R3为R3a，而R3a为取代的或未取代的苯基、羟基苯基、氮杂环丁烷基、萘基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、二氢喹啉酮基、氢化喹啉酮基、喹啉基、二氢异喹啉酮基、氢化异喹啉酮基、异喹啉基、二氢喹唑啉酮基、氢化喹唑啉酮基、喹唑啉基、二氢喹喔啉酮基、氢化喹喔啉酮基、喹喔啉基、苯并咪唑基、吲唑基、二氢苯并咪唑啉酮基、氢化苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑啉，二氢-苯并噻唑酮基、氢化苯并噻唑酮基、苯并噻唑基、二氢苯并噁唑基、苯并三唑基、二氢苯并噻吩酮基、氢化苯并噻吩酮基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃酮基、氢化苯并呋喃酮基、苯并呋喃基、苯并二氧戊环基，二氢吲哚酮基、氢化吲哚酮基、吲哚基、中氮茚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘌呤基、咔唑基、嘧啶基、哌啶基、三唑并嘧啶基、四氢吡唑并吡啶基、哌嗪基或吗啉代。
21.一种根据权利要求1的化合物，其中R3为R3b，而R3b为取代的或未取代的二氢苯并咪唑啉酮基、氢化苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑啉基、二氢-苯并噻唑酮基、氢化苯并噻唑酮基、苯并噻唑基、二氢苯并噻吩酮基、氢化苯并噻吩酮基、二氢苯并呋喃酮基、氢化苯并呋喃酮基、1H-吲唑-5-基、苯并二氧戊环基，二氢苯并噁唑基、苯并三唑基、二氢吲哚酮基、氢化吲哚酮基、中氮茚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、嘌呤基、咔唑基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代；任选根据在第一个方面的第一个实施方案中提供的规定被取代。
22.一种根据权利要求1的化合物，其中D为O且m和n各自为1。
23.一种根据权利要求1的化合物，其中p是1；和G、J和E一起形成AX或AY。
24.一种根据权利要求1的化合物，其中p是0，使得G和J各自连接于A时，则A为C，且G、J和A一起形成具有含有A的所述系统的所述环的螺环环系，其中G、J和A一起为GJA′或GJA″。
25.一种根据权利要求1的化合物，其中p是0，使得G和J各自连接于A时，则A为C，且G、J和A一起形成具有含有A的所述系统的所述环的螺环环系，其中G、J和A一起为GJA′。
26.一种根据权利要求1的化合物，其中p是0，使得G和J各自连接于A时，则A为C，且G、J和A一起形成具有含有A的所述系统的所述环的螺环环系，其中G、J和A一起为GJA″。
27.一种根据权利要求1的化合物，其中p是0，使得G和J各自连接于A时，则G、J和A一起形成具有含有A的所述系统的所述环的螺环环系，其中G、J和A一起形成选自以下的杂环咪唑啉酮基、咪唑烷酮基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢喹唑啉酮基、二氢喹喔啉酮基、二氢苯并噁嗪基、氢化苯并噁嗪基、二氢苯并噁嗪酮基、二氢苯并咪唑啉酮基、二氢苯并咪唑基、二氢-苯并噻唑酮基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并噻吩酮基、二氢苯并呋喃酮基、二氢吲哚酮基、二氢吲哚、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉代；其中所述杂环任选由以下基团取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、C3-7环烷基、苯基、卤代苯基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代。
28.一种选自以下的化合物1)(±)-3-(1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸；2)(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；3)(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(1H-吲哚-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；4)(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1(1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；5)(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(1H-吲哚-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；6)(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；7)(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸[1-(1H-吲哚-5-基甲基)-2-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-酰胺；8)(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-1-(1H-吲哚-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；9)(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸[1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-酰胺；10)(±)-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；11)(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；12)(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯；13)3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-[2’，3’-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-(1H)-喹唑啉)羰基氨基]-丙酸甲酯；14)3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(1，2-二氢-2-氧代螺-4H-3，1-二氢-苯并噁嗪-4′4-哌啶-羰基氨基)-丙酸甲酯；15)(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸；16)(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；17)(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；18)(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-二甲基氨基甲酰基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-酰胺；19)(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-酰胺；20)(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基]-酰胺；21)(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺；22)(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺；23)(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1，4-联哌啶]-1-基-2-氧代乙基]-2’，3’-二氢-2’-氧代螺-[哌啶-4，4’-(1H)-喹唑啉]-1-甲酰胺；24)(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-(1-哌啶基)-2-氧代乙基]-2’，3′-二氢-2’-氧代螺-[哌啶-4，4’-(1H)-喹唑啉]-1-甲酰胺；25)(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1，4-联哌啶]-1-基-2-氧代乙基]-1’，2’-二氢-2’-氧代螺-[4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶]-1-甲酰胺；26)(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-(1-哌啶基)-2-氧代乙基]-1’，2’-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶]-1-甲酰胺；27)(±)-[1-二甲基氨基甲酰基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-1’，2’-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1-甲酰胺；28)(±)-[1-(2-金刚烷基-氨基甲酰基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1-甲酰胺；29)(±)-1’，2’-二氢-2’-氧代螺-[4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶-1-甲酸[1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺；30)(±)-1’，2’-二氢-2’-氧代螺-[4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶-1-甲酸{2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-[(吡啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；31)(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1，4-联哌啶]-1-基-2-氧代乙基]3’，4’-二氢-2’-氧代螺-[哌啶-4，4’-(1H)-喹啉]-1-甲酰胺；32)(±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1-哌啶基]-2-氧代乙基]3’，4’-二氢-2’-氧代螺-[哌啶-4，4’-(1H)-喹啉]-1-甲酰胺；33)(±)-[1-二甲基氨基甲酰基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-3’，4’-二氢-2’-氧代螺-[哌啶-4，4′-(1H)-喹啉]-1-甲酰胺；34)(±)-4-氧代-2-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-1-烯-8-甲酸{1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1，4]联哌啶-1’-基-2-氧代乙基}-酰胺；35)(±)-4-氧代-2-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-1-烯-8-甲酸{1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1-哌啶基]-2-氧代乙基}-酰胺；36)(±)-4-氧代-2-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-1-烯-8-甲酸[1-二甲基氨基甲酰基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]酰胺；37)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸{1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺；38)4-(3-(1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸苄基酯；39)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基]-酰胺；40)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸{1-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-[4-(2-甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-酰胺；41)3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸环己基酯；42)(±)-3-(7-氯代-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯；43)(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(7-氯-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；44)(±)-3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯；45)(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(7-乙基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；46)(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；47)(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-乙基]-酰胺；48)(R)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯；49)(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-(1H-苯并三唑-5-基甲基)-2-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-氧代乙基]-酰胺；50)(R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-氧代-1-(2-氧代2，3-二氢-1H-吲哚-5-基甲基)-乙基]-酰胺；51)(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-(4-苄氧基-2-氧代-2H吡啶-1-基甲基)-2-[1，4’]联哌啶-1’-基-2-氧代乙基]-酰胺；52)(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(4-羟基-2-氧代2H-吡啶-1-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；53)(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；54)(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-氧代-1-(1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基甲基)-乙基]-酰胺；55)(±)-3-(7，7-二甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯；56)(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(7，7-二甲基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；57)(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；58)(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；59)(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-(6-苄氧基-吡啶-3-基甲基)-2-[1，4’]联哌啶-1’-基-2-氧代乙基]-酰胺；60)(±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-氧代-1-(6-氧代1，6-二氢-吡啶-3-基甲基)-乙基]-酰胺；61)(R)-1-氧代3，4-苯并-2，9-二氮杂-螺[5.5]十一碳-3-烯-9-甲酸(1-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-氧代乙基)-酰胺；62)N-[(1R)-1-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-2-[1，4-联哌啶]-1-基-2-氧代乙基]-3’，4-′-二氢-2-氧代螺-[哌啶-4，4′(1H)-喹啉]-1-甲酰胺；63)N-[(1R)-1-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-2-[1，4-联哌啶]-1-基-2-氧代乙基]-2’，3’-二氢-1-氧代螺-[哌啶-4，4’(1H)-异喹啉]-1-甲酰胺；64)N-[(1R)-1-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-2-[1，4’-联哌啶]-1’-基-2-氧代乙基]-1，2-二氢-2-氧代螺-[4H-3，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；65)1-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-(3(S)-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-4-[1’，2’-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶基]-丁烷-1，4-二酮；66)(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[1’，2’-二氢-2’-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶基]-丁酸甲基酯；67)(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲基酯；68)(±)-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-[1’，2’-二氢-2’-氧代螺-[4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶基]-丁烷-1，4-二酮；69)(±)-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮；70)(±)-1-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮；71)(±)-1-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-[1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶基]-丁烷-1，4-二酮；72)(±)-N，N-二甲基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺；73)(±)-1-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮；74)(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-1-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮；75)(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-1-吗啉-4-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮；76)(±)-N，N-二甲基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[1’，2’-二氢-2′-氧代螺-[4H-3′，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶基]-丁酰胺；77)(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-1-(哌啶-1-基)-4-[1’，2’-二氢-2′-氧代螺-[4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶基]-丁烷-1，4-二酮；78)(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-1-哌啶-1-基-丁烷-1，4-二酮；79)(±)-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-(1H-吲唑-5-基甲基)-4-[-1’，2’-二氢-2′-氧代螺-[4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶基]-丁烷-1，4-二酮；80)(±)-1-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2-(1H-吲唑-5-基甲基)-4-[1’，2’-二氢-2’-氧代螺-[4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶基]-丁烷-1，4-二酮；81)(±)-1-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2-(1H-吲唑-5-基甲基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮；82)(±)-2-(1H-吲唑-5-基甲基)-N，N-二甲基-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺；83)(±)-5-{2-([1，4′]联哌啶基-1’-羰基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁基}-吲唑-1-甲酸叔丁基酯；84)(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-N-丙-2-炔基-丁酰胺；85)(L)-{1-([1，4′]联哌啶基-1’-羰基)-3-氧代-3-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯；86)(L)-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-(1H-吲哚-5-基氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮；87)(L)-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-(5-氯代-2-硝基-苯基氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮；88)(L)-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-(6-氯代-嘧啶-4-基氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮；89)(L)-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-(2-氯代-9H-嘌呤-6-基氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮；90)(L)-2-(4-氨基-6-甲基-5-硝基-嘧啶-2-基氨基)-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮；91)(L)-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-(4，5-二氨基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮；92)(L)-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-(7-甲基-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮；93)(L)-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-((2’-吡啶基)-甲基-氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮；94)(L)-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-((5’-吲唑基)-甲基-氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮；95)(L)-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-((3′-甲基-苯基)-甲基-氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮；96)(L)-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-2-(嘧啶-4-基氨基)-丁烷-1，4-二酮；97)(L)-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-(4-羟基-环己基氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮；98)(L)-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-[(1H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮；99)(L)-N-{1-([1，4′]联哌啶基-1′-羰基)-3-氧代-3-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丙基}-4-甲氧基-苯甲酰胺；100)(L)-N-{1-([1，4′]联哌啶基-1’-羰基)-3-氧代-3-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丙基}-4-羟基-苯甲酰胺；101)(L)-1H-吡唑-3-甲酸{1-([1，4′]联哌啶基-1’-羰基)-3-氧代-3-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丙基}-酰胺；和102)(±)-1-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-(1H-吲唑-5-基氨基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮；及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
29.一种根据权利要求1的化合物，其中R3为R3b，而R3b是1H-吲哚-5-基 1H-吲唑-5-基 1H-苯并三唑-5-基 1，3-二氢-吲哚-2-酮-5-基 3H-苯并噁唑-2-酮-6-基 1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮-5-基 1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮-6-基 3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮-6-基 1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮-6-基 3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮-6-基 3-甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮-6-基 或4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-7-基 其中Ty为H、C1-4烷基、F、Cl、Br或腈。
30.一种选自以下的化合物1)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(7-溴-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；2)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺；3)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；4)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-乙基]-酰胺；5)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；6)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(4-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；7)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；8)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-(4-氯代-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；9)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-二甲基氨基甲酰基-2-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-乙基]-酰胺；10)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-(4-氯代-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1-二甲基氨基甲酰基-乙基]-酰胺；11)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺；12)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[1-(4-氯代-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺；13)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(4-乙基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；14)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-2-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-乙基]-酰胺；15)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(7-甲基-2-氧代2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；16)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(7-氯代-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；17)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-乙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；18)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；19)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(3，7-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；20)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(7-氯代-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；21)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-甲酸[2-[1，4′]联哌啶-1’-基-1-(7-乙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代乙基]-酰胺；22)3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸异丙基酯；23)3-(7-氯代-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸异丙基酯；24)3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸异丙基酯；25)3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸叔丁基酯；26)3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸叔丁基酯；27)3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸叔丁基酯；28)3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸环己基酯；29)3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸环己基酯；30)3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-甲基-哌啶-4-基酯；31)3-(7-氯代-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-甲基-哌啶-4-基酯；32)3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-甲基-哌啶-4-基酯；33)3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-甲基-环己基酯；34)3-(7-氯代-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-甲基-环己基酯；35)3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-甲基-环己基酯；36)3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸4-苯基-环己基酯；37)3-(7-氯代-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸4-苯基-环己基酯；38)3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸4-苯基-环己基酯；39)3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-苄基-哌啶-4-基酯；40)3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-吡啶-4-基-乙酯；和41)3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-吡啶-3-基-乙酯；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
31.一种药用组合物，它含有根据权利要求1的化合物。
32.一种在有此需要的患者中治疗偏头痛的方法，它包括给予抗偏头痛有效量的含有根据权利要求1的化合物的药用组合物。
33.一种鉴定抗-偏头痛化合物的体内非-极限方法，该方法包括给予哺乳动物能够诱导血流增加的量的CGRP-受体激动剂，随后给予能够逆转所述CGRP-诱导的血流增加的量的试验化合物，其中所述哺乳动物为具有含Trp74的人源RAMP1的转基因哺乳动物或为具有含Trp74的内源性表达RAMP1的哺乳动物。
34.一种鉴定抗-偏头痛化合物的体内非-极限方法，该方法包括给予哺乳动物试验化合物，然后传递CGRP-受体激动剂，其中所述CGRP-受体激动剂以能够引起血流增加的量给予，而其中所述试验化合物以能够抑制所述CGRP-诱导的血流增加的量给予，其中所述哺乳动物为具有含Trp74的人源RAMP1的转基因哺乳动物或为具有含Trp74的内源性表达RAMP1的哺乳动物。
35.一种鉴定抗-偏头痛化合物的体内非-极限方法，该方法包括给予哺乳动物能够引起外周神经系统动脉直径增加的量的CGRP-受体激动剂，随后给予能够逆转所述CGRP-诱导的外周神经系统动脉直径增加的量的试验化合物，其中所述哺乳动物为具有含Trp74的人源RAMP1的转基因哺乳动物或为具有含Trp74的内源性表达RAMP1的哺乳动物。
36.一种鉴定抗-偏头痛化合物的体内非-极限方法，该方法包括给予哺乳动物试验化合物，然后传递CGRP-受体激动剂，其中所述CGRP-受体激动剂以能够引起外周神经系统动脉直径增加的量给予，而其中所述试验化合物以能够抑制所述CGRP-诱导的外周神经系统动脉直径增加的量给予，其中所述哺乳动物为具有含Trp74的人源RAMP1的转基因哺乳动物或为具有含Trp74的内源性表达RAMP1的哺乳动物。
全文摘要
本发明涉及作为降钙素基因相关肽受体“CGRP－受体”)的拮抗剂的式(I)化合物、含有它们的药用组合物、鉴定它们的方法、使用它们的治疗方法及它们在治疗以下疾病中的用途神经原性血管舒张、神经原性炎症、偏头痛和其它头痛、热灼伤、循环性休克、与绝经相关的潮红、呼吸道炎性疾病(如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD))以及其它通过CGRP－受体的拮抗作用进行治疗可以有效的疾病。
文档编号G01N33/566GK1671711SQ03818475
公开日2005年9月21日 申请日期2003年5月27日 优先权日2002年6月5日
发明者P·V·查图尔维杜拉, L·陈, R·西维洛, C·M·康维, A·P·德南, G·M·杜博基克, X·韩, G·N·卡拉乔治, G·罗, J·E·麦科尔, G·波因德克斯特, S·维格 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司
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