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专利名称：可卡因盐酸盐标准物质的制备方法
技术领域：
本发明涉及标准物制备方法，更具体的，是一种可卡因盐酸盐标准物质的制备方法。
背景技术：
可卡因别名古柯碱，人类发现的第一种具有局麻作用的天然生物碱(C17H21NO4),为长效酯类局麻药，脂溶性高，穿透力强，对神经组织亲和性良好，可产生良好的表面麻醉作用。其收缩血管的作用，可能与阻滞神经末梢对去甲肾上腺素的再摄取有关。毒性较大，小剂量时能兴奋大脑皮层，产生欣快感，随着剂量增大，使呼吸、血管运动和呕吐中枢兴奋，严重者可发生惊厥；大剂量可引起大脑皮层下行异化作用的抑制，出现中枢性呼吸抑制，并抑制心肌而引起心力衰竭。可卡因从所应用部位(粘膜和胃肠道)吸收，在肝和血浆经酯酶水 解代谢，代谢物经肾脏排出，部分还可通过乳汁排泄。本品可通过血脑屏障，并在中枢神经系统蓄积，急性中毒时脑中的药物浓度高于血药浓度，本品还可通过胎盘屏障。因其毒性大并易于成瘾，近来已被其他局麻药所取代。临床上常用其盐酸盐制剂。本品可应用于各种手术的局部麻醉，常用于口、鼻、咽、耳、尿道、阴道等手术麻醉。本品配制成1% 10%水溶液，表面麻醉、喷雾、填塞粘膜表面，剂量30mg/次。表面麻醉。小剂量应用能兴奋大脑皮层，产生欣快感，具有很强的药物滥用潜力和依赖性。大剂量应用可使呼吸、心血管和呕吐中枢兴奋，严重者可发生惊厥，最后由兴奋转为抑制，出现呼吸抑制，心衰，甚至死亡。可引起典型的变态反应。对组织有一定刺激性，可致角膜浑浊或溃疡，眼压可增高。毒性大，不宜注入体内；遇热分解失效，不宜煮沸消毒；不宜与肾上腺素合用，有增加心律失�：透哐刮Ｏ蟮目赡埽欢越悄び泻芮康乃鸷ψ饔茫巡辉僮魑劭剖褂茫挥薪锨恳┪锢挠们绷Γ刹览敌裕槐酒钒绰樽硪┢饭芾怼１曜计罚幢曜嘉镏剩魑恢趾饬勘曜迹糜谝┪锓矫妫蛭坎舛ㄖ械谋曜己�。在缉毒侦查工作中，常常需要用到可卡因标准物质对所缴获的疑似可卡因样品进行定性定量检验鉴定，现有可卡因标准物质很少，并且由于生产厂家不同，生产工艺不同，造成标准物质杂质含量较大且无法溯源，对于可卡因样品的研究、检测等工作造成很大影响。并且，现有技术中可卡因标准物质的制备速度慢、工艺复杂、回收率低。

发明内容
本发明的目的是克服现有技术可卡因盐酸盐标准物质含杂质较多，标准物质的制备生产工艺差异大，产品质量不稳定，制备速度慢，所用试剂昂贵，工艺复杂，回收率低的不足，提供一种制备速度快、回收率高并能获得高纯度可卡因盐酸盐标准物质的制备方法。本发明的技术方案概述如下a.配制可卡因盐酸盐样品溶液，调整溶液极性；
b.将步骤a获得的样品溶液经过中压制备系统制备纯化；c.将制备得到的主峰接收液减压浓缩得到可卡因粗品，将此可卡因粗品配制成溶液，调整溶液极性，得到的溶液再次经过纯化；d.将制备得到的主峰接收液减压浓缩得到可卡因盐酸盐标准物质。更进一步的，一种可卡因标准物质的制备方法，包括以下步骤a.以甲醇配制浓度为0. 5-0. 8g/ml的可卡因样品溶液，按所述样品与乙醇的比为0. 5-0. 8g: l-2ml的比例加入乙醇调整溶液极性；b.将步骤a获得的样品溶液经过中压制备系统制备纯化，色谱条件为色谱柱的填料为氨基键合硅胶填料，检测波长234nm，辅助波长280nm，流动相A为色谱纯正己烷、B为色谱纯无水乙醇，梯度洗脱； c.将制备得到的主峰接收液于旋转蒸发仪于30_55°C下、减压浓缩得到可卡因粗品，将此可卡因粗品用甲醇配制浓度为0. 3-0. 4g/ml的溶液，按所述样品与乙醇的比为0. 3-0. 4g: l-2ml的比例加入乙醇调整溶液极性，得到的溶液再次经过中压制备系统制备纯化，色谱条件为色谱柱的填料为氨基键合硅胶填料，检测波长234nm，辅助波长280nm，流动相A为色谱纯正己烷、B为色谱纯无水乙醇，梯度洗脱；d.将制备得到的主峰接收液于旋转蒸发仪于30_55°C下、减压浓缩得到可卡因盐酸盐标准物质，氮气环境下保存，检测其纯度。更优选的，一种可卡因标准物质的制备方法，包括以下步骤a.以甲醇配制浓度为0. 6g/ml的可卡因盐酸盐样品溶液，按所述样品与乙醇的比为0. 6g: l-2ml的比例加入乙醇调整溶液极性；b.将步骤a获得的样品溶液经过中压制备系统制备纯化，色谱条件为色谱柱的填料为氨基键合硅胶填料，检测波长234nm，辅助波长280nm，流动相A为色谱纯正己烷、B为色谱纯无水乙醇，梯度洗脱；c.将制备得到的主峰接收液于旋转蒸发仪于30_55°C下、减压浓缩得到可卡因粗品，将此可卡因粗品用甲醇配制浓度为0. 35g/ml的溶液，按所述样品与乙醇的比为0. 35g:l-2ml的比例加入乙醇调整溶液极性，得到的溶液再次经过中压制备系统制备纯化，色谱条件为色谱柱的填料为氨基键合硅胶填料，检测波长234nm，辅助波长280nm，流动相A为色谱纯正己烷、B为色谱纯无水乙醇，梯度洗脱；d.将制备得到的主峰接收液于旋转蒸发仪于30_55°C下、减压浓缩得到可卡因盐酸盐标准物质，氮气环境下保存，检测其纯度。所述氨基键合硅胶填料所述氨基为伯胺基、仲胺基或叔胺基，所述填料的规格为3-100 u m的球形或不定型颗粒。所述流动相A为色谱纯正己烷、B为色谱纯乙醇，两次梯度洗脱条件分别为B在40min内由体积浓度60%增至100%，然后保持100%洗脱20min ；B在30min内由体积浓度5%增至20%，然后保持20%洗脱lOmin。所采用的色谱柱每次使用后都需要活化再生，再生步骤为用5%甲酸-甲醇溶液以30ml/min流速冲柱Ih后,用纯水以30ml/min流速冲柱Ih,再用甲醇和无水乙醇以30ml/min流速各冲柱30min。本发明的特点在于1、可以除掉可卡因盐酸盐样品中未知杂质使得制备纯化重复性好；2、具有制备时间短、色谱柱可重复利用的优点；3、具有工艺简单、成本低、操作安全的优点。本发明方法收率高，产品质量好产品纯度达99%以上，产品性能稳定性好，适宜推广应用。


图I为实施例I的制备色谱图。
具体实施例方式下面结合具体实施案例对本发明作进一步的说明。实施例I : 参照图I，按下述步骤进行操作 a.称取可卡因盐酸盐样品6g,加15ml甲醇溶解,再向其中加入15ml无水乙醇以调整溶液极性使之能与流动相互溶。b.将步骤a获得的样品溶液注入中压制备系统制备纯化，色谱条件为20-45 u mHILIC色谱柱，其填料为仲胺和叔胺质量比为3:2的混合填料，以80g+80g+80g三支串联的方式设置，流速30ml/min，检测波长234nm，辅助波长280nm，流动相A为色谱纯正己烷、B为色谱纯无水乙醇，梯度洗脱，梯度条件如下时间(min)Start B% End B%406010020100 100c.将12_44min处接收液，即主峰接收液，收集后于旋转蒸发仪40°C、-0. 8^-0. 95MPa下浓缩得到可卡因粗品，取此粗品3. 5g加IOml甲醇溶解，再向其中加入IOml无水乙醇，将此样品溶液注入中压制备系统进行第二次制备纯化，色谱条件为20-45 u mHILIC色谱柱，其填料为仲胺和叔胺质量比为3:2的混合填料，以80g+80g+80g三支串联方式设置，流速50ml/min，检测波长234nm，辅助波长280nm，流动相A为色谱纯正己烷、B为色谱纯无水乙醇，梯度洗脱，梯度条件如下时间(min)Start B% End B%30520102020d.将13-17. 4min处接收液，即主峰接收液，收集后于旋转蒸发仪40°C、-0. 8^-0. 95Mpa下浓缩得到可卡因盐酸盐标准物质，氮气环境下保存，采用气相色谱仪检测其纯度为99. 35%。色谱柱每次使用后都需要活化再生，再生步骤为用5%甲酸-甲醇溶液以30m I/min流速冲柱Ih后,用纯水以30ml/min流速冲柱Ih,再用甲醇和无水乙醇以30ml/min流速各冲柱30min。实施例2 a.以甲醇配制浓度为0. 6g/ml的可卡因盐酸盐样品溶液，按所述样品与乙醇的比为0. 6g: I. 6ml的比例加入乙醇调整溶液极性；b.将步骤a获得的样品溶液经过中压制备系统制备纯化，色谱条件为色谱柱的填料为氨基键合硅胶填料，检测波长234nm，辅助波长280nm，流动相A为色谱纯正己烷、B为色谱纯无水乙醇，梯度洗脱；c.将制备得到的主峰接收液于旋转蒸发仪于45°C下、减压浓缩得到可卡因粗品，将此可卡因粗品用甲醇配制浓度为0. 35g/ml的溶液，按所述样品与乙醇的比为0. 35g: I. 6ml的比例加入乙醇调整溶液极性，得到的溶液再次经过中压制备系统制备纯化，色谱条件为色谱柱的填料为氨基键合硅胶填料，检测波长234nm，辅助波长280nm，流动相A为色谱纯正己烷、B为色谱纯无水乙醇，梯度洗脱；d.将制备得到的主峰接收液于旋转蒸发仪于45°C下、减压浓缩得到可卡因盐酸盐标准物质，氮气环境下保存，检测其纯度为99. 33% ；所述氨基键合硅胶填料所述氨基为伯胺基、仲胺基或叔胺基；本实施例中填料为伯胺、仲胺和叔胺质量比为1:1. 5:1的混合填料，所述填料的规格为50-100 iim的球形。 梯度条件如下
Start B End B
时间(min)
(%) (%)
101515
401550
405050再生步骤为用5%甲酸-甲醇溶液以30ml/min流速冲柱Ih后，用纯水以30ml/min流速冲柱Ih,再用甲醇和无水乙醇以30ml/min流速各冲柱30min。实施例3 以甲醇配制浓度为0. 6g/ml的可卡因盐酸盐样品溶液，按所述样品与乙醇的比为0. 6g: I. 2ml的比例加入乙醇调整溶液极性；b.将步骤a获得的样品溶液经过中压制备系统制备纯化，色谱条件为色谱柱的填料为氨基键合硅胶填料，检测波长234nm，辅助波长280nm，流动相A为色谱纯正己烷、B为色谱纯无水乙醇，梯度洗脱；c.将制备得到的主峰接收液于旋转蒸发仪于40°C下、减压浓缩得到可卡因粗品，将此可卡因粗品用甲醇配制浓度为0. 35g/ml的溶液，按所述样品与乙醇的比为0. 35g: I. 4ml的比例加入乙醇调整溶液极性，得到的溶液再次经过中压制备系统制备纯化，色谱条件为色谱柱的填料为氨基键合硅胶填料，检测波长234nm，辅助波长280nm，流动相A为色谱纯正己烷、B为色谱纯无水乙醇，梯度洗脱；d.将制备得到的主峰接收液于旋转蒸发仪于40°C下、减压浓缩得到可卡因盐酸盐标准物质，氮气环境下保存，检测其纯度，达到99. 29%。所述氨基键合硅胶填料所述氨基为伯胺基，所述填料的规格为40-60 Pm的不定
型颗粒。所述流动相A为色谱纯正己烷、B为色谱纯乙醇，两次梯度洗脱条件分别为B在40min内由体积浓度60%增至100%，然后保持100%洗脱20min ；B在30min内由体积浓度5%增至20%，然后保持20%洗脱lOmin。
所采用的色谱柱每次使用后都需要活化再生，再生步骤为用5%甲酸-甲醇溶液以30ml/min流速冲柱Ih后,用纯水以30ml/min流速冲柱Ih,再用甲醇和无水乙醇以30ml/min流速各冲柱30min。实施例4 a.以甲醇配制浓度为0. 6g/ml的可卡因盐酸盐样品溶液，按所述样品与乙醇的比为0. 6g: Iml的比例加入乙醇调整溶液极性；b.将步骤a获得的样品溶液经过中压制备系统制备纯化，色谱条件为色谱柱的填料为氨基键合硅胶填料，检测波长234nm，辅助波长280nm，流动相A为色谱纯正己烷、B为色谱纯无水乙醇，梯度洗脱；c.将制备得到的主峰接收液于旋转蒸发仪于30°C下、减压浓缩得到可卡因粗品，将此可卡因粗品用甲醇配制浓度为0. 35g/ml的溶液，按所述样品与乙醇的比为0. 35g:lml 的比例加入乙醇调整溶液极性，得到的溶液再次经过中压制备系统制备纯化，色谱条件为色谱柱的填料为氨基键合硅胶填料，检测波长234nm，辅助波长280nm，流动相A为色谱纯正己烷、B为色谱纯无水乙醇，梯度洗脱；d.将制备得到的主峰接收液于旋转蒸发仪于30°C下、减压浓缩得到可卡因盐酸盐标准物质，氮气环境下保存，检测其纯度达99. 32%。所述氨基键合硅胶填料所述氨基为仲胺基，所述填料的规格为40-60 Pm的球形。
梯度洗脱条件如下
Start B End B
时间(min)
(%) (%)
101515
401550
405050再生步骤为用5%甲酸-甲醇溶液以30ml/min流速冲柱Ih后，用纯水以30ml/min流速冲柱Ih,再用甲醇和无水乙醇以30ml/min流速各冲柱30min。实施例5 a.以甲醇配制浓度为0. 6g/ml的可卡因盐酸盐样品溶液，按所述样品与乙醇的比为0. 6g:2ml的比例加入乙醇调整溶液极性；b.将步骤a获得的样品溶液经过中压制备系统制备纯化，色谱条件为色谱柱的填料为氨基键合硅胶填料，检测波长234nm，辅助波长280nm，流动相A为色谱纯正己烷、B为色谱纯无水乙醇，梯度洗脱；c.将制备得到的主峰接收液于旋转蒸发仪于55°C下、减压浓缩得到可卡因粗品，将此可卡因粗品用甲醇配制浓度为0. 35g/ml的溶液，按所述样品与乙醇的比为0. 35g:2ml的比例加入乙醇调整溶液极性，得到的溶液再次经过中压制备系统制备纯化，色谱条件为色谱柱的填料为氨基键合硅胶填料，检测波长234nm，辅助波长280nm，流动相A为色谱纯正己烷、B为色谱纯无水乙醇，梯度洗脱；d.将制备得到的主峰接收液于旋转蒸发仪于55°C下、减压浓缩得到可卡因标准物质，氮气环境下保存，检测其纯度达99. 30%。所述氨基键合硅胶填料所述氨基为叔胺基，所述填料的规格为60-80 u m的球形。梯度洗脱条件同上。重生步骤同上。实施例6 a.以甲醇配制浓度为0. 6g/ml的可卡因盐酸盐样品溶液，按所述样品与乙醇的比为0. 6g: l-2ml的比例加入乙醇调整溶液极性；b.将步骤a获得的样品溶液经过中压制备系统制备纯化，色谱条件为色谱柱的 填料为氨基键合硅胶填料，检测波长234nm，辅助波长280nm，流动相A为色谱纯正己烷、B为色谱纯无水乙醇，梯度洗脱；c.将制备得到的主峰接收液于旋转蒸发仪于30_55°C下、减压浓缩得到可卡因粗品，将此可卡因粗品用甲醇配制浓度为0. 35g/ml的溶液，按所述样品与乙醇的比为0. 35g:l-2ml的比例加入乙醇调整溶液极性，得到的溶液再次经过中压制备系统制备纯化，色谱条件为色谱柱的填料为氨基键合硅胶填料，检测波长234nm，辅助波长280nm，流动相A为色谱纯正己烷、B为色谱纯无水乙醇，梯度洗脱；d.将制备得到的主峰接收液于旋转蒸发仪于30_55°C下、减压浓缩得到可卡因盐酸盐标准物质，氮气环境下保存，检测其纯度达99. 31%。所述氨基键合硅胶填料所述氨基为伯胺基，所述填料的规格为50-80 Pm的不定
型颗粒。梯度洗脱条件同上。重生步骤同上。上述实施例仅仅是本发明中的一些事例，但并不作为对本发明的限定。
权利要求
1.一种可卡因盐酸盐标准物质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 a.配制可卡因盐酸盐样品溶液，调整溶液极性； b.将步骤a获得的样品溶液经过中压制备系统制备纯化； c.将制备得到的主峰接收液减压浓缩得到可卡因粗品，将此可卡因粗品配制成溶液，调整溶液极性，得到的溶液再次经过纯化； d.将制备得到的主峰接收液减压浓缩得到可卡因盐酸盐标准物质。
2.根据权利要求I所述的一种可卡因盐酸盐标准物质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 a.以甲醇配制浓度为O.5-0. 8g/ml的可卡因盐酸盐样品溶液，按所述样品与乙醇的比为O. 5-0. 8g: l-2ml的比例加入乙醇调整溶液极性； b.将步骤a获得的样品溶液经过中压制备系统制备纯化，色谱条件为色谱柱的填料为氨基键合硅胶填料，检测波长234nm，辅助波长280nm，流动相A为色谱纯正己烷、B为色谱纯无水乙醇，梯度洗脱； c.将制备得到的主峰接收液于旋转蒸发仪于30-55°C下、减压浓缩得到可卡因粗品，将此可卡因粗品用甲醇配制浓度为O. 3-0. 4g/ml的溶液，按所述样品与乙醇的比为O.3-0. 4g: l-2ml的比例加入乙醇调整溶液极性，得到的溶液再次经过中压制备系统制备纯化，色谱条件为色谱柱的填料为氨基键合硅胶填料，检测波长234nm，辅助波长280nm，流动相A为色谱纯正己烷、B为色谱纯无水乙醇，梯度洗脱； d.将制备得到的主峰接收液于旋转蒸发仪于30-55°C下、减压浓缩得到可卡因标准物质，氮气环境下保存，检测其纯度。
3.根据权利要求2所述的一种可卡因盐酸盐标准物质的制备方法，其特征在于， a.以甲醇配制浓度为0.6g/ml的可卡因盐酸盐样品溶液，按所述样品与乙醇的比为O.6g: l-2ml的比例加入乙醇调整溶液极性； b.将步骤a获得的样品溶液经过中压制备系统制备纯化，色谱条件为色谱柱的填料为氨基键合硅胶填料，检测波长234nm，辅助波长280nm，流动相A为色谱纯正己烷、B为色谱纯无水乙醇，梯度洗脱； c.将制备得到的主峰接收液于旋转蒸发仪于30-55°C下、减压浓缩得到可卡因粗品，将此可卡因粗品用甲醇配制浓度为O. 35g/ml的溶液，按所述样品与乙醇的比为O. 35g:l-2ml的比例加入乙醇调整溶液极性，得到的溶液再次经过中压制备系统制备纯化，色谱条件为色谱柱的填料为氨基键合硅胶填料，检测波长234nm，辅助波长280nm，流动相A为色谱纯正己烷、B为色谱纯无水乙醇，梯度洗脱； d.将制备得到的主峰接收液于旋转蒸发仪于30-55°C下、减压浓缩得到可卡因盐酸盐标准物质，氮气环境下保存，检测其纯度。
4.根据权利要求2所述的一种可卡因盐酸盐标准物质的制备方法，其特征在于，所述氨基键合硅胶填料所述氨基为伯胺基、仲胺基或叔胺基，所述填料的规格为3-100 μ m的球形或不定型。
5.根据权利要求2所述的一种可卡因盐酸盐标准物质的制备方法，其特征在于，所述流动相A为色谱纯正己烷、B为色谱纯无水乙醇，两次梯度洗脱条件分别为B在40min内由体积浓度60%增至100%，然后保持100%洗脱20min ；B在30min内由体积浓度5%增至20%，然 后保持20%洗脱IOmin。
全文摘要
本发明涉及标准物制备方法，更具体地说，是一种可卡因盐酸盐标准物质的制备方法。解决了现有技术可卡因盐酸盐标准物质含杂质较多，标准物质的制备生产工艺差异大，产品质量不稳定，制备速度慢，工艺复杂，回收率低的不足，提供一种制备速度快、回收率高并能获得高纯度可卡因盐酸盐标准物质的制备方法，包括下述步骤配制可卡因盐酸盐样品溶液，调整溶液极性；将获得的样品溶液经过中压制备系统制备纯化；将制备得到的主峰接收液减压浓缩得到可卡因粗品，将此可卡因粗品配制成溶液，调整溶液极性，得到的溶液再次经过纯化；将制备得到的主峰接收液减压浓缩得到可卡因盐酸盐标准物质。本发明工艺简单，回收率高，适宜推广应用。
文档编号G01N1/40GK102759476SQ201210252458
公开日2012年10月31日 申请日期2012年7月20日 优先权日2012年7月20日
发明者冯超, 刘伟, 刘建波, 李运华, 汪群杰, 王洪宇, 白燕平 申请人:公安部禁毒情报技术中心, 天津博纳艾杰尔科技有限公司