专利名称：用于鉴定体液中的分析物的系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于鉴定体液中的至少一种分析物的系统。这样的系统例如被用 作便携式鉴定装置或者也被用在固定装置中，以便尤其是定性或定量地鉴定体液中的一种 或多种分析物，例如血液或者间质液。作为分析物尤其是考虑代谢物。下面将在不限制其 它类型的分析物的情况下描述尤其是血糖的鉴定。
背景技术：
从现有技术中公知有大量的用于鉴定体液中的分析物的系统。这些系统所基于的 通常是首先，例如通过使用至少一个采血针生成体液的样本。接着，通常在使用至少一个 测试元件的情况下定性或定量地研究所述样本中的至少一种要鉴定的分析物。这例如可以 通过光学/或电化学方式进行。例如，测试元件可以包含一个或多个测试区，所述测试区具 有专门被安排用于鉴定该至少一种分析物的测试化学物质。例如，该测试化学物质可以在 存在至少一种分析物的情况下进行一个或多个可鉴定的反应，或者经历例如可以通过物理 和/或化学方式鉴定出的变化。从现有技术中公知有大量这样的系统。因此，例如US 7，252，804 B2描述有一种 用于分析体液的测量单元，其包括以使用测试条为基础的测量设备以及与该测试设备相连 接的采血针。此外，还公知有如下的系统在所述系统中，样本生成和通过测试元件进行样 本接收被组合。例如，EP 1 992 283 Al描述有一种刺扎系统，其具有用于生成刺扎创口的 采血针以及用于接收体液样本的样本接收设备。在刺扎运动以后接着执行样本接收运动， 其中样本被接收。EP 1881 322 Al以类似的方式描述有一种用于分析液态样本的便携式测 量系统，该测量系统具有拥有壳体内部气氛的防潮的壳体。在此，液态样本可以在壳体内部 气氛内被放置到所述至少一个测试元件上。除了生成样本并且接着将样本传送到测试元件上的这样的系统以外，还存在进行 集成的样本生成和样本接收的系统。例如，这可以借助于相应的针来进行，所述针全部或部 分地被安排成用于接收液体样本的细管。借助于这些细管，液体样本可以被传送到测试元 件上，该测试元件例如可以被集成在针中或者一般地被集成在采血针装置中。这样的采血 针系统常常也被称为“Get and Measure (即取即测)”系统。在WO 2005/084546 A2中描 述有这样的集成采血针系统的示例。与所使用的系统无关，在用于鉴定体液中分析物的系统中一般存在显著减小样本 的上样量(Probenvolumen)的努力。出于多个原因，这样的减小是所期望的。首先，可以通 过减小上样量来减轻对于病人而言与分析相关联的疼痛。此外，较大的上样量也带来例如 如下方面的困难由于样本自身造成污染分析设备的危险升高。减小上样量的另一原因在 于制造集成系统的努力。这些集成系统造成在安装空间相同的情况下功能更高，使得通常 减小采血针的安装空间并且由此减小上样量。此外，在所述系统的情况下通常取消主动对 穿孔的皮肤表面进行操作以提高上样量(“挤取”)这一可能性，使得集成的系统必须在大 多数情况下以较少的上样量工作。
但是如在本发明的范围内所发现的那样，在以减小的上样量(例如1μ 1以下的血 液量)工作的系统中的困难可能在于样本蒸发以及与之相联系的至少部分变干的影响。但 是例如由于水分蒸发造成的样本变干又导致溶解在液态样本中的物质(例如葡萄糖)被浓 缩。那样的话，在这样的浓缩的样本中错误地测量出升高的浓度。液体的一般性蒸发效应被多次研究，并且从文字上在大量出版物中被描述。在 此，大多数研究都涉及自由下降的水滴或者已着陆的水滴，但是未涉及一般处于凹陷中的 液体，这些液体的行为可能与自由的液滴存在根本区别。例如，蒸发受空气湿度和液体表面 环境中的对流的影响。至少为大致IOOnl的液滴的典型蒸发速率在正常条件下在0.3至 0. 6nl/s的范围内变动，并且在恒定的环境条件下例如由液滴表面积决定。在许多情况下，所述基础研究导致对蒸发的复杂理论预测，这些预测基于对大量 环境条件和参数的认识。但是在许多情况下，由于用于鉴定体液中分析物的分析系统都必 须在宽的温度范围和空气湿度范围的跨度上并且与特定对流条件无关地工作，因此这样的 预测和分析在实际中有用程度相对较低。在医学诊断的领域中，变干效应的影响也是公知的。在US7，252，804 B2中例 如在具有采血辅助设备的生物传感器的情况下指出血液样本的这样的变干效应。在US 6, 878, 262 B2中以类似的方式记录了该效应，并且提出密闭用于血液输送的细管，以避免 蒸发。例如在US 6，565，738 Bl或者US 6，312，888 Bl中也选择类似的处理方式。而且 在US 6, 325, 980 Bl中，为了避免尤其是由于对流造成的样本干透而提出遮盖体积小于 0. 5μ 1的样本。因此，许多公知方案都通过遮盖细管来对待蒸发问题，但是在实际中，这在许多情 况下几乎不能实现，或者仅能差地实现。尤其是在上述“Get and Measure (即取即测)” 系统的情况下，在技术上仅能以相对较高的成本实现对被构造成一次性系统的采血针的遮 盖。因此在许多情况下，必须考虑来自半开放细管的蒸发。但是，在理论上难以描述这样的 具有大量界面的系统。由于尤其是涉及温度范围和/或空气湿度范围以及特定的对流条件 的上述复杂环境条件，将恒定的修正因子引入到葡萄糖浓度和/或其它的分析物浓度的计 算中尤其是不够的。在实际中，尤其是已经显示在许多情况下，用于修正蒸发的理论方案 或半经验式的方案得出低得不切实际的蒸发速率并且由此导致错误的修正。
发明内容
因此，本发明的任务是，提供一种用于鉴定体液中的至少一种分析物的系统，其中 该系统避免已知系统的缺点。该系统尤其是能够低成本地制造，但是能够在宽泛的现实环 境条件下产生改善的鉴定结果。因此，提出一种具有独立权利要求的特征的用于鉴定体液中的分析物的系统。从 属权利要求中描述有本发明的有利的扩展方案，这些扩展方案可以单独或者组合地实现。该系统用于鉴定体液中的分析物。所述体液尤其可以是血液和/或间质液，但是 可以替代地或者附加地研究其它类型的体液。所述至少一种可以定性和/或定量地被鉴定 的分析物尤其可以是至少一种代谢物。该至少一种代谢物尤其可以是血糖。但是可替代 或附加地，可以鉴定诸如下列分析物胆固醇、乳酸、凝结物、肌钙蛋白、肌红蛋白、proBNP、 C-反应蛋白、CK-MB等等。也可以鉴定多种分析物的组合。
所提出的系统被设置为生成体液的样本并且将其输送到至少一个测试元件、尤其 是测试区上。为了生成样本这一目的，该系统尤其是可以包括至少一个用于对用户的皮肤 部分进行穿孔的采血针。在此，概念“采血针”应当被宽泛地理解，并且原则上包括可以生 成皮肤部分中的切口或刺孔的任意元件。此外，所述采血针和/该系统可以包括至少一个 执行器，该至少一个执行器被设置为为了生成体液样本这一目的而实现所述元件的采血针 运动以生成切口和/或刺孔。所述至少一个测试元件例如可以包括至少一个测试区。所述至少一个测试元件、 尤其是所述至少一个测试区可以包括至少一种测试化学物质，所述测试化学物质在存在至 少一种分析物的情况下改变至少一种可测量的性质，例如可以物理和/或化学方式测量的 性质。在此，所述性质例如可以是可以电化学方式测量的和/或可以光学方式测量的性质， 例如颜色变化。为此目的，所述测试元件、尤其是所述测试化学物质可以包括在本领域中原 则上已知并且也可以在本发明的范围内使用的相应的化学试剂和/或化学试剂混合物，例 如酶、辅料等等。例如可以参考J. HSnes等人，Diabetes Technology and Therapeutics, 第10卷，增刊1，2008，第10至沈页。在那里所描述的测试元件和/或测试化学试剂也可 以用在本发明的范围内。测试元件可以被集成在所述至少一个采血针中和/或可以被构造为与至少一个 采血针完全或部分地分开。如果测试元件被集成在所述至少一个采血针中，则例如可以例 如根据上面所引用的现有技术使用从公知的“Get and Measure (即取即测)”系统中公知 的采血针。例如，一个或多个测试区可以被布置在闭合或者开放的细管的末端处，或者也可 以完全或部分地覆盖细管缝隙，使得样本通过细管缝隙被传送到测试元件上。为了保证样本输送到所述至少一个测试元件上-其中该输送可以完整或部分地 进行，可以设置多种机构。因此，例如从生成地点到测试元件的输送可以至少部分地或者分 段地通过至少一个细管进行。所述细管尤其可以是被完全或部分集成在采血针中的细管。 所述细管尤其可以被安排成部分开放的细管，即采血针中的开放狭缝形式的细管。在此，所 述采血针尤其是可以如上面所描述的那样是具有集成的测试元件的采血针、即所谓的“Get and Measure (即取即测)，，采血针。但是一般应将概念“体液样本输送到测试元件上”宽泛地理解。该概念一般是指 样本和测试元件将彼此相对运动，即在它们的位置和/或取向和/或伸展和/或形状方面 发生变化，使得样本被传送到测试元件上。细管的使用是将样本本身移动到测试元件的一 种可能性。但是可替代或附加地，也可考虑如下的机构在该机构的情况下，所述测试元件 被移动，以便接收样本。因此，例如可以在该系统中设置如下的机构在该机构的情况下，首 先在皮肤部分上和/或皮肤部分中生成样本，并且接着通过测试元件相对于该皮肤部分和 /或样本的相对运动将该样本传送到测试元件上。换言之，例如可以首先在皮肤部分中和 /或皮肤部分上采集血液，以便接着例如直接通过测试区从皮肤表面接收血液，其中所述皮 肤部分例如手指。该机构例如可以与EP 1992 283A1或者EP 1881 322 Al中所述机构类 似地来安排。以这样的可以应用于下面描述的本发明所有方面的基本系统为出发点，本发明基 于对血液样本的变干行为的研究。这些实验部分是对开放的样本执行的，但是还有部分是 对细管、例如针中的开放细管执行的。这些研究主要产生如下的结果如上面所述的那样基于对测试液体(例如水)的自由或已着陆液滴的研究的理论或半经验式模型不能容易地转 用于实际中所使用的用于鉴定分析物的系统。因此，提出三种方案，这些方案可以组合使用 并且可以用于避免由于分析设备以及上述类型的系统中的蒸发效应造成的上述测量精度 问题。这些方案基于相同的基本思想即如果不采取附加的措施，则由于常规系统中样本区 域内的非常多样化的环境条件例如压力、湿度、温度、对流等影响，对基于所述分析模型或 半经验式模型(例如在恒定修正因子或修正函数的范围内的模型)的测量结果的修正是不 能使用的。本发明的第一方案在于，在时间上限制体液样本到测试元件上的上述输送。因此 发现，在典型和优选的上样量在 μ 1以下范围中的情况下，样本生成与施加到测试元件上 之间的时长应当小于ls，优选地小于800ms、尤其是小于500ms。在典型的构造和典型的上 样量以及典型的测试几何形状的情况下，这样的小于Is的输送时间仍然导致可容忍的由 于蒸发效应造成的误差，例如小于20%、优选地小于5%的测量结果误差。相应地，根据本 发明的第一方面的系统被设置为使得样本生成与施加到测试元件上之间的时长小于ls，优 选地小于500ms。特别优选地是小于200ms或者甚至小于IOOms的输送时间。在此以及在 下面，一般应将输送时间理解成导致样本输送的元件与初级样本(例如受测者的皮肤中和 /或皮肤上的体液)的第一次接触直到该样本与所述至少一个测试元件、尤其是所述至少 一种测试化学物质的第一次接触之间的时长。在此，应将初级样本理解成受测者的皮肤中 和/或皮肤上的样本。所述输送时间也可以被划分成多个时间段，例如用于通过输送元件 (例如所述细管)实际接收样本的采集时间以及用于实际输送到测试元件的时长，该时长 可以称为运送时间。在此，所述采集时间以及运送时间也可以重叠，因为例如采集过程在实 际输送期间并不一定结束。在该系统中，可以通过不同方式保证输送时间的与输送方式有关的条件。例如，可 以在该系统中保证上述输送方式之一。例如，可以使用细管，尤其是集成到采血针中的细 管。所述细管可以被安排为闭合的，但是也可以被安排为至少部分开放的，例如被安排成至 少部分开放的通道，该通道具有原则上任意的截面，例如矩形、圆形、或者三角形截面。尤其是为了在这样的具有细管、尤其是开放细管的系统中一般性地并且在不限制 上述其它特征的情况下优选地保证上述输送时间，优选的是，细管的长度不大于8mm(长度 < 8mm或者彡8mm)，优选地不大于6mm(长度< 6mm或者彡6mm)，并且特别优选地不大于 4mm(长度< 4mm或者< 4mm)。例如，作为细管可以使用具有缝隙宽度为20微米至500微 米、优选地为50微米至200微米并且特别优选地为100微米的缝隙。所述优选条件尤其适 用于上述类型的系统，但是一般性也适用于鉴定体液中的至少一种分析物的其它系统，这 些其它系统被设置为生成体液的样本并且将其至少部分地输送到至少一个测试元件上，并 且其中为了输送所述样本而设置有至少一个细管。已经显示，细管的填充速度可能与细管长度和/或细管几何形状有关。细管、即 与测量相关的细管片段的填充速度尤其是根据细管长度成指数下降。尽管如此，为了保证 短的填充时间，特别优选的细管几何形状具有要填充的细管长度与细管直径之间的如下比 率该比率小于100、优选地小于30、尤其是小于20、特别优选地小于15或者更小替代于细 管直径也可以使用表征细管截面宽度的尺寸，例如在开放的、尤其是半开放的细管的情况 下替代于直径也可以使用底面的长度加上双倍的细管壁高度。
此外为了加速所述输送、即缩短输送时间，所述至少一个细管-现在被安排成闭 合的细管或者至少部分开放的细管-包括至少一个亲水部。在此该亲水部例如可以是一个 或多个亲水性涂层。例如，可以使用具有去垢剂的涂层。尤其是可以将下列材料中的一种 或多种用于所述亲水部肝素；聚丙烯酸或者聚丙烯酸衍生物；硫酸软骨素；丁二酸二辛基 磺酸钠(DONS)；聚山梨醇酯；非离子的表面活性剂。鉴于此，例如可以参考申请号为EP 07 114 414. 1的欧洲申请或者可替代地参考EP 1 887 355 Al。但是可替代地或者附加地，也 可以执行亲水化的表面处理，例如亲水化的等离子处理、例如氧等离子处理等等。通过这种 方式，可以例如通过缩短采集时间来附加地使样本输送加速。在皮肤部分上生成样本与传 送到测试元件或测试元件的测试区上之间的输送时间例如可以由多个组分组成。因此，该 输送时间的一部分可以由采集时间和/或细管的填充时间、以及接着例如在血液接触测试 元件以前到该测试元件的运送时间构成。例如可以通过这种方式实现上述输送时间。在可替代或附加于使用细管而使用其它输送方案的系统中，也可以实现所述输送 时间。因此，该系统例如可以如上面所述的那样被设置为在皮肤表面上生成样本，其中该系 统被进一步设置为接着使测试元件相对于皮肤表面运动，使得所述测试元件完全或部分接 收所述样本。这例如可以借助于上述机构来进行。在此，例如通过所述机构的相应安排进 行的样本接收可以被安排为使得所述样本接收在小于Is、尤其是小于500ms、特别优选地 为小于200ms或者甚至小于IOOms的时长内进行。通过使用处于优选的时间窗中的所述输送时间，可以使蒸发效应及其对测量精度 的影响最小化，使得所述测量精度处于通常在例如进行血糖测量时预先给定的容限之内， 例如在20%的容限的范围内。在血糖测量时，例如典型地在浓度高于100mg/dl的情况下预 先给定20%的容限，而在低于100mg/dl的情况下预先给定20mg/dl的容限。这意味着，所 述数据分别被视为这些值之中的95%处于容限区间内。此外，可替代或附加于对输送时间进行加速这一方案，提出一种方案，其中有针对 性地对上样量产生影响。如上所示，在现代血糖测量设备中寻求一般在1以下的上样 量。但是令人吃惊的是，在下面将进一步描述的研究的范围内-在这些研究中已确定蒸发 明显大于从文献中设想的那样-发现，在没有上样量的下限的情况下对上样量的总体上的 最小化可能导致严重问题。尤其是发现10nl或更小的上样量具有强烈的蒸发效应，使得 在大多数情况下，受蒸发制约的测量精度超过至少对于血糖测量设备而言可容忍的范围。因此根据本发明，在本发明的另一方面提出一种根据上述类型的系统，其中尽管 样本的上样量小于500nl、尤其是小于400nl、小于300nl、小于200nl、或者甚至小于IOOnl， 但是大于IOnl。所述上样量优选地至少为12nl。在此，在本发明的范围内所述的上样量是指在一开始、即在出现蒸发效应以前被 该系统接收的样本的体积。优选地，所述上样量全部被传送到所述测量元件上，但是其中也 可以有份额留在该系统的其余部分中，例如细管中。因此，应将概念“上样量”与所生成的 样本(例如在指尖、耳垂、或者手臂区域的皮肤部分上和/或中的血液)的总体积区分开。 该系统仅从样本的总体积中接收所述上样量。如后面将更详细描述的那样，所述上样量可 以优选地被系统检测。在本发明的范围内，这样检测的上样量也被称为实际上样量。因此，所述上样量尤其是可以处于IOnl至500nl的区间(即IOnl彡上样量 < 500nl)中，优选地处于IOnl <上样量< 400nl、10nl <上样量< 300nl、10nl <上样量< 200nl的区间中，并且特别优选地处于IOnl <上样量< IOOnl的区间中或者甚至处于 IOnl <上样量< 50nl的区间中。在此，所述区间下限优选地为略大于10nl，例如至少为
iaii。在此，又可以如上面所示出的那样例如通过所述方式中的一个或多个来进行样 本到测试元件的输送。尤其是又可以借助于至少一个细管、尤其是借助于至少一个至少 部分开放的细管进行所述输送。进而尤其是可以列举被集成到采血针中的细管、尤其是 至少部分开放的细管。所述采血针进而尤其是可以被安排成具有集成的测试元件的采 血针，S卩“ Get and Measure (即取即测)”采血针，或者是术语上在下面被相同使用的 Microsampler (微量采样器)。但是可替代或附加地，该系统进而也可以被安排具有如下的 机构在所述机构的情况下，首先在皮肤部分上生成样本，并且接着通过测试元件相对于该 皮肤部分和/或样本的相对运动将所述样本传送到测试元件上。关于可能的安排方式，可 以参考上面的描述，所述描述如所阐述的那样适用于根据本发明的全部所述方案。由于上样量如上所示对蒸发效应起重要作用，因此根据本发明，提出对所述上样 量的监控。这例如可以通过如下方式而被保证该系统被设置为检测由该系统接收的样本 和/或被输送到测试元件上的样本的实际上样量。如上所示，应当将该上样量同所生成的 上样量(例如皮肤表面上的血滴的体积)区分开。因此，实际上样量是由该系统所接收的 样本和/或被输送到测试元件上的样本的当前测量值。那样的话，可以在例如考虑到实际上样量的情况下来执行对分析物的鉴定。例如， 可以将一个或多个修正因子和/或其它修正-例如修正函数用于相应地将作为鉴定结果而 被生成的测量值修正为实际上样量。通过这种方式，可以至少部分地补偿与上样量有关的 蒸发效应以及由此造成的所述至少一种分析物的浓度变化。由此，例如可以至少部分地补 偿和/或修正由于蒸发效应造成的样本浓缩。可以通过不同方式进行实际上样量的检测，其中原则上例如可以使用任意的物理 和/或化学测量方法。例如，所述检测可以含有光学检测。因此，例如可以检测样本在光路 上的空间伸展，尤其是在测试元件上和/或细管中的空间伸展。这例如可以通过如下方式 进行检测样本与环境材料之间的对比度差异，该对比度差异也可以通过相应地给该系统 和/或与样本接触的系统部件着色而被有针对性地改善。为了进行光学检测，例如可以设 置至少一个光学传感器，例如成像传感器-例如半导体传感器，以及必要时设置相应的图 像处理。通过这种方式，例如可以检测测试区上的样本斑点的大�。纱擞掷缤撇獬鲆丫� 被输送到测试元件上的实际上样量。例如从US 6,847,451 B2中公知类似的测量原理，其 中在使用探测器阵列的情况下仅仅使用该阵列的足以示出被样本覆盖的测试区区域的那 些区。与此不同，在本发明的范围内例如可以在使用类似技术的情况下定量地推测出实际 上样量。可替代或附加地，也可以使用其它的光学测量原理，例如衍射测量、透射测量、吸收 测量、反射测量、荧光测量、或者所述和/或其它类型光学测量的组合，通过这些测量可以 推测出实际上样量。例如可以在细管和/或在该系统的其它具有代表性的位置处执行吸收 测量和/或透射测量和/或反射测量，通过这些测量可以确定样本特有的物质(例如血红 蛋白)的浓度与液位变量(例如细管的填充高度)的乘积。由此又可以绝对地和/或相对 地确定实际上样量。所述细管、尤其是所述细管的内表面例如也可以例如通过蚀刻过程完 全或部分地配备有粗糙部。该粗糙部可以例如提高表面的反射率。通过这种方式，例如可以尤其是在金属细管的情况下实现光学对比度增强。可以通过粗糙部有针对性地影响反射 率，以便例如通过吸收测量和/或透射测量和/或反射测量在细管中执行或者使得易于进 行液位测量/或体积填充测量。但是替代或附加于光学检测，也可以使用其它类型的检测 和/或传感器，例如电传感器和/或电容传感器。检测实际上样量的方案可以转用于上述 全部输送方案和/或其它类型的输送方案。被系统接收和/或被输送到测试元件上的上样量可以通过不同的方式来调整。在 此，例如采血针和/或细管和/或测试元件的几何形状可能起一定的作用。因此，例如可以 通过调整细管几何形状来对所接收的上样量产生影响。另一方面，例如可以通过安排采血 针尖和/或通过采血针的刺孔深度来影响所接收的上样量，因为例如生成更大量的样本可 能导致提高所接收的样本量。该系统尤其是可以结合实际上样量的检测，但是也可以设置在以其它方式安排的 系统中，以便主动控制和/或调节上样量。这尤其是可以通过调整采血针的刺孔深度来进 行。在此，例如可以结合实际上样量的检测来设置调节。因此，该系统例如可以被设置为检 测实际接收的上样量。接着，例如可以通过影响采血针的刺孔深度和/或刺孔过程的时长 来迭代地和/或连续地在调节过程中调节上样量。这可以在单个刺孔过程的范围内或者也 可以在多次刺孔的范围内进行。通过这种方式，尤其是可以保证上述优选的上样量。进而也可以与上述方案之一或二者组合使用的、同样基于对蒸发效应的认识的第 三方案所基于的是有针对性地考虑和/或监控环境条件。该想法基于如下基本思想在用 于鉴定分析物的实际系统中，环境条件可能强烈波动。在此如上所述，尤其是可以使得能够 感知不同的几何形状、空气湿度、压力、温度、空气运动(例如对流)或者类似影响。为了能更好地检测尤其是可能对蒸发产生影响的参数的影响，在第三方案的范围 内提出在生成样本时和/或在将样本输送到测试元件时检测湿度，例如绝对和/或相对 空气湿度。那样的话，对分析物的鉴定可以在考虑到该湿度的情况下进行。例如，可以例如 在使用一个或多个相应的湿度传感器的情况下在该系统之内和/或之外的一个或多个位 置处检测湿度。例如可以在生成样本的地点处和/或在样本输送区域内的一个或多个位置 处和/或在所述至少一个测试元件的地点处、尤其是所述至少一个测试区的地点处确定湿 度。优选地，该系统可以被设置为至少基本上消除环境参数的波动的影响，该环境参 数例如是空气湿度、压力、温度、空气运动(例如对流)等参数，使得可以减小波动，这进而 使得在鉴定至少一种分析物时易于考虑所述参数、尤其是湿度的影响。因此，该系统可以 进一步被设置为使得在基本上闭合的壳体内执行样本的生成和到测试元件的输送。在此， 应将基本上闭合的壳体理解成如下的壳体该壳体是气密的和/或防潮的，以便该壳体的 内部空间相对于该系统的环境被密闭。关于这一点例如可以参考EP 1 881 322 Al以及 该文献中所示的闭合该壳体的可能性。该壳体至少应当被闭合得使得至少在例如不大于5 至IOs的典型的测量持续时间期间，壳体的内部空间中的例如在上述参数方面的环境条件 实际上不改变，使得所述参数的变化仅仅对蒸发速率以及蒸发速率的变化具有可忽略的影 响。例如，蒸发速率的波动的容限可以被确定为不大于5%。该壳体例如可以被安排为一体式的或者由多部分构成，并且可以例如包括金属壳 体和/或塑料壳体。该壳体尤其是可以包括一个或多个开口、优选地至少一个可封闭的开口。该开口应当被安排为使得皮肤部分、尤其是手指的皮肤部分可以完全或部分地被放入 该开口中，其中那样的话，所述皮肤部分至少部分地、优选完全地封闭所述开口。可以在整 个测量过程期间维持通过皮肤部分对开口的封闭，使得进行该壳体的内部空间相对环境的 上述隔离。为了使壳体内部空间中的条件尽可能地保持恒定，该壳体的内部空间优选地被 保持得尽可能�。缧∮�100ml、尤其是小于50ml并且特别优选地小于10ml。此外，可替 代或附加地，也可以将开口保持得非常小，例如小于100mm2、尤其是小于50mm2、优选地小于 20mm2、IOmm2或更小。那样的话，样本的生成可以在被放入到开口中的皮肤部分中进行。此 外，如上所述，在该壳体的内部空间内还进行样本到测试元件的输送。所述输送又例如可以 借助于上述方案来进行。因此，又例如可以使用至少一个细管、尤其是至少部分被集成在采 血针中的细管。尤其是又可以使用具有集成的测试元件的采血针。但是可替代或附加地， 进而也可以使用如下的方法其中首先在皮肤部分上生成样本，并且该样本接着至少部分 地通过测试元件相对于所述皮肤部分和/或所述样本的相对运动而被传送到测试元件上。 为此目的，又可以设置一种机构。所述输送方案和/或其它输送方案的组合也是可能的。如果设置有至少一个开口，则在该系统未被用于测量的期间，所述至少一个开口 例如可以借助于闭合机构而被封闭。例如，所述开口可以借助于至少一个滑动体、活门、挠 性的密封唇等方法而被封闭，使得所述开口可以为了执行测试而被打开。但是附加地，也可 以使用如下的开口 其在不执行测量的静止阶段期间保持打开。在测量期间，如果该开口 被皮肤部分封闭，则然后才通过该壳体优选地保证该壳体内部空间内的基本恒定的环境条 件。如上所示提出在生成样本和/或将样本输送到测试元件时检测尤其是壳体内的 湿度。为此目的，可以设置一个或多个湿度传感器，这些湿度传感器可以检测上述位置中的 一处或多处(例如壳体的内部空间中)的气氛的空气湿度。那样的话，该系统尤其可以被 设置为在考虑到所述至少一个湿度的情况下执行分析物的鉴定。在此，例如如果测量到多 个湿度，则可以考虑单独地或者以组合形式(例如以平均值形式)考虑这些湿度。例如可 以在使用空气湿度对蒸发速率的已知影响的情况下考虑对实际存在的湿度、尤其是空气湿 度，所述湿度由于通过壳体的所述优选的封装而受到相对小和可忽略的波动。因此，例如可 以使用修正因子和/或修正函数和/或其它类型的修正，其中例如在考虑到系统中实际出 现的几何形状的情况下，修正当前空气湿度下的蒸发效应以及用该蒸发效应描述的样本浓 缩。这些修正例如可以基于关于蒸发的分析认识、半经验认识或者经验认识。与已知的系统和/或理论方案不同，在根据本发明的第三方案所提出的系统中可 以以简单的方式来实现修正。这是由于，在常规系统中阻止或者妨碍修正的未知影响在所 提出的系统中至少部分为已知的，并且优选地也基本上被消除。通过可选壳体的封装，例如 在测量期间基本上阻止对流和/或对流条件的变化。空气湿度的波动也可以被消除。此外，该系统还被设置为在低于预先给定的最小湿度的情况下至少暂时中断分析 物的鉴定。因此，例如可以中止测量和/或生成提醒。例如，可以预先给定一个或多个湿度 阈值，这些湿度阈值将与当前的空气湿度测量值相比较。例如可以通过这种方式确定，在当 前情况下蒸发由于过小的空气湿度而过大，使得与之相联系的对分析物鉴定的影响将超过 容限范围。在这种情况下，例如可以给用户输出提示在后面的时刻和/或在其它环境条件 下重复所述测量的提醒。可替代或附加地，也可以例如要求用户通过开口向壳体的内部吹气或呼气，以便有针对性地通过呼吸空气提高壳体内部和/或其它位置处的湿度。此外，该系统也可以被设置为在生成样本和/或将样本输送到测试元件时尤其是 在所述壳体内检测至少一个另外的参数。该至少一个另外的参数尤其可以是对样本和/或 样本组分的蒸发以及蒸发速率产生影响的参数。例如可以检测压力和/或温度，例如壳体 内部的压力和/或测试元件和/或采血针的温度和/或尤其是壳体内的空气温度。所述至 少一个另外的参数同样可以优选地在鉴定样本中的分析物时例如通过相应的与在知道空 气湿度的情况下进行的上述修正类似的修正而被加以考虑。与已知系统相比，所提出的例如可以被完全或部分地安排成便携式测量设备和/ 或静止测量设备的系统具有许多优点。因此，通过所述方案，蒸发的影响(例如通过检测和 /或控制上样量)可以有针对性地被影响和/或至少被监控，使得可以通过改变环境条件和 /或取样条件来至少基本上消除所述影响的波动。例如可以例如在同时考虑壳体内部所测 量的湿度的情况下通过对实际上样量的上述检测来假设蒸发速率。通过这种方式，可以例 如有针对性地对测量进行修正，所述修正例如考虑到所蒸发的样本的量。那样的话，如果如 上所述完整的过程在提供所述类型的屏蔽的壳体的内部进行，则这样的修正的一种实现方 式尤其是可以在技术上通过简单方式实现。例如，刺扎过程以及到测试元件上的血液输送 可以完全在该系统的内部，即壳体内部进行，使得可以假定在测量流程期间具有恒定的空 气湿度。
尤其是结合从属权利要求从下面对优选实施例的描述中得出本发明的另外的细 节和特征。在此，可以单独地或者多个彼此相组合地实现相应的特征本身。本发明并不限 于这些实施例。在附图中示意性地示出这些实施例。在此，各个附图中的相同附图标记表 示相同或者功能相同以及在其功能方面彼此对应的元件。具体来说图1示出根据本发明的系统的示意性实施例；图2示出蒸发速率与液体的开口面积之间的从文献中公知的关联；图3与取样和样本放置之间的时间间隔的时长有关地示出所测量的葡萄糖浓度 与平均值的相对偏差的测量；图4示出具有不同涂层的细管的典型填充时间；图5与相对空气湿度(以百分比为单位)有关地示出蒸发时间的经过外推的数 据；以及图6A和图6B示出没有粗糙部和具有粗糙部的金属细管上的表面照片。
具体实施例方式图1中示出根据本发明的用于鉴定体液中的至少一种分析物的系统110的高度示 意性的实施例。在所示实施例中，系统Iio包括基本上防潮的壳体112，该壳体112被安排 为基本上闭合。壳体112包括内部空间114，在所示的实施例中可以为了测量而通过壳体 112中的开口 116暂时到达内部空间114。开口 116例如可以被安排成可以借助于图1中 未示出的滑动体而被封闭，其中例如可以为了测量而利用病人或其它用户的手指118打开该滑动体。在内部空间114中布置有采血针120，该采血针120被设置为在手指118放在开 口 116上时对手指118的指尖区域中的皮肤部分122进行穿孔，其中手指118完全或至少 部分地将开口 118封闭。采血针120例如可以被执行器IM激励而进行刺扎运动。此外在所示实施例中，系统110包括输送装置126以及至少一个用于鉴定通过采 血针120在皮肤部分122上生成的样本130(在本情况下为血液或间质液的液滴)的测试 元件128。在此在所示实施例中，输送装置1 被安排为细管132，该细管132例如可以作 为缝隙被形成在采血针120中。借助于该细管132，样本130完全或部分地被输送给测试元 件128，在这种情况下，测试元件128例如可以被构造为与采血针120 —体化。因此，采血针 120可以例如被安排为所谓的“Microsampler (微量采样器)”或者“Get and Measure (即 取即测)”采血针。测试元件1 例如可以包括测试区129，该测试域1 被布置在细管132的末端 处。此外可以设置测量装置134，该测量装置134例如可以与测试元件128电耦合和/光耦 合，以便在样本130输送到测试元件1 上以后对样本130中的至少一种分析物进行鉴定。应当指出，图1中所示的将样本130输送到测试元件1 或测试区1 上的方式 仅仅是多个也可以以组合形式实现的输送可能性之一。例如，如上面所述以及例如从EP 1 992 283 Al或EP 1 881 322 Al中公知的那样，也可以首先借助于采血针120在皮肤部分 122上生成样本130，然后该样本130例如通过测试元件128的相应运动而从皮肤部分122 取得，并且被传送到测试元件1 上。此外，系统110可以包括控制装置136。该控制装置136例如可以与测量装置134 完全或部分等同，但是也可以如图1所示的那样与测量装置134分开构造并且与该测量装 置134相连接。此外，控制装置可以与执行器IM相连接，并且例如控制该执行器124。控 制装置136例如也可以包括一个或多个数据处理装置，该数据处理装置可以控制系统110 的整个测量流程和/或可以对至少一种分析物的测量进行分析。可替代地或者附加地，也 可以在控制装置136中设置其它的电子分析装置。例如，也可以给控制装置136配备一个或 多个输入和输出装置，例如操纵元件、显示元件等等，以便使得用户能够影响系统控制UO 和/或使得能够向用户输出信息。对于这样的输入和输出装置的安排，例如可以参考常规 的血糖测量设备。控制装置136例如还可以包括一个或多个数据存储器，例如易失性和/ 或非易失性数据存储器，在必要时也可以给该数据存储器配备用于存储测量值的数据库系 统。控制装置136例如可以通过编程技术被设置成以一个或多个所述变形方案来执行上述 方法，即例如在对所述至少一种分析物的鉴定进行分析时考虑到蒸发效应和/或修正这样 的效应。此外，根据图1的系统110包括多个传感器。因此，例如可以设置光学传感器138， 该光学传感器138可以检测所接收的样本130的实际上样量，并且该光学传感器138例如 可以与控制装置136相连接，以便将关于该实际上样量的信息传递给控制装置136。光学 传感器138例如可以借助于反射测量和/或其它光学测量方法来确定细管132的液位和/ 或容量填充。为此目的，细管132例如可以以特别的方式来安排，以便尤其是使得易于进行 反射测量。细管132例如可以配备有粗糙部，以便使得易于进行反射测量。这在图6A和6B 中示意性地示出，图6A和6B示出金属表面的表面照片。细管132例如可以由金属材料、例如金属片-例如钢制造而成。图6A示出未经过处理的金属表面的照片，而图6B示出借助 于蚀刻法被粗造化的金属表面的照片。细管132的细管通道例如可以通过这种方式被完全 或部分地粗造化，以便能够尤其是有针对性地调整细管通道。如果例如借助于传感器138 获得关于实际上样量的信息，则控制装置136尤其是可以被设置为在考虑到该信息的情况 下对所述至少一种分析物的测量进行分析。此外，系统110可以包括至少一个湿度传感器140，该湿度传感器140同样可以与 控制装置136相连接并且可以测量内部空间114中的湿度。控制装置136又可以被设置为 在考虑到该湿度信息的情况下对测量进行分析。此外，可以在内部空间114和/或在内部空 间114之外设置一个或多个另外的传感器142以用于测量另外的参数。例如如图1所示， 可以设置一个或多个用于压力、温度或者类似参数的传感器。这些传感器142也可以与控 制装置136相连接，使得可以在考虑到这些附加参数的情况下对测量进行分析。为了研究可能对样本130中的至少一种分析物的鉴定造成影响的蒸发问题，已经 对从文献中公知的各个研究进行了分析。因此，在例如通过开放的微细管吸取血液期间，应 当在血液水分到达测试元件128、例如测试区129以前就考虑血液水分的部分蒸发。应当指 出，替代于单个测试区129也可以使用其它类型的测试元件128，例如测试条、测试带、测试 片等等，例如现有技术中所使用的测试元件。尽管下面所描述的研究基本上涉及微细管，但 是也可以容易地转用于其它类型的系统。由于所述蒸发，通常不可避免地导致所溶解的全部分析物的浓度升高。这通常造 成在运送路径上已经由上样量引起的测量误差。但是通过对可预期的蒸发速率的认识，至 少可以估计可预期的误差。但问题在于，应当保证该系统110在尽可能宽的温度和功能范 围上的可操作性。因此，例如多达5%的总修正是不够的，因为蒸发效应可能强烈变化。只 要样本130的吸取过程以及输送过程总是足够快地进行，例如在Is内结束，则至少不再必 须将时间因素考虑成可变参数。蒸发、即液体微粒在沸点以下转变成气态是扩散限制的过程，该过程已经在文献 中被多次描述。蒸发的推动力是样本130的表面与远距离处的环境之间的蒸气压力-例如 水蒸气压力-的浓度梯度。环境空气越干燥、即吸收力越强，则该梯度越陡峭。在静止空气 中，所述梯度由于蒸发而逐渐形成。在运动的空气中，所述梯度没有机会几何成形。因此在给定场合下，随着气流、即 在空气运动的情况下，液体之上的浓度梯度维持在其最大值，而在空气静止的情况下，浓度 梯度由于液体之上的空气湿度越来越高而下降。根据对该同一情况的另一思考方式，扩散 限制层变得越来越小并且因此梯度变得越来越陡峭。因此，在根据图1的本发明的系统110 中，通过设置闭合的壳体112来避免任何空气运动，使得样本130的生成及其输送和通过测 试元件1 进行的测量都在内部空间114中进行。通过这种方式，可以使由于空气运动造 成的波动对蒸发速率产生的影响至少在这样的程度上保持恒定，即与常规系统相比该影响 同样可以保持恒定。通过这种方式，可以避免用于修正对流对蒸发速率的影响的理论方案 或半经验式方案。除了干扰性的空气扰动或对流以外，蒸发还受多个参数影响。在此在本发明的范 围内，参数包括可能对蒸发造成影响的全部影响变量。在此所述参数可以是环境参数，例如 空气压力、空气温度、空气湿度、系统Iio的部件的温度、样本130中的分析物的浓度(其例如可能通过蒸气压力升高而造成影响)、或者其它的参数或者所述参数和/或其它参数的 组合。除此之外，作为系统固有的参数尤其是考虑系统110的各个部件(例如细管132)的 表面特性、系统110的各个部件(例如仍然是细管132、或者其余构件)的几何形状。图2中示出棱锥形的经过蚀刻的硅质凹陷中的蒸发速率R(以nl/s为单位给出) 与开口面积A(以mm2为单位给出)之间的从文献中公知的关联。所示测量是从Mayer等 人1997，Sens. Actuators A，60，202-207中得知的。在此，这些测量是利用大约8nl的上样 量执行的。这些测量的状况至少近似地与来自半开放的细管、例如细管132的蒸发相类似。 在此，图2中的测量是在温度为22°C并且相对空气湿度为大约50%的情况下对水执行的。图2中的测量示出蒸发速率至少近似地与表面积A成比例。图2中最上面的值 来自具有表面积为0. 64mm2的微型容器，这最接近于扁平采血针中的开放通道的表面积，该 表面积大约为1mm2。根据Mayer等人的上述出版物可以为这样的具有Imm2表面积的扁平 采血针外推得出大约为0. 5nl/s的蒸发速率。因此IOOnl的水在大约200s内蒸发掉。在Mayer等人的文献中使用大约90至140nl的体积的情况下，这对应于初始的蒸 发并且因此对应于大约0. 2至0. 3% /s的浓度变化，即对应于与例如由血糖测量设备所建 立的精度相比非常小的值。因此，从所述文献中可预期到的是，微细管情况下的蒸发问题不 重要。为了验证所述文献的预测，已经执行对来自细管132的蒸发的实验。在表1中示 出这些结果。
权利要求
1.一种用于鉴定体液中的至少一种分析物、尤其是用于鉴定血糖的系统(110)，其中 该系统(110)被设置为生成体液的样本(130)并且将所述样本(130)至少部分地输送到 至少一个测试元件(1 )、尤其是测试区(129)上，其中该系统(110)被设置为使得在样本 (130)生成与施加到测试元件(128)上之间的时长小于ls，优选地小于500ms。
2.根据前一权利要求所述的系统(110)，其中该系统(110)被设置为借助于下列机构 中的一个或多个来进行样本(130)到测试元件(1 )的输送-借助于至少一个细管(132)；-借助于至少一个被至少部分地安排成细管(132)、尤其是被安排成部分开放的细管 (132)的采血针(120)、尤其是具有集成的测试元件(128)的采血针(120)；-借助于至少一个机构，其中首先样本(130)在皮肤部分上被生成，并且接着通过测试 元件(128)相对于皮肤部分和/或所述样本(130)的相对运动而被传送到测试元件(128)上。
3.根据前述权利要求之一所述的系统(110)，包括至少一个用于对皮肤部分进行穿孔 的采血针(120)，其中样本(130)的输送通过至少一个细管(132)、尤其是至少一个被完全 或部分地集成在采血针(120)中的细管(13 进行，其中测试元件(1 )、尤其是测试区(129)被完全或部分地集成在采血针(120)中。
4.根据前述权利要求之一所述的系统(110)，其中为了输送样本(130)而设置有至少 一个细管(132)，其中细管(13 具有至少一个亲水部、尤其是至少一个亲水性涂层。
5.一种尤其是根据前述权利要求之一所述的用于鉴定体液中的至少一种分析物的系 统(110)，其中该系统(110)被设置为生成体液的样本(130)并且将所述样本(130)至少部 分地输送到至少一个测试元件(1 )、尤其是测试区(129)上，其中为了输送样本(130)而 设置有至少一个细管(132)，其中细管(132)具有要填充的细管长度与细管直径之间的小 于100的比率。
6.一种尤其是根据前述权利要求之一所述的用于鉴定体液中的至少一种分析物的系 统(110)，其中该系统(110)被设置为生成体液的样本(130)并且将所述样本(130)输送 到至少一个测试元件(1 )、尤其是测试区(129)上，其中该系统(110)被设置为使得样本(130)的上样量大于10nl，其中所述上样量小于500nl。
7.根据前一权利要求所述的系统(110)，其中所述上样量小于300nl，尤其是小于 200nl，并且特别优选地小于lOOnl。
8.根据前两个权利要求之一所述的系统(110)，其中该系统(110)被设置为借助于下 列机构中的一个或多个来进行样本(130)到测试元件(1 )的输送-借助于至少一个细管(132)；-借助于至少一个被至少部分地安排成细管(132)、尤其是被安排成部分开放的细管 (132)的采血针(120)、尤其是具有集成的测试元件(1 )的采血针(120)；-借助于至少一个机构，其中首先样本(130)在皮肤部分上被生成，并且接着通过测试 元件(128)相对于皮肤部分和/或相对于所述样本(130)的相对运动而被传送到测试元件 (128)上。
9.根据前述权利要求之一所述的系统(110)，其中该系统(110)被设置为检测由该系 统(110)接收的样本(130)的实际上样量和/或被输送到测试元件(128)上的样本(130)的实际上样量。
10.根据前一权利要求所述的系统(110)，其中该系统(110)被进一步设置为在考虑到 实际上样量的情况下执行对分析物的鉴定，其中至少部分地补偿与上样量有关的蒸发效应 以及由此造成的浓度变化
11.一种尤其是根据前述权利要求之一所述的用于鉴定体液中的至少一种分析物的系 统(110)，其中该系统(110)被设置为生成体液的样本(130)并且将所述样本(130)输送到 至少一个测试元件(1 )、尤其是测试区(129)上，其中该系统(110)被设置为在生成样本 (130)时和/或在将样本(130)输送到测试元件(128)时检测湿度，其中该系统(110)被进 一步设置为在考虑到该湿度的情况下进行对分析物的鉴定。
12.根据前一权利要求所述的系统(110)，其中该系统(110)被设置为在基本上闭合的 壳体(11 内执行样本(130)的生成和到测试元件(1 )的输送，其中该系统(110)被设 置为检测壳体(112)内的湿度。
13.根据前两个权利要求之一所述的系统(110)，其中该系统(110)被设置为进一步在 鉴定所述分析物时考虑样本(130)的体积。
14.根据前三个权利要求之一所述的系统(110)，其中该系统(110)被进一步设置为在 低于预先给定的最小湿度的情况下至少暂时中断对分析物的鉴定和/或生成提醒。
15.根据前四个权利要求之一所述的系统(110)，其中该系统(110)被进一步设置为在 生成样本(130)和/或将样本(130)输送到测试元件(1 )时尤其是在所述壳体(112)内 检测至少一个另外的参数，并且在鉴定样本(130)中的分析物时优选地考虑所述至少一个 另外的参数。
16.根据前五个权利要求之一所述的系统(110)，其中该系统(110)具有至少一个开口 (116)、优选地为可封闭的开口(116)，其中皮肤部分、尤其是手指的皮肤部分能够完全或部 分地被放入该开口(116)中，其中所述皮肤部分至少部分地封闭该开口(116)，其中在被放 入该开口(116)中的皮肤部分中进行样本(130)的生成。
全文摘要
提出一种用于鉴定体液中的至少一种分析物、尤其是用于鉴定血糖的系统(110)。该系统(110)被设置为生成体液的样本(130)并且将所述样本(130)至少部分地输送到至少一个测试元件(128)、尤其是测试区(129)上。该系统(110)被设置为使得在样本(130)生成与施加到测试元件(128)上之间的时长小于1s，优选地小于500ms。
文档编号G01N35/10GK102088897SQ200980103355
公开日2011年6月8日 申请日期2009年1月21日 优先权日2008年1月28日
发明者C·夫兰西克, D·王, P·帕特尔, W·佩特里克 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
专业数控铣床产品供应商
20年生产经验，实力工厂，精工品质，质量有保障
