专利名称：一种溶析结晶过程中溶液浓度的在线检测方法及其专用装置的制作方法
技术领域：
本发明属于在线检测技术领域，特别涉及一种溶析结晶过程中溶液浓度的在线检
测方法及专用装置。
背景技术：
结晶是一种广泛应用的化工分离和提纯单元操作，广泛应用于药品、食品、化肥、 纯碱、化学试剂、橡胶、塑料、聚合物、维生素、建筑材料、炸药等产品的生产过程。溶析结 晶属溶液结晶范畴，操作温度低、能耗低，特别适用于热敏性有机物质如核苷酸、氨基酸、药 物、炸药等的制备，近年来得到越来越广泛的应用。在溶析结晶过程中，过饱和度是结晶过 程中晶核形成和晶体成长的推动力，对结晶产品的品质有显著影响。所谓过饱和度，即溶质 在出现结晶时的浓度与在该温度下，溶剂组成时溶质的溶解度之差，通常是通过加入一种 与溶剂互溶但不溶解溶质的反溶剂来调节。因此，结晶过程中浓度的检测和控制至关重要， 是产品品质控制的关键因素。常见的溶液浓度检测方法有重量法、电导率法、密度法等。
重量法是一种最直观的溶液浓度测量方法。该方法将抽取的溶液样品称取重量 后，通过干燥去除溶剂，测量干燥后的溶质质量，计算出蒸发的溶剂质量，然后计算得到溶 液的浓度。但是该方法要求样品中不能含有晶体，难以保证是否完全脱除溶剂，且人工取样 后等待检验的时间较长。因此该方法不适合在线检测。 电导率仪是一种常用的测试仪器，电导率是溶液浓度和温度的函数，该方法可实 现溶液浓度的在线测试。然而电导率法通常不适用于有机体系的测量，如果在电导率测量 池中发生了结垢现象，将会导致电导率的巨大测量误差，进而影响溶液浓度测量的准确性； 而且测量结果与温度有关，且有可能对杂质相当敏感，因此必须在预备实验中对测试仪器 进行仔细校准。 大多数二元物系的密度与其浓度之间存在对应的函数关系，因此，测量溶液的密 度就可以间接获得溶液浓度，进而求得过饱和度。但溶液密度与浓度一样，不是一个可以直 接测量的物理量，属于二次测量。而且在测量过程中需要保证进入密度计的溶液中不能含 有气泡和细小的晶粒，同时为了消除温度对于密度测量结果的影响，需要维持测量池温度 的恒定，导致测试系统比较复杂。可见，需要开发快速有效的方法来实现溶质浓度的检测， 以便采用有效措施实现对溶析结晶过程及其产品品质的优化和控制。
发明内容
本发明解决的技术问题材是解决现有技术检测时间长、稳定性、重复性和准确性 较差等缺陷，提供一种快速有效的溶析结晶过程中溶液浓度的在线检测方法及专用装置。 实现实时监控溶析结晶过程中溶液的浓度。 为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是一种溶析结晶过程中溶液浓 度的在线检测方法，步骤为A、样品经前端装有微滤器的取样管过滤去除溶液中的晶体颗�：笥扇⊙么咏峋Ц辛槿〔⑺椭良觳獬兀籅、采用紫外光纤光谱仪连续记录检测池 中溶液的紫外吸收光谱并传送至计算机实时记录，测后的溶液流回结晶釜；C、计算机中对 连续记录的紫外检测光谱采用正交信号校正0SC法进行校正后，取紫外光区200nm-400nm 内的任一波长下的吸光度值R，用最小二乘法求取Lambert-beer定律计算式中的计算系 数，进而算出待测溶液在某时的溶质浓度x。 进一步在上述溶析结晶过程中溶液浓度的在线检测方法中，溶液的溶质度范围 是溶质质量分数为0.01-40%，溶剂配比的比例为10-90X，温度范围为0-7(TC。所述溶液 的溶质在给定波长200n-400nm内有较强的紫外吸收光谱。所述步骤A的取样过程中，搅拌 器需搅拌结晶釜中的溶液。 本发明还提供了上述的析结晶过程中溶液浓度的在线检测方法的专用装置，它包 括依次连接的结晶釜、对溶液进行过滤和取样的取样泵、贮存和排放待测溶液的检测池、连 续记录溶液紫外吸收光谱值并处理数据的计算机；所述检测池的下端还与结晶釜连接。所 述的结晶釜中设有液体搅拌器。采用搅拌器搅拌结晶釜以保持釜中溶液浓度均一。
上述溶析结晶过程中溶液浓度的在线检测方法的基本原理如下溶析结晶过程中 溶液溶解的有机物质在紫外区给定波长200nm-400nm范围内有较强的吸收，而在近红外区 给定波长700nm-1100nm范围内则没有明显的吸收峰。因此可以利用紫外区给定波长吸收 的变化，达到测量溶液浓度的目的。在线装置采用紫外光纤光谱仪，它能适宜实时地反馈结 晶过程溶液中溶液的组分变化和浓度变化。其工作原理为通过单芯光纤传来的光信号，通 过一个固定光栅色散后到达探测器，其探测到的吸光度与溶液的浓度有一一对应的关系， 探测器的响应波长范围为200-1100纳米。 与现有技术相比，上述析结晶过程中溶液浓度的在线检测方法中，紫外光纤光谱 仪因固体颗粒的存在造成光散射，会导致测量出现误差甚至无法进行测量，因此检测过程 中首先需要用过滤装置对溶液进行过滤预处理后，再送至检测池。将紫外光纤光谱仪探头 插入检测池中，测量溶液在紫外光区200nm-400nm内的紫外光谱，并送至计算机。对所检测 到的紫外光谱经正交信号校正法OSC校正，消除溶质和溶剂组成变化引起的紫外峰漂移。 对经OSC法校正的紫外光谱，选取某波长A下的吸光度值R，根据Lambert-beer定律，采用 最小二乘法建立吸光值与浓度之间的关系式。Lambert-beer定律的具体形式如下
R = (aW+b) x+(cW+d) 式中，R为吸光度，W是溶剂组成，x是溶质浓度，a、b、c和d是关联系数。建立上 述关系式后，待测溶液的浓度x可简便地由该关系式计算得到。
相对于现有技术，本发明具有如下优点
(1)检测时间短，可实现在线检测。 (2)温度影响小。本方法温度对检测的影响很�。慌ǘ鹊娜芤涸�25t:到45°C 的范围内吸光值基本没有变化。
(3)精度和重现性好。本方法精度和重现性良好，外界因素影响小。
(4)紫外光纤光谱仪的造价和维护费用低，该技术适用于我国结晶工业过程的在
线浓度检测。 上述检测方法的专用装置简单、成本低。
图1是本发明专用装置的示意图； 图2是本发明实施例1与重量法检测结果对比图 其中1结晶釜、2取样管、3取样泵、4检测池、5紫外光纤光谱仪、6计算机、7搅拌器。
具体实施例方式
本发明的主旨是采用紫外光纤光谱仪为检测仪器，对检测到的紫外光谱，采用正 交信号校正法0SC进行校正后，取紫外光区200nm-400nm内的任一波长下的吸光度值R，用 最小二乘法求取Lambert-beer定律计算式中的计算系数。溶析结晶过程中溶液经过滤除 去晶体颗�：螅椭良觳獬亟性谙吲ǘ燃觳猓锹冀峋Ч倘芤旱淖贤夤馄祝纯捎� 计算式计算出待测溶质的浓度x。相对于现有重量法、电导率法等方法，本发明检测速度快， 准确度高，不受温度影响，下面结合实施例对本发明的内容作进一步详述，实施例中所提及 的内容并非对本发明的限定，制备过程中各个原材料的选择可因地制宜而对结果并无实质 性影响。 首先，简述本发明制备方法的基本方案一种溶析结晶过程中溶液浓度的在线检 测方法，步骤为A样品经前端装有微滤器的取样管过滤去除溶液中的晶体颗�：笥扇⊙� 泵从结晶釜中连续抽取并送至检测池。B采用紫外光纤光谱仪连续记录检测池中溶液的紫 外吸收光谱并传送至计算机实时记录，测后的溶液流回结晶釜。C计算机中对连续记录的紫 外检测光谱采用正交信号校正OSC法进行校正后，取紫外光区200nm-400nm内的任一波长 下的吸光度值R，用最小二乘法求取Lambert-beer定律计算式中的计算系数，进而算出待 测溶液在某时的溶质浓度x。
实施例1 蒿甲醚溶析结晶过程的在线浓度检测，溶剂为乙醇，反溶剂为水。本例中，根据本 发明所述的方法和步骤，取紫外区波长283nm处吸光度R，依据Lambert-beer定律，建立了 该体系的关系式如下 R = (-6. 95W+8. 15) x+ (-0. 25W-0. 82) 具体实施过程将浓度为0. 15g/g溶剂的蒿甲醚乙醇溶液250ml置于500ml的结 晶釜中，开启搅拌并保持200rpm，开启温控并保持25°C 。开启进料泵，以5ml/min的速度加 入反溶剂水，进行溶析结晶，结晶时间30min。结晶过程中，开启取样泵送样进检测池，采用 紫外光纤光谱仪连续检测。将在线检测结果经OSC法校正后选取283nm处吸光度，采用上 式换算成蒿甲醚浓度，检测结果与重量法的测量值进行比较，有效均方根差<2%，如附图 2所示。 实施例2 肌苷酸MP溶析结晶过程的在线浓度检测，溶剂为水，反溶剂为乙醇。本例中，根 据本发明所述的方法和步骤，取紫外区波长280nm处吸光度R，依据Lambert-beer定律，建 立了该体系的关系式如下
R= (3. 88W+1. 44)x+(-0. 03W+2. 01) 具体实施过程将浓度为0. 10g/g溶剂的IMP水溶液200ml置于500ml的结晶釜
5中，开启搅拌并保持200rpm，开启温控并保持25°C。开启进料泵，以10ml/min的速度加入 反溶剂乙醇，进行溶析结晶，结晶时间30min。结晶过程中，开启取样泵送样进检测池，采用 紫外光纤光谱仪连续检测。将在线检测结果经OSC法校正后选取280nm处吸光度，采用上 式换算成蒿甲醚浓度，检测结果与重量法的测量值进行比较，有效均方根差<3%。
实施例3 鸟苷酸GMP溶析结晶过程的在线浓度检测，溶剂为水，反溶剂为乙醇。本例中，根 据本发明所述的方法和步骤，取紫外区波长275nm处吸光度R，依据Lambert-beer定律，建 立了该体系的关系式如下
R = (6. 03W+0. 96) x+ (-O. 02W+2. 11) 具体实施过程将浓度为0. 10g/g溶剂的GMP水溶液200ml置于500ml的结晶釜 中，开启搅拌并保持200rpm，开启温控并保持25°C。开启进料泵，以10ml/min的速度加入 反溶剂乙醇，进行溶析结晶，结晶时间30min。结晶过程中，开启取样泵送样进检测池，采用 紫外光纤光谱仪连续检测。将在线检测结果经OSC法校正后选取275nm处吸光度，采用上 式换算成蒿甲醚浓度，检测结果与重量法的测量值进行比较，有效均方根差< 5% 。
在上述实施例1、2、3、5所述的溶析结晶过程中溶液浓度的在线检测方法的专用 装置中，它包括依次连接的结晶釜1、对溶液进行过滤和取样的取样管2和取样泵3、贮存和 排放待测溶液的检测池4、连续检测溶液紫外吸收光谱的紫外光纤光谱仪5、连续记录溶液 紫外吸收光谱并处理数据的计算机6 ;所述检测池4的下端与结晶釜1连接。所述的结晶 釜l中装有搅拌器7。
权利要求
一种溶析结晶过程中溶液浓度的在线检测方法，步骤为A、样品经前端装有微滤器的取样管过滤去除溶液中的晶体颗�：笥扇⊙么咏峋Ц辛槿〔⑺椭良觳獬兀籅、采用紫外光纤光谱仪连续记录检测池中溶液的紫外吸收光谱并传送至计算机实时记录，测后的溶液流回结晶釜；C、计算机中对连续记录的紫外检测光谱采用正交信号校正OSC法进行校正后，取紫外光区200nm-400nm内的任一波长下的吸光度值R，用最小二乘法求取Lambert-beer定律计算式中的计算系数，进而算出待测溶液在某时的溶质浓度x。
2. 根据权利要求1所述的溶析结晶过程中溶液浓度的在线检测方法，其特征在于溶 液的溶质度范围是溶质质量分数为0.01-40%，溶剂配比的比例为10-90%，温度范围为 0-70°C。
3. 根据权利要求2所述的溶析结晶过程中溶液浓度的在线检测方法，其特征在于所 述溶液的溶质在给定波长200n-400nm内有较强的紫外吸收光谱。
4. 根据权利要求3所述的溶析结晶过程中溶液浓度的在线检测方法，其特征在于所 述步骤A的取样过程中，取样管前端装有孔径l-10iim的微滤器，同时，取样管温度保持比 结晶釜高5± rc以防止取样过程中溶质析出。
5. —种根据权利要求1-3中择一所述的溶析结晶过程中溶液浓度的在线检测方法的 专用装置，其特征在于它包括依次连接的结晶釜(1)、对溶液进行过滤和取样的取样管 (2)和取样泵(3)、贮存和排放待测溶液的检测池(4)、连续检测溶液紫外吸收光谱的紫外 光纤光谱仪(5)、连续记录溶液紫外吸收光谱并处理数据的计算机(6);所述检测池(4)的 下端与结晶釜(1)连接。
6. 根据权利要求5所述的专用装置，其特征在于所述的结晶釜(1)中装有搅拌器(7)。
全文摘要
一种溶析结晶过程中溶液浓度的在线检测方法及其专用装置，在该方法中，其步骤为A、样品经前端装有微滤器的取样管过滤去除溶液中的晶体颗�：笥扇⊙么咏峋Ц辛槿〔⑺椭良觳獬兀籅、采用紫外光纤光谱仪连续记录检测池中溶液的紫外吸收光谱并传送至计算机实时记录，测后的溶液流回结晶釜；C、计算机中对连续记录的紫外检测光谱采用正交信号校正OSC法进行校正后，取紫外光区200nm-400nm内的任一波长下的吸光度值R，用最小二乘法求取Lambert-beer定律计算式中的计算系数，进而算出待测溶液在某时的溶质浓度x。该方法的检测时间短，可实现在线检测，且温度影响小、精度和重现性好，检测装置简单、成本低。
文档编号G01N21/33GK101788464SQ20101010325
公开日2010年7月28日 申请日期2010年1月28日 优先权日2010年1月28日
发明者张扬, 张端科, 李凯霞, 江燕斌, 郑明英, 钱宇 申请人:广东肇庆星湖生物科技股份有限公司;华南理工大学
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