专利名称：样品的前处理装置以及具备该前处理装置的质谱分析装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于进行血液、尿等生物样品的前处理的前处理装置、以及涉及具备该前处理装置的质谱分析装置，特别是涉及使用了固相萃取柱的前处理装置、以及使用了该前处理装置的质谱分析装置。
背景技术：
作为进行血液、尿等生物样品的定性、定量分析的方法，使用与样品中的测定对象成分反应而变色的试剂采用光度计测定颜色变化的比色分析、在与测定对象成分特异性结合的物质上直接或间接地附加标记物再计数标记物的免疫分析这2种方法是代表性的方法。近年来，尝试了采用使用了质谱仪的物理化学方法进行的生物样品的分析，并预测今后适用范围会扩大。在对血液、血清、血浆、细胞组织、尿等来源于生物体的样品所包含的成分进行检查、分析的情况下，在生物体成分中混合存在几万种以上的很多成分，同时测量多种成分和进行高精度的检测变得困难。因此，优选对生物样品进行浓缩、纯化的前处理。在将药剂等低分子化合物用质谱分析装置进行实验室分析的情况下，作为前处理，一般进行用液相色谱(LC)分离目标成分，此外也可列举液-液萃取、固相萃取作为简便的成分萃取方法。固相萃取是下述方法将具有各种特性的载体填充至例如注射器状、板状的容器中，在使目标成分吸附至载体的状态下洗涤除去杂质，然后将目标成分从载体溶出并回收。如果将固相萃取法与LC分离进行比较，则虽然成分分离性能差，但可以短时间且方便地回收目标成分。在进行固相萃取处理的情况下，不仅需要固相萃取柱或板，而且需要回收萃取成分的容器。特别是，在以临床检查等为目的将固相萃取处理自动化的情况下，为了可以将由固相萃取处理所产生的废液与萃取物分开，需要根据操作工序切换回收容器或流路。例如， 在将一般的适用于免疫法等的自动检查装置的转台方式应用于自动固相萃取处理装置的情况下，如何简便地实现废液与萃取物的分开回收成为课题。一般而言，萃取物的回收用流分收集器进行。流分收集器是下述装置在通过液相色谱的柱时，利用根据物质的物理特性、化学特性不同而溶出时间不同，将不同的物质收集 (分级)至不同的容器。即，是在流分收集器上预先排列回收容器，以一定的定时(例如时间、滴数)进行废液和萃取物的回收的构造(参照专利文献1 5)。此外，已经市售了将固相萃取处理自动化的装置(参照专利文献6)。这样的装置可在例如药物开发领域中的候选药剂的高通量筛选等中使用。因此，在该装置中使用的固相萃取器材为96孔等的板状，是在板单元中一起进行各孔独立的固相萃取的构造。专利文献1 日本特开平4-329356号公报专利文献2 日本特开2007-304078号公报专利文献3 日本特开平2-022557号公报专利文献4 日本特开2000-214148号公报专利文献5 日本特开平6-138115号公报
专利文献6 日本特开2006-7081号公报
发明内容
本发明所要解决的课题在流分收集器中，需要排列将被分级后的样品分开的多个容器的转台，装置变大。 此外，前提是处理的样品为每1分析为1种且处理柱也为1种。与此相对，在临床检查中，由于需要将从多名患者采集的试样同时进行分析，并需要使用多个固相萃取柱进行多个固相萃取处理，因此流分收集器那样的大规模的装置不能应对。此外，在将固相萃取处理自动化的装置中，板上的全部孔根据固相萃取的各工序 (例如，填充剂调节、试样供试、杂质洗涤、吸附成分溶出等)，全部以相同定时经过相同工序。因此，废液处理(填充剂调节、试样供试、杂质洗涤)和溶出物回收(吸附成分溶出)不能每孔独立地切换。这成为使成本效率降低的主要原因，因为缺乏例如临床检查等所要求的与每个检体或检查项目对应的随机性、或在试样未达到孔数的情况下产生未使用的孔。本发明的目的是提供特别适合临床检查的、使用了固相萃取柱的样品的前处理装置、以及使用了该前处理装置的质谱分析装置。用于解决课题的方法本发明涉及下述技术通过根据固相萃取处理中的各操作工序，例如在固相萃取柱的底面设置作为用于回收废液和萃取物的流路或容器的回收器件，切换其位置，从而在使废液不混入萃取物中的情况下分开回收。该回收器件相对于固相萃取柱有时是一体型、 有时是单独型。一体型表示在固相萃取柱的底面预先连接有固相萃取器件的筒。另一方面，单独型表示在固相萃取柱的底面不预先连接固相萃取器件而是根据需要移动到固相萃取柱底面的构造，有时回收器件装卸于固相萃取柱、有时在设置有固相萃取柱的器件(例如转台等)的下方设置的其它器件(例如转台等)上设置有回收器件。此外，也有时在固相萃取柱的排出口具备阀机构，具有切换废液或萃取物的流路的结构(例如狭缝(slit)等)。发明的有益效果通过本发明，可以在固相萃取处理的自动化中不使废液与萃取物混合，简便地分开回收。此外，在将固相萃取处理自动化的装置中，转台上的多个固相萃取柱不是如同96 孔板中的各固相萃取孔那样全部进行相同处理，而是使每个固相萃取柱对应于不同的处理工序。
图1 (a)、(b)是说明固相萃取筒的构成的图。图2是说明具备阀机构的固相萃取筒的构成的图。图3是说明回收器件的构成的图。图4 (a)、(b)是说明图3的回收器件的定位结构的图。图5是说明吸收池结构的图。图6 (a) (d)是说明压力保持阀的构成的图。
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图7是说明回收器件用转台结构的图。图8是固相萃取处理的流程图。图9是固相萃取处理的单独型中的系统构成的俯视图。图10是固相萃取处理的单独型中的系统构成的侧视图。图11是固相萃取处理的一体型中的系统构成的俯视图。图12是固相萃取处理的单独型中的系统构成的侧视图。
具体实施例方式使用附图对本发明的实施例进行更详细地说明。然而，本发明不仅限于以下实施例。另外，为了便于理解，即使是相同部件有时在每幅图中附加的编号也会变。实施例1在实施例1中，对使用了一体型的固相萃取筒的前处理装置进行说明。一体型的固相萃取筒的特征在于，作为筒，包括固相萃取柱的机构和回收其废液和萃取物的机构。在图1中显示用于固相萃取处理的筒。如图1(a)、(b)所示，在筒101中，在固相萃取柱102的底面具有回收器件104。回收器件(托盘机构)104具备用于回收由固相萃取的各操作工序所产生的废液或萃取物的容器或流路。该回收器件104相对于固相萃取柱 102形成一体型。一体型表示在固相萃取柱102的底面预先连接有固相萃取器件的筒。由于固相萃取柱102中的排出口 109为一处，因此关于固相萃取柱102底面的回收器件104，例如在以底面的中心为轴的转动式切换机构的情况下，具有通过使排出口的位置偏离中心，从而在切换废液用区域105(容器或流路)和萃取物回收槽106时不将废液与萃取物混合的结构。另外，在图1(a)中，编号103表示填充剂。S卩，关于该一体型的固相萃取筒101，由于在固相萃取柱102的排出口 109的部分连接有回收容器和废液容器，因此可以防止由废液和萃取物的飞散引起的污染。另一方面，在回收器件104为滑动式或单独型的情况下，不论固相萃取柱102的排出口 109的位置如何均可，可以是柱底面的中心。此外，作为此时的选择，可以为例如仅废液侧不是容器的结构，可以具有使废液排出至设置于装置主体侧的排液部件的结构。用固相萃取柱102捕捉的目标成分的溶出不仅可以是1次，也可以作为固相分离的用途分多次进行。因此，如图3所示，回收器件301具有至少1个以上萃取物回收槽 303(在图示的例中萃取物回收槽A305、萃取物回收槽B306)。另外，在图3中，编号302显示废液区域。在装置内，如图4 (a)所示，由于由固相萃取柱402和回收器件404预先一体化成的筒401需要在保存用的架、用于进行处理的器件(例如转台等)的规定位置取向性良好地设置，因此具有用于定位的结构(筒保持部，例如凹凸等)409。在回收器件404中具有根据固相萃取柱的排出口切换位置的结构。例如，在一体型的情况下，为了切换回收器件404或固相萃取柱402的位置(例如转动、滑动等)，具有连接或钩挂等设定于装置主体侧的切换机构的结构(例如凹凸等)。另外，在图4(a)中，编号 403表示填充剂、405表示废液区域、406表示萃取物回收槽、407表示压力释放用细孔、408 表示压力保持阀，在图4(b)中，编号410表示转台、411表示固相萃取柱排出口。此外，在回收器件与固相萃取柱一体化的情况下，为了回收由固相萃取的各操作工序所产生的废液或萃取物，如图1(a)和图3所示，在回收器件104、301中具有用于释放压力(保持大气压)的构造(例如细孔等)107、304。将回收后的萃取物进行质谱分析。因此，在萃取物回收槽106、303中具有使萃取物转移到质谱分析的构造。例如，具有用于分注或用于插入捕捉萃取物的器材的插入口、通过压力控制使萃取物移动的流路(参照图1)。在后一情况下，为了使用于控制压力的设置于回收器件104、301的压力释放构造不起作用，例如具有将该细孔堵塞的构造。根据需要，为了保持固相萃取中的各操作工序的加压状态，如图1和图6(a)所示， 可以在柱上面设置压力保持阀108、608，促进由加压引起的各种溶剂的流动。在装置主体侧具有固相萃取柱102、602和回收器件104、604间的位置切换的机构 (区域切换机构)。在一体型的情况下，具有通过使固相萃取柱102、602或回收器件104、 604例如转动或滑动来切换位置的圆盘、臂等。另外，在图6(a)中，编号601表示固相萃取筒、603表示填充剂、605表示废液区域、606表示萃取物回收槽、607表示压力释放用细孔、 609表示固相柱排出口。此外，在图6(b) (d)中，编号610表示用于导入压力、试样、试剂等的细孔，611、612表示止回阀，613表示止回球。可以通过回收臂将固相萃取处理后的筒从转台上取下，保存或废弃。在对萃取物进行再测定的情况下，将保存的筒设置在转台的空出的区域。例如在对筒进行条形码管理的情况下，对其自动识别，关于该筒，在不进行与固相萃取相关的各工序的情况下移动到加载于质谱分析装置(以下，也称为MS部)的位置，进行再测定。保存中的筒可以根据需要在筒上端加盖以避免萃取物的干燥。即使在干燥的情况下，也可以通过用溶剂再溶解来进行再测定。将此时的溶剂添加量控制为例如从固相萃取时的萃取物的液面(或容量)的监测值减去测定所消耗的容量而得的值。实施例2在实施例2中，对使用了单独型的固相萃取筒的前处理装置进行说明。单独型的固相萃取筒的特征在于，由于固相萃取柱与回收器件分离，因此使两者定时良好地同步。在图1中显示固相萃取处理所用的筒。关于该筒101，如实施例1所述，在固相萃取柱的底面具有回收器件104，回收器件104具备用于回收由固相萃取的各操作工序所产生的废液或萃取物的容器或流路。该回收器件104有时为单独型。单独型是指在固相萃取柱102的底面不预先连接固相萃取器件而是根据需要移动到固相萃取柱底面的构造，有时回收器件104装卸于固相萃取柱102、有时在设置有固相萃取柱102的器件(例如转台等) 的下方设置的其它装置(例如转台等)上设置回收器件104。由于固相萃取柱102中的排出口 109为一处，因此在回收器件104为单独型的情况下，也如实施例1所述，不论固相萃取柱102的排出口的位置如何均可，可以为柱底面的中心。此外，作为此时的选择，可以为例如仅废液侧不是容器的结构，可以具有使废液排出至设置于装置主体侧的排液部件的结构。与一体型的情况同样地，用固相萃取柱捕捉的目标成分的溶出不仅可以是1次， 也可以作为固相分离的用途分多次进行。因此，回收器件301具有至少1个以上萃取物回收槽305、306(参照图3)。在装置内，在固相萃取柱402和回收器件404需要在保存用的架、用于进行处理的器件(例如转台等)的规定位置取向性良好地设置的情况下，具有用于定位的结构(例如凹凸等)409(参照图4)。在回收器件中具有根据固相萃取柱的排出口切换位置的结构。例如，在单独型的情况下，回收器件404和设定于装置主体侧的搬运机构联动，根据固相萃取处理的各操作工序将回收器件404移动到固相萃取柱402的下方。此外，在回收器件与固相萃取柱接触的情况下，为了回收由固相萃取的各操作工序所产生的废液或萃取物，在回收器件中具有释放压力(保持大气压)的构造(例如细孔等)(参照图1和图3)。与一体型的情况同样地，将回收后的萃取物进行质谱分析。因此，在萃取物回收层中具有使萃取物转移到质谱分析的构造。例如，具有用于分注或用于插入捕捉萃取物的器材的插入口、通过压力控制使萃取物移动的流路(参照图1)。在后一情况下，为了使用于控制压力的设置于回收器件的压力释放构造不起作用，例如具有将该细孔堵塞的构造。例如，在单独型的情况下，需要在装置主体侧设置废液机构和回收机构。在该情况下，以处理工序的定时等为指标，随时进行废液侧与回收侧的切换。特别是，关于萃取物回收槽的定位，无论为转动式或滑动式等构造，都是根据萃取物回收的定时将回收槽切换至规定的位置(例如，固相萃取柱的排出口的紧下方等)。根据需要，为了保持固相萃取中的各操作工序的加压状态，可以在柱上面设置压力保持阀，促进由加压引起的各种溶剂的流动(参照图1和图6)。在装置主体侧具有固相萃取柱和回收器件间的位置切换的机构。例如在单独型的情况下，具有将回收器件搬运至固相萃取柱下方的规定位置的圆盘、臂等。在单独型中，在设置有固相萃取柱的器件(例如转台等)的下方设置的其它器件 (例如转台等)上设置回收器件的情况下，如图7(b) (g)所示，例如回收器件侧的转台结构具有多个模式。例如，关于废液和萃取物回收部，在与图7(a)所示的固相萃取处理部704 的固相萃取柱侧的转台703形状相同的转台的情况下，有回收器件(废液区域和萃取物回收槽)的数量与固相萃取柱数相同的情况、有如图7(b) (e)所示不同的情况705 708。 此外，例如如图7(f)和(g)所示，也有与固相萃取柱侧的转台形状不同的转台709或带状 710的情况。另外，在图7中，编号701表示固相萃取柱的插入部、702表示压力施加部。与一体型的情况同样地，可以通过回收臂将固相萃取处理后的筒从转台上取下， 保存或废弃。在对萃取物进行再测定的情况下，将保存的筒设置在转台的空出的区域。例如在对筒进行条形码管理的情况下，对其自动识别，关于该筒，在不进行与固相萃取相关的各工序的情况下移动到加载于MS部的位置，进行再测定。保存中的筒可以根据需要在筒上端加盖以避免萃取物的干燥。即使在干燥的情况下，也可以通过用溶剂再溶解来进行再测定。将此时的溶剂添加量控制为例如从固相萃取时的萃取物的液面(或容量)的监测值减去测定所消耗的容量而得的值。实施例3在实施例3中，对使用了阀切换型的固相萃取筒的前处理装置进行说明。在图2中显示固相萃取处理所用的筒。如图2所示，筒201与图1所示的筒101 同样地，在固相萃取柱202的底面具有回收器件。回收器件204具备用于回收由固相萃取的各操作工序所产生的废液或萃取物的容器或流路。该回收器件相对于固相萃取柱202有时是一体型、有时是单独型。一体型表示在固相萃取柱202的底面预先连接有固相萃取器件的筒。另一方面，单独型表示在固相萃取柱202的底面不预先连接固相萃取器件而是根据需要移动到固相萃取柱底面的构造，有时回收器件装卸于固相萃取柱202、有时在设置有固相萃取柱202的器件(例如转台等)的下方设置的其它器件(例如转台等)上设置回收器件。由于固相萃取柱202中的排出口 209为一处，因此可以在固相萃取柱202的排出口部209设置阀210，具有切换废液或萃取物的流路的结构(例如狭缝等)(参照图2)。另外，在图2中，编号203表示填充剂、205表示废液区域、206表示萃取物回收槽、207表示压力释放用细孔、208表示压力保持阀。与图1所示的筒101同样地，用固相萃取柱202捕捉的目标成分的溶出不仅可以是1次，也可以作为固相分离的用途分多次进行。因此，回收器件具有至少1个以上萃取物回收槽305、306(参照图3)。在装置内，在固相萃取柱402和回收器件404或两者被预先一体化成的筒401需要在保存用的架、用于进行处理的器件(例如转台等)的规定位置取向性良好地设置的情况下，具有用于定位的结构(例如凹凸等)409(参照图4)。在回收器件中有时具有根据固相萃取柱的排出口切换位置的结构。例如，在一体型的情况下，与实施例1同样地，为了切换回收器件404或固相萃取柱402的位置(例如转动、滑动等)，具有连接或钩挂等设定于装置主体侧的切换机构的结构(例如凹凸等)。另一方面，在单独型的情况下，与实施例2同样地，将回收器件404与设定于装置主体侧的移动机构联动，根据固相萃取处理的各操作工序移动到固相萃取柱402的下方。此外，与图1所示的筒101同样地，在回收器件与固相萃取柱接触的情况下，为了回收由固相萃取的各操作工序所产生的废液或萃取物，在回收器件中具有释放压力(保持大气压)的构造(例如细孔等)(参照图2和图3)。将回收后的萃取物进行质谱分析。因此，在萃取物回收层中具有使萃取物转移到质谱分析的构造。例如，具有用于分注或用于插入捕捉萃取物的器材的插入口、通过压力控制使萃取物移动的流路(参照图1)。在后一情况下，为了使用于控制压力的设置于回收器件的压力释放构造不起作用，例如具有将该细孔堵塞的构造。例如，在单独型的情况下，与图1所示的筒101同样地，需要在装置主体侧设置废液机构和回收机构。在该情况下，以处理工序的定时等为指标，随时进行废液侧与回收侧的切换。特别是，关于萃取物回收槽106的定位，无论为转动式或滑动式等构造，都是根据萃取物回收的定时将回收槽切换至规定的位置(例如，固相萃取柱的排出口的紧下方等)。根据需要，为了保持固相萃取中的各操作工序的加压状态，可以在柱上面设置压力保持阀，促进由加压引起的各种溶剂的流动(参照图2和图6)。在装置主体侧具有切换设置于固相萃取柱202的排出口 209处的阀(例如狭缝等)210的机构。此外，有时具有固相萃取柱202和回收器件204间的位置切换的机构。在一体型的情况下，具有通过使固相萃取柱202或回收器件204例如转动或滑动而切换位置的圆盘、臂等。此外，单独型的情况也同样地，具有使回收器件204移动到固相萃取柱下方的规定位置的圆盘、臂等。与图1所示的筒101同样地，在单独型中，在设置有固相萃取柱的器件(例如转台等)的下方设置的其它器件(例如转台等)上设置有回收器件的情况下，例如回收器件侧的转台结构有多个模式(参照图7)。例如，在与固相萃取柱侧的转台形状相同的转台的情况下，回收器件(废液区域和萃取物回收槽)的数量与固相萃取柱数有时相同、有时不同。 此外，也有例如与固相萃取柱侧的转台形状不同的转台或带状。实施例4在实施例4中，对在萃取物回收槽中设置吸收池结构时的测光检测进行说明。固相萃取的成分可以是测定对象成分或标记(例如荧光等)后的测定对象成分。 然而，在后一情况下，在固相萃取处理前对试样进行荧光标记处理。另外，在荧光标记处理中，可以标记固相萃取后的测定对象成分。如图5所示，将被回收至萃取物回收槽506中的萃取物留在萃取物回收槽506本身或结构上附加于该萃取物回收槽506的吸收池510内(图5)。通过对该吸收池510内的萃取物使用光源511用测光检测系统512进行检测，从而进行萃取物的定量。实施例5在实施例5中，对用于将使用了单独型的固相萃取筒时的固相萃取处理进行自动化的系统构成进行说明。首先，图8显示固相萃取处理的流程。如图8所示，固相萃取处理由下述工序构成 使用了有机溶剂和H2O的固相萃取填充剂的调节工序、对固相萃取填充剂的试样供试工序、 非特异性吸附于固相萃取填充剂的杂质的洗涤除去工序、特异性吸附于固相萃取填充剂的靶标成分的溶出回收工序等。可以通过将所得的萃取物例如供试于质谱分析装置等，通过该萃取物所包含的成分的鉴别或定量来用于临床检查。在各工序中，为了使试剂或试样等对固相萃取剂通液，进行压力施加(通过固相萃取筒上游侧的加压处理或下游侧的负压处理实施)。关于通过固相萃取剂排出的溶液，仅回收由最终工序的溶出回收工序所得的物质，进行分析，而将从此外的其它各工序排出的溶液都作为废液处置。在图9中显示在用于将使用了固相萃取柱与回收器件分离的单独型的固相萃取筒时的固相萃取处理进行自动化的系统构成的俯视图的例子。为了实现临床检查等所要求的与每个检体或检查项目对应的随机性，例如将格子状地具备96个孔的固相萃取筒在转台的同心圆周上排列成14区域(配置在位于区域A N的筒保持部901 914)。而且，根据图8所示的流程，将构成固相萃取处理的各工序在该圆周上并行地依次实施。以下，以血中药物浓度测定为例来说明具体的操作步骤。另外，如图9和图10所示，在系统中具备用于监测处理工序的状况的机构938、1008，系统整体的控制和数据分析等运算通过PC (个人计算机)937来进行。首先，固相萃取筒移动机构941将固相萃取筒储存机构931中的1根固相萃取筒移送至位于转台上的区域A的筒保持部901。另外，以下将该固相萃取筒方便地称为Cl。接着，转台921、1005顺时针地转动1区域，Cl移动到位于区域B的筒保持部902。 对于Cl，调节用有机溶剂分注机构942分注一定量的有机溶剂(例如100%甲醇)。接着，转台921、1005顺时针地转动1区域，Cl移动到位于区域C的筒保持部903。 对于Cl，通过用压力附加机构943进行加压，从而使有机溶剂通液至固相萃取剂中。废液用排液部件或废液回收容器等回收后废弃。接着，转台921、1005顺时针地转动1区域，Cl移动到位于区域D的筒保持部904。对于Cl，调节用H2O分注机构942分注一定量的H20。接着，转台921、1005顺时针地转动1区域，Cl移动到位于区域E的筒保持部905。 对于Cl，通过用压力附加机构943进行加压，从而使有机溶剂通液至固相萃取剂中。废液用排液部件或废液回收容器等回收后废弃。接着，转台921、1005顺时针地转动1区域，Cl移动到位于区域F的筒保持部906。 对于Cl，检体分注机构942从配置于检体配置机构932的检体分注位置的检体容器采集一定量的检体进行分注。接着，转台921、1005顺时针地转动1区域，Cl移动到位于区域G的筒保持部907。 对于Cl，内标物质分注机构942从配置于内标物质配置机构933的内标物质分注位置的内标物质容器采集一定量的内标物质进行分注。接着，转台921、1005顺时针地转动1区域，Cl移动到位于区域H的筒保持部908。 对于Cl，用搅拌机构944搅拌检体和内标物质。接着，转台921、1005顺时针地转动1区域，Cl移动到位于区域I的筒保持部909。 对于Cl，通过用压力附加机构943进行加压，从而使检体和内标物质的混合溶液通液至固相萃取剂中。废液用排液部件或废液回收容器等回收后废弃。接着，转台921、1005顺时针地转动1区域，Cl移动到位于区域J的筒保持部910。 对于Cl，洗涤液分注机构942分注一定量的洗涤液。接着，转台921、1005顺时针地转动1区域，Cl移动到位于区域K的筒保持部911。 对于Cl，通过用压力附加机构943进行加压，从而使洗涤液通液至固相萃取剂中。废液用排液部件或废液回收容器等回收后废弃。接着，转台921、1005顺时针地转动1区域，Cl移动到位于区域L的筒保持部912。 对于Cl，溶出液分注机构942分注一定量的溶出液。接着，转台921、1005顺时针地转动1区域，Cl移动到位于区域M的筒保持部913。 对于Cl，通过用压力附加机构943进行加压，从而使洗涤液通液至固相萃取剂。在图10中显示区域M中的系统构成的侧视图。从固相萃取筒1001 (Cl)排出的溶出液通过在回收容器配置机构(在实施例5中作为回收对象切换机构起作用)934、1006上的Cl排出口紧下方的位置待机的、与固相萃取筒同样地格子状地划分成96个的回收容器(托盘机构)1002 进行回收。此外，为了转移到质谱分析工序，回收了溶出液的回收容器1002移动到回收容器设置机构934、1006的规定位置后，溶出液通过在线或离线方式供试至MS部936、1007，一边将溶出液中的目标成分分离一边定量。作为通过离线方式进行的向MS部的样品供试例，可列举例如，样品供试机构939、 1009吸取必要量液体，直接或间接地(例如流动注射方式)导入MS部的离子源中。接着，转台921、1005顺时针地转动1区域，Cl移动到位于区域N的筒保持部914。 固相萃取筒移动机构941从转台921、1005回收Cl，在筒废弃部935中废弃。为了将回收的筒再利用等，筒废弃部935也可以保存筒。以上是在转台上进行的一系列操作，接下来如果转台921、1005顺时针地转动1区域，则Cl废弃后的空的筒保持部返回至区域A951，固相萃取处理1次处理结束。代替废弃固相萃取处理后的回收容器1002，也可以通过回收臂将其从转台921、 1005取下并保存。在对萃取物再测定的情况下，将保存的回收容器1002设置在转台的空
10出的区域，例如在将回收容器进行条形码管理的情况下，对其自动识别，将该回收容器1002 移动到加载于MS部936、1007的位置，进行再测定。保存中的回收容器1002可以根据需要在回收容器上端加盖以避免萃取物的干燥。即使在干燥的情况下，也可以通过用溶剂再溶解来进行再测定。将此时的溶剂添加量控制为例如从固相萃取时的萃取物的液面(或容量)的监测值减去测定所消耗的容量而得的值。另外，在上述说明中，在Cl移动到位于区域B的筒保持部902之后的位于区域A 的空的筒保持部中例如添加C2作为新的固相萃取筒1001，通过C2使第2检体的处理接着 Cl以慢1区域(操作)开始。由于第3检体以后也同样地接着C2进行处理，因此在转台 921、1005上，与区域数相当的总计14检体的处理依次并行进行。此外，再检查的情况也同样地处理。实施例6在实施例6中，对用于将使用了一体型的筒时的固相萃取处理进行自动化的系统构成进行说明。在图11中显示在用于将使用了由固相萃取柱与回收器件连接成的一体型的筒时的固相萃取处理进行自动化的系统构成的俯视图的例子。为了实现临床检查等所要求的与每个检体或检查项目对应的随机性，与例如图9所示的单独型的情况同样地，将固相萃取筒在转台(在实施例6中作为回收对象切换机构起作用)的同心圆周上排列成14区域 (配置在位于区域A N的筒保持部901 914)。而且，根据图8所记载的流程，将构成固相萃取处理的各工序在该圆周上并行地依次实施。以下，以血中药物浓度测定为例来说明具体的操作步骤。另外，如图11和图12所示，在系统中具备用于监测处理工序的状况的机构938、1008，系统整体的控制和数据分析等运算通过PC937来进行。首先，固相萃取筒移动机构941将固相萃取筒储存机构931中的1根固相萃取筒移送至位于转台921、1005上的区域A的筒保持部901。此时，如图12所示，固相萃取柱底面的回收器件(回收容器)1002不是切换至萃取物回收槽而是切换至废液用区域(容器或流路)。将该固相萃取筒1001方便地称为Cl。以后与单独型的情况同样地操作，转台921、1005顺时针地转动1区域，Cl移动到位于区域B的筒保持部902。对于Cl，调节用有机溶剂分注机构942分注一定量的有机溶剂(例如100%甲醇)。接着，转台921、1005顺时针地转动1区域，Cl移动到位于区域C的筒保持部903。 对于Cl，通过用压力附加机构943进行加压，从而使有机溶剂通液至固相萃取剂中。废液用排液部件或废液回收容器等回收后废弃。接着，转台921、1005顺时针地转动1区域，Cl移动到位于区域D的筒保持部904。 对于Cl，调节用H2O分注机构942分注一定量的H20。接着，转台921、1005顺时针地转动1区域，Cl移动到位于区域E的筒保持部905。 对于Cl，通过用压力附加机构943进行加压，从而使有机溶剂通液至固相萃取剂中。废液用排液部件或废液回收容器等回收后废弃。接着，转台921、1005顺时针地转动1区域，Cl移动到位于区域F的筒保持部906。 对于Cl，检体分注机构942从检体配置机构932的检体分注位置配置的检体容器采集一定量的检体进行分注。接着，转台921、1005顺时针地转动1区域，Cl移动到位于区域G的筒保持部907。 对于Cl，内标物质分注机构942从内标物质配置机构933的内标物质分注位置配置的内标物质容器采集一定量的内标物质进行分注。接着，转台921、1005顺时针地转动1区域，Cl移动到位于区域H的筒保持部908。 对于Cl，用搅拌机构944搅拌检体和内标物质。接着，转台921、1005顺时针地转动1区域，Cl移动到位于区域I的筒保持部909。 对于Cl，通过用压力附加机构943进行加压，从而使检体和内标物质的混合溶液通液至固相萃取剂。废液用排液部件或废液回收容器等回收后废弃。接着，转台921、1005顺时针地转动1区域，Cl移动到位于区域J的筒保持部910。 对于Cl，洗涤液分注机构942分注一定量的洗涤液。接着，转台921、1005顺时针地转动1区域，Cl移动到位于区域K的筒保持部911。 对于Cl，通过用压力附加机构943进行加压，使洗涤液通液至固相萃取剂。废液用排液部件或废液回收容器等回收后废弃。接着，转台921、1005顺时针地转动1区域，Cl移动到位于区域L的筒保持部912。 对于Cl，溶出液分注机构942分注一定量的溶出液。接着，转台921、1005顺时针地转动1区域，Cl移动到位于区域M的筒保持部913。 对于Cl，通过用压力附加机构943进行加压，使洗涤液通液至固相萃取剂。在图12中显示区域M中的系统构成的侧视图。将从固相萃取筒1001 (Cl)排出的溶出液通过设置在排出口紧下方的位置并格子状划分成96个的回收器件1002来回收。此外，为了转移到质谱分析工序，溶出液通过在线或离线方式供试至MS部936、1007，一边分离溶出液中的目标成分一边定量。作为通过离线方式进行的向MS部的样品供试例，可列举例如，与单独型的情况同样地，分注机构吸取必要量的萃取物，直接或间接地(例如流动注射方式)导入到MS部的离子源。接着，转台921、1005顺时针地转动1区域，Cl移动到位于区域N的筒保持部914。 固相萃取筒移动机构941从转台921回收Cl，在筒废弃部935中废弃。另外，如上所述，筒废弃部935也可以进行筒的保存。以上是在转台上进行的一系列操作，接下来如果转台921、1005顺时针地转动1区域，则Cl废弃后的空的筒保持部返回至区域A951，固相萃取处理1次处理结束。另外，在上述中，在Cl移动到位于区域B的筒保持部902之后的位于区域A的空的筒保持部中，与单独型的情况同样地，例如添加C2作为新的固相萃取筒1001，通过C2使第2检体的处理接着Cl以慢1区域(操作)开始。由于第3检体以后也同样地接着C2进行处理，因此在转台上，与区域数相当的总计14检体的处理依次并行进行。再检查的情况也同样地处理。在以上的实施例5和实施例6中，虽然转台上的14根固相萃取筒都是并行进行固相萃取处理，但是对应于各自独立的操作。即显示出，对在同一平台(转台)上的多个固相萃取筒中的至少2个以上的筒的废液和萃取液的回收容器、或与筒一体化成的回收器件分别切换。
本发明可以将多个检体的固相萃取处理平行处理，并且可以对检体或检查项目随机地对应。此外，固相萃取筒的消耗根数根据固相萃取处理数来决定。这与通过现有的板方式进行的高通量固相萃取不同，可以实现临床检查所要求的随机的高通量平行固相萃取处理，并且由于不产生未使用的固相萃取筒，因此意味着可以提供成本效率高的系统。
0129]附图标记说明
0130]101、201、401、501、601 为固相萃取筒；
0131]102、202、402、502、602 为固相萃取柱；
0132]103、203、403、503、603 为填充剂；
0133]104、204、301、404、504、604 为回收器件(托盘机构)；
0134]105、205、302、405、505、605 为废液区域；
0135]106、206、303、406、506、606 为萃取物回收槽；
0136]107、207、304、407、507、607 为压力释放用细孔；
0137]108、208、408、508、608 为压力保持阀；
0138]109、209、509、609 为固相柱排出口；
0139]210 为阀;
0140]305为萃取物回收槽-A;
0141]306为萃取物回收槽-B ；
0142]409为定位结构；
0143]410为转台;
0144]411为固相萃取柱插入部；
0145]510为吸收池；
0146]511为光源；
0147]512为测光检测系统；
0148]610为细孔(压力、试样、试剂等导入)；
0149]611为止回阀-A;
0150]612为止回阀-B;
0151]613为止回球；
0152]701为固相萃取柱(插入部)；
0153]702为压力施加部；
0154]703为固相萃取柱侧转台；
0155]704为固相萃取处理部；
0156]705为废液和萃取物回收部(回收器件少数型)；
0157]706为废液和萃取物回收部(回收器件多数型)；
0158]707为废液和萃取物回收部(回收器件三顶点型)；
0159]708为废液和萃取物回收部(回收器件直列型)；
0160]709为废液和萃取物回收部(椭圆型)；
0161]710为废液和萃取物回收部(传送带型)；
0162]901为位于区域A的筒保持部；
0163]902为位于区域B的筒保持部；
903为位于区域C的筒保持部；904为位于区域D的筒保持部；905为位于区域E的筒保持部；906为位于区域F的筒保持部；907为位于区域G的筒保持部；908为位于区域H的筒保持部；909为位于区域I的筒保持部；910为位于区域J的筒保持部；911为位于区域K的筒保持部；912为位于区域L的筒保持部；913为位于区域M的筒保持部；914为位于区域N的筒保持部；921、1005 为转台；931为固相萃取筒储存机构；932为检体配置机构；933为内标物质配置机构；934、1006为回收容器配置机构；935为固相萃取筒废弃部；936、1007 为 MS 部;937为控制/运算用PC ；938、1008为监测机构；939、1009为样品供试机构；941为固相萃取筒移动机构；942为分注机构；943、1004为压力附加机构；944为搅拌机构；951为区域A(固相萃取筒设置位置)；952为区域B (调节用有机溶剂分注位置)；953为区域C(利用压力附加进行的调节用有机溶剂通液的位置)；954为区域D (调节用H2O分注位置)；955为区域E(利用压力附加进行的调节用吐0通液的位置)；956为区域F (检体分注位置)；957为区域G(内标物质分注位置)；958为区域H (检体和内标物质搅拌位置)；959为区域I (利用压力附加进行的试样溶液通液的位置)；960为区域J (洗涤液分注位置)；961为区域K(利用压力附加进行的洗涤液通液的位置)；962为区域L(溶出液分注位置)；963为区域M(利用压力附加进行的溶出液通液的位置)；
964为区域N(固相萃取筒废弃位置)；1001为固相萃取筒；1002为回收容器(回收器件)；1003 为区域 M。
权利要求
1.一种生物样品的前处理装置，是具备能够保持固相萃取用填充剂的筒、能够保持多个该筒的固相萃取筒保持部、和接受从所述筒萃取出的样品的托盘机构的生物样品的前处理装置，其特征在于，所述托盘机构包括多个区域，并具备对接受从所述筒萃取出的样品的区域进行切换的区域切换机构。
2.根据权利要求1所述的生物样品的前处理装置，其特征在于，所述区域切换机构是切换流路的机构。
3.根据权利要求1所述的生物样品的前处理装置，其特征在于，所述区域切换机构是使托盘移动的机构。
4.根据权利要求1 3的任一项所述的生物样品的前处理装置，其特征在于，所述托盘机构与所述筒成为一体。
5.根据权利要求3所述的生物样品的前处理装置，其特征在于，所述使托盘移动的机构是转动托盘的机构。
6.根据权利要求3所述的生物样品的前处理装置，其特征在于，所述使托盘移动的机构是滑动托盘的机构。
7.根据权利要求5所述的生物样品的前处理装置，其特征在于，接受从所述筒萃取出的样品的溶液排出口偏离筒底面的中心。
8.根据权利要求1所述的生物样品的前处理装置，其特征在于，所述区域切换机构设置在装置主体侧。
9.根据权利要求2所述的生物样品的前处理装置，其特征在于，所述切换流路的机构是在接受从所述筒萃取出的样品的溶液排出口处设置的阀机构。
10.根据权利要求9所述的生物样品的前处理装置，其特征在于，所述阀机构设置在装置主体侧。
11.根据权利要求1 10的任一项所述的生物样品的前处理装置，其特征在于，具备将所述能够保持固相萃取用填充剂的筒内的压力释放的压力释放机构。
12.根据权利要求1所述的生物样品的前处理装置，其特征在于，具备使至少2个以上的所述筒和所述托盘机构的一者或两者在用于回收废液与用于回收被萃取出的样品之间进行切换的回收对象切换机构。
13.—种质谱分析装置，其特征在于，具备权利要求1 12的任一项所述的生物样品的前处理装置。
全文摘要
本发明涉及进行样品的浓缩、分离的前处理装置，为了提供特别适合进行血液等生物样品的定性、定量分析的临床检查的、使用了固相萃取柱的样品的前处理装置，以及使用了该前处理装置的质谱分析装置，根据固相萃取处理中的各操作工序，例如在固相萃取柱的底面设置作为用于回收废液和萃取物的流路或容器的回收器件，切换其位置，从而在使废液不混入萃取物中的情况下分开回收。
文档编号G01N27/62GK102301218SQ20108000588
公开日2011年12月28日 申请日期2010年1月28日 优先权日2009年1月29日
发明者和气泉, 神田胜弘, 野上真 申请人:株式会社日立高新技术
专业数控铣床产品供应商
20年生产经验，实力工厂，精工品质，质量有保障
