由诱发的空化所驱动的高速按需液滴生成及单细胞包封的制作方法
【专利摘要】公开了用于在第二流体中形成第一流体的液滴并在这种液滴内包封颗粒或细胞的方法和设备。用于液滴形成的动力由暂态泡的产生来提供，暂态泡可以使用脉冲激光器来诱发。通过调制脉冲激光器能够控制液滴形成的液滴体积和频率。所公开的方法和设备尤其适用于微流体设备。
【专利说明】由诱发的空化所驱动的高速按需液滴生成及单细胞包封
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2012年2月9日提交的USSN13/370, 196的权益和优先权，其整体 通过引用并入本文W用于所有目的。
[0003] 政府支持声明
[0004] 本发明是在政府支持下进行的，美国航空和航天局颁发的许可号NCC2-1364,美 国卫生研究院颁发的许可号Y018228 ; W及美国国家科学基金会颁发的许可号0747950、 0852701和0901154。政府对该发明具有某些权利。
【技术领域】
[0005] 本发明涉及微流体领域。在某些实施方案中，提供了用于高速形成液滴和/或包 封液滴、颗�：�/或细胞的方法和设备。
【背景技术】
[0006] 微流体设备吸引了很多关注，因为它们提供平台用于对极小体积的流体执行分 析，当利用光蚀刻技术产生该设备时，能够W低成本制造。该些设备具有作为"实验室晶片" 的潜力，集成多个功能性，包括例如，样本制备、支撑聚合酶链式反应的热循环W及吸收或 者英光监控。它们的紧凑尺寸使其尤其适用于便携式设备，该潜在地允许在临床医生办公 室或现场进行复杂分析的性能。然而，在分析多个样本时使用微流体设备的挑战之一是样 本区室化。尽管常规实验室分析器可W利用一系列试管或者类似容器W防止样本之间的污 染，但是该方法难W应用于小体积流体，其中与设备表面的相互作用会取代总体流动属性。
[0007] 典型微流体设备利用连续通过设备的单个流体相。将离散体积的流体测试样本或 者试剂引入该种设备会导致形成移过装置通道的流体段。不幸地是，该种流体段将趋于变 得散布，该是由于流道内的力（诸如扩散和瑞流）。此外，流体段的组分会与微流体设备的 通道壁相互作用，仅在稍晚的时间被释放。该种现象会导致流体段之间的污染，并且致使需 要使用降低流体通道内瑞流的特征来设计该种微流体芯片，并需要设计测试协议（包括样 本之间的内部体积的耗时的洗涂或者冲刷）。另外，流体段的分散使得对于特征反应难W提 供流体段内含物的可再现体积和浓度。
[0008] 解决该问题的一个方法是引入数字微流体设备，在该设备中，用于分析或者其他 处理的样本流体W离散的低体积液滴形式被引入设备的通道中。例如，W在包含不混溶油 介质的通道内行进的水性液滴形式引入具有生物化学或者生物学内含物的水性样本降低 了与通道壁的相互作用并且防止了散布，从而最小化液滴之间的污染。能够类似地处理用 于表征该种样本的试剂。然而，为了有效，数字微流体设备需要W下机制，即，用于W精确的 体积控制进行高速液滴生成W充分实现精确的高通量分析。
[0009] 被动机制可W用于快速连续的液滴生成，作为通过该种设备的流动的函数。W该 方式可WW每砂几千液滴的速率生成高度均匀的液滴（Yobas等人，（2006化油on a chip, 6:1073-1079) "US7, 759, 111描述了该种设备，其中由不混溶的油流从水性介质流中剪切出 液滴。被动设备的另一实例公开于W02010/110843A1，其中侵入流体通道的屏障与流体W及 通道的流动特性结合作用W形成润旋，该润旋提供了驱动液滴形成的压力的周期变化。然 而，该种设备不提供包含专口指定体积的样本流体的液滴的按需生成（例如，体积包含特 定的关注细胞），也不能自身生成具有不同体积的个体液滴。该限制了它们用于表征不同样 本体积的实用性W及在各种测试协议的性能方面的实用性。
[0010] 用于液滴生成的主动方法能够解决该些问题，该方法依赖于使用施加的力来 驱动液滴形成。该种设备可W包括调整通过设备的流动的物理部件。其的一个实例是 使用压缩空气驱动的微阀，微阀集成入微流体设备狂eng等人，（2009)Lab on a chip 9:134-1343)，该允许W每砂高达100个液滴的速率形成可控的液滴。该方法的另一实 例是使用柔性材料（PDM巧的活动壁，该活动壁集成入微流体芯片中并且由空气压力驱 动W周期地中断流体相的流动W提供散布化Siung等人，（2006) J. Micromechanics and Microengineering，16:2403-2410)，该展示了高达每砂20个液滴的液滴形成速率。又一实 例US2010/0059120公开了使用通过开口连接的两个通道，其中，一个通道中的流动中断器 能够被触发W阻挡流体流动并且迫使其内含物的一部分进入第二通道。该种设备的另一实 例描述于US2010/0163412,其公开了包括柔性流体储罐的设备，该柔性流体储罐主要被内 置压电设备压缩W生成用于液滴形成的压力。该种特征显著增加了设计该些微流体设备的 复杂性，进一步使得制造工艺变得复杂。该种方法的机械性质限制了能够产生液滴的频率， 而且随着时间会发生改变。另外，相比使用被动设备产生的液滴，该些方法趋于产生液滴尺 寸会大幅变化的液滴群。
[0011] 主动液滴生成的其他方法取决于使用向设备施加的无质量（massless)更少或 者基本无质量的能量，从而避免机械部件的缺点。该些方法中的一些利用了向设备施加 电场W改变流体流动或者更改两个流体之间的界面的属性W利于液滴形成。该会需要 所涉及的流体之间大的传导差，会限制该种设备的实用性。例如，US2006/0231398公开 了使用势差通过电润湿在不混溶的低阻流体与高阻流体之间移动液滴，利用势差暂时降 低流体之间界面处的表面张力，直到存在的流型（flow pattern)足W生成液滴。类似 方法描述于W02010/151776,其中，势差驱动了作用之组合W生成液滴，所述作用包括两 个不混溶流体之间界面中的电动流动和干涉。使用势差驱动液滴形成的又一实例见于 W02011/023405A1，其公开了喷嘴结构和建立势差的组合W将传导流体的液滴电喷射入介 电流体中。US2005/0031657公开了液滴形成中涉及的不需要流体之间大传导差的方法，其 描述了使用电阻加热器加热设备内的容器的一部分，直到存储于其中的一部分流体蒸发。 蒸发流体的压力将一部分剩余流体通过喷嘴推入不混溶的流体。然而，该方法的液滴生成 是相对慢的，每个喷嘴每砂仅产生约15-25个液滴。尽管该些方法避免了使用机械部件，但 是它们需要向设备并入电极、电阻加热器或者类似部件。该增加了设计设备的复杂性，并进 一步需要使用支撑特征来可靠地供给电流。
[001引发明简述
[0013] 在多个实施方案中，此处描述了用于在第二流体中快速且可重现地生成第一流体 的液滴的新颖的方法和设备。所述流体可W是不混溶的，其中不混溶的流体能够包括彼此 不显著可溶的流体，由于物理属性（诸如密度或者粘度）而一时间段内不混合的流体，W及 由于层流而多时间段内不混合的流体。通过第一流体内的暂态泡（诸如空化泡）的膨胀和 后续收缩来驱动液滴形成。或者，第一流体内的泡的形成可W引起其作用在第二流体上，从 而驱动在第H流体中生成第二流体的液滴。空化泡能够使用单向能量源来生成，从而不需 要向本发明的设备并入电极、加热器或者类似部件。合适的单向能量源包括但不限于脉冲 激光器，使用其可允许W每砂小于1个至高达100, OOO个液滴的速度按需形成高度可再现 的液滴。液滴体积能够得到控制，在某些实施方案中，液滴体积的范围为约1至约150皮 升。在某些实施方案中，活细胞在高细胞活性的情况下能够被捕获到该种液滴内，在某些实 施方案中，细胞活性高达92. 07%。因为不需要机械阀或粟，所W该些方法和设备尤其适用 于微流体设备。
[0014] 在一个实施方案中，第一流体和第二流体可W是不混溶的，它们可操作地联接。在 某些实施方案中，可操作联接的形式可W为流体连通。在其他实施方案中，柔性膜可W介入 第一流体和第二流体之间。在第一流体内生成空化泡可向第一流体生成足够的速率和/或 脉冲和/或位移，W移动可控体积的第二流体。在某些实施方案中，该种空化泡在1毫砂内 膨胀并收缩，能够移动的可控体积为约1微升或更少。该种空化泡可W通过福射（例如通 过脉冲激光器）产生。在一些实施方案中，可控体积的第二流体的体积能够通过能量和/ 或脉冲频率和/或脉冲激光的波长来控制，能量和/或脉冲频率和/或脉冲激光的波长可 W由控制器来调制。
[0015] 在另一实施方案中，第一流体路径和第二流体路径经由开口联接。在一些实施方 案中，第一和第二流体路径中的流体是不混溶的。在第一流体内生成空化泡向一部分第一 流体施加足够的速率W引起第一流体的液滴移过开口并进入第二流体路径。在某些实施方 案中，所述开口可W构造为端口、通道或者喷嘴。该种空化泡可W通过福射（例如通过脉冲 激光器）产生。在一些实施方案中，所述激光器福射的强度、持续时间和/或位置能够调制 液滴体积。
[0016] 在本发明的另一实施方案中，第一流体路径和第二流体路径流体连通，并且第二 流体路径经由开口联接至第H流体路径。在一些实施方案中，第二和第H流体路径中的流 体是不混溶的。在第一流体内生成空化泡向一部分第二流体施加足够的速率W引起第二流 体的液滴移过开口并进入第H流体路径。在某些实施方案中，所述开口可W构造为端口、通 道或者喷嘴。在一些实施方案中，所述第二流体可W包括颗�：�/或细胞。所述第二流体 路径可W被监控，该种监控产生的数据传递至控制器。在一些实施方案中，空化泡通过福射 产生，福射可W由控制器启动。福射能够呈激光脉冲形式，而在一些实施方案中，液滴的体 积可W使用激光脉冲的强度、持续时间W及位置来调制。
[0017] 在另一实施方案中，柔性膜介入第一流体路径和第二流体路径之间，并且第二流 体路径经由开口联接至第H流体路径。在一些实施方案中，第二和第H流体路径中的流体 是不混溶的。在第一流体内生成空化泡引起一部分柔性膜弹性变形而进入第二流体路径。 该弹性变形向一部分第二流体施加足够的速率W引起第二流体的液滴移过开口并进入第 H流体路径。所述开口可W构造为控制器。在一些实施方案中，所述第二流体可W包括颗 粒和/或细胞。所述第二流体路径可W被监控，该种监控产生的数据传递至控制器。在一 些实施方案中，空化泡通过福射产生，福射可W由控制器启动。福射能够呈激光脉冲形式， 而在一些实施方案中，液滴的体积可W使用激光脉冲的强度、持续时间W及位置来调制。
[0018] 在本发明的另一实施方案中，第一流体路径和第二流体路径通过开口连接，其中 所述开口经定位W使得在第一流体路径中的泡的形成能够诱发力，该力引起第一流体的液 滴移过开口并进入第二流体路径。在某些实施方案中，所述开口可W构造为端口、通道或 者喷嘴。在一些实施方案中，所述开口构造为喷嘴。控制器联接至能量源（例如脉冲激光 器），该能量源能够引导能量进入第一流体路径W引起一个或多个泡的形成。在一些实施方 案中，所述泡能够是空化泡。在其他实施方案中，能量源是脉冲激光器；控制器可W构造为 通过调制由脉冲激光器产生的激光脉冲的强度、持续时间和/或位置来调节液滴的体积。
[0019] 在另一实施方案中，第一流体路径和第二流体路径经定位W使得柔性膜介入它们 之间。柔性膜转而经定位W使得在第一流体路径内的泡的形成引起一部分柔性膜的弹性变 形，该弹性变形转而诱发对第二流体路径中包含的流体的力。第二流体路径和第H流体路 径通过开口连接，开口经布置W使得当该种力施加在第二流体路径的流体上时，流体的液 滴通过开口被挤入第H流体路径。控制器构造为引导能量，该能量引起在第一流体路径中 的泡的暂时形成。该暂态泡能够是空化泡。在某些实施方案中，所述开口可W构造为端口、 通道或者喷嘴。在一些实施方案中，所述开口构造为喷嘴。在各种实施方案中，监控器可W 构造为监控第二流体路径或者第H流体路径，其中监控器将收集的数据传递至控制器。在 某些实施方案中，控制器可W构造为控制第二流体路径中指定体积的流体向第H流体路径 的转移，其中所述指定体积使用来自监控器的数据确定。
[0020] 在一些实施方案中，流体路径可W包括颗粒或者细胞，颗粒或者细胞被挤入另一 流体路径的周围液体的液滴包封。监控器可W包括在一些实施方案中，W表征该种颗粒或 者细胞，当与控制器联接时可W允许特定液滴内的特定颗粒或者细胞的可控的包封。
[0021] 在多个实施方案中，提供了用于生成液滴的设备。在某些实施方案中，所述设备包 括邻近第二流体流（例如，微流体流）的第一流体流（例如，微流体流），第一流体流包括第 一流体，第二流体流包括第二流体，其中第二流体在第一流体中是不混溶的。在某些实施方 案中，所述设备包括：第一微流体通道，其包括、包含和/或引导第一流体流；W及第二微流 体通道，其包括、包含和/或引导第二流体流，其中第一微流体通道邻近或者靠近第一微流 体通道，并且流体连通第二通道（例如，经由端口或者通道）。在某些实施方案中，第二流体 包括水性流体。在某些实施方案中，第一流体包括油或者有机溶剂。在某些实施方案中，第 一流体包括选自W下的溶剂：四氯化碳、氯仿、环己焼、1,2-二氯己焼、二氯甲焼、己離、二 甲基甲醜胺、己酸己醋、庚焼、己焼、甲基叔下基離、戊焼、甲苯、和2, 2, 4-H甲基戊焼。在某 些实施方案中，第一流体包括油。在某些实施方案中，设备包括布置在第一微流体流和第二 微流体流之间的第H流体流。在某些实施方案中，设备包括布置在第二流体和端口或通道 之间的第H流体流。在某些实施方案中，设备还包括布置在第二微流体通道中的第H流体 流，其位于端口和第二流体之间。在某些实施方案中，第H流体流包含待包封的液滴、细胞 或者颗粒。在某些实施方案中，端口或者通道包括喷嘴。在某些实施方案中，第一和/或第 二微流体通道由选自W下的材料形成：玻璃、金属、陶瓷、矿物、塑料和聚合物。在某些实施 方案中，第一和/或第二微流体通道由弹性材料形成（例如，聚二甲基娃氧焼（PDMS)、聚帰 姪塑性体（POP),全氣聚己帰（a-PFP巧、聚氨醋、聚醜亚胺W及交联NOVOLAC⑩（酷酵 聚合物）树脂等）。
[0022] 在某些实施方案中，设备产生大致连续体积调节（tuning)的液滴，范围为约 0. 1化或者约1化，或者约10化或者约50化，或者约100化，或者约500化至高达约1 y L， 或者约50化L，或者约InL，或者约50化L，或者约400pL或者约300pL或者约200pL或者约 15化L。在某些实施方案中，设备产生大致连续体积调节的液滴，范围为约0. 1化至约1 y以 或者约0. 1化至高达约50化以或者约1化至高达约InL或者约1化至高达约50化以或者 约500化至高达约500pL或者约IpL至高达约15化L。在某些实施方案中，设备能够提供 按需液滴生成，速度为大于约1，000个液滴/砂，更优选大于约2, 000个液滴/砂，更优选 大于约4, 000个液滴/砂，更优选大于约6, 000个液滴/砂，或更优选大于约8, 000个液滴 /砂。在某些实施方案中，设备能够提供按需液滴生成，速度范围为从0液滴/砂、1个液滴 /砂、2个液滴/砂、约5个液滴/砂、约10个液滴/砂、约20个液滴/砂、约50个液滴/ 砂、约100个液滴/砂、约500个液滴/砂、或者约1000个液滴/砂至高达约1，500个液滴 /砂、约2, 000个液滴/砂、约4, 000个液滴/砂、约6, 000个液滴/砂、约8, 000个液滴/ 砂、约10, 000个液滴/砂、约20, 000个液滴/砂、约50, 000个液滴/砂、或者约100, 000 个液滴/砂。在某些实施方案中，设备能够提供按需液滴生成，速度为大于约1，000个液滴 /砂，更优选大于约10, 000个液滴/砂，更优选大于约20, 000个液滴/砂，更优选大于约 40, 000个液滴/砂，更优选大于约50, 000个液滴/砂，更优选大于约80, 000个液滴/砂， 或更优选大于约100, 000个液滴/砂。在某些实施方案中，设备存在于W下系统中（或者 作为该系统的部件），即，该系统包括能够在流体流或者微通道中形成泡的能量源。在某些 实施方案中，能量源包括光学能量源或者微波发射器。在某些实施方案中，能量源包括激光 器（例如，脉冲激光器）。在某些实施方案中，设备和/或系统构造为在第二微流体流中激 发蒸气泡。在某些实施方案中，设备和/或系统构造为在靠近端口或者通道的第二微流体 通道中激发蒸气泡。在某些实施方案中，设备和/或系统构造为在与第一或者第二微流体 流不流体连通的第H微流体通道或室中激发蒸气泡。在某些实施方案中，在液体或者凝胶 介质中激发蒸气泡。在某些实施方案中，在油或者非水性介质中激发蒸气泡。在某些实施 方案中，在包括吸光纳米颗粒/微颗粒（例如染料分子、金属纳米颗粒等）的介质中激发蒸 气泡。在某些实施方案中，设备布置在基板上，基板包括选自W下的材料；聚合物、塑料、玻 璃、石英、介电材料、半导体、娃、错、陶瓷W及金属或者金属合金。在某些实施方案中，设备 与其他微流体部件（例如，微流体部件如PDMS通道、井、阀等）集成在一起。在某些实施方 案中，设备是实验室芯片的部件。
[0023] 在多个实施方案中，提供了用于生成液滴和/或包封颗粒或者细胞的系统。在某 些实施方案中，系统包括如上描述的（或者下述的）设备，W及用于在流体中形成气体泡的 激发源。在某些实施方案中，激发源是激光器、微波源或者超声波能量源。在某些实施方 案中，系统还包括用于检测系统中的颗粒或者细胞的部件（例如，光学检测系统、电检测系 统、磁检测系统、声波检测系统、电化学检测系统等）。在某些实施方案中，所述部件包括用 于检测散射、英光或者拉曼光谱信号的光学检测系统。
[0024] 在多个实施方案中，提供了用于生成液滴的方法。在某些实施方案中，该方法涉及 提供如上描述的（W及下述的）设备；W及利用能量源在第二微流体流或第二微流体通道 中或者在第H微流体通道或室中形成泡W将液滴喷射入第一微流体流或通道。在某些实施 方案中，利用能量源包括利用脉冲激光器W在第二微流体流或通道中或者在第H微流体通 道或室中激发空化泡。
[00巧]在多个实施方案中，提供了移动可控量的流体的方法。在某些实施方案中，该种方 法包括：在第一流体中生成空化泡，其中空化泡向一部分第一流体施加足够的速率，从而移 动可控体积的第二流体，所述第二流体可操作地联接至第一流体。在某些实施方案中，第二 流体的可控体积为约10 y L或更少，或者约5 y L或更少，或者约1 y L或更少，或者约5(K)nL 或更少，或者约100化或更少，或者约1化或更少，或者约50化L或更少，或者约20化L或更 少。在某些实施方案中，空化泡具有的持续时间为约IOOms或更少，或者约50ms或更少，或 者约Ims或更少，或者约0. 5ms或更少，或者约Ims或更少、或者约0. 5ms或更少，或者约 0. Ims或更少，或者约0. 05ms或更少。在某些实施方案中，第二流体的可控体积是1 y L或 更少，并且空化泡的持续时间为约Ims或更少。在某些实施方案中，第一流体和第二流体处 于流体连通。在某些实施方案中，柔性膜介入第一流体和第二流体之间。在某些实施方案 中，第一和第二流体是不混溶的。在某些实施方案中，空化泡是通过用脉冲激光器福射一定 体积的第一流体而生成的。在某些实施方案中，所述方法还包括使用调节脉冲激光的能量 和/或脉冲频率和/或波长中至少之一的控制器来控制第二流体的可控体积。在某些实施 方案中，所述方法包括W至少约1000化、或者至少约5, OOOHz、或者至少约10, 000化的频率 生成多个分开的额外空化泡。在某些实施方案中，第二流体的可控体积为约500纳升或更 少。在某些实施方案中，第二流体的可控体积是约2(K)pL或更少。在某些实施方案中，W约 1曲Z或更高的频率、或者W约5曲Z或更高的频率、或者W约10曲Z或更高的频率来重复所 述方法。
[0026] 在多个实施方案中，提供了用于在设备中生成液滴的方法。在某些实施方案中，所 述方法包括；提供包括第一流体的第一流体路径，包括第二流体的第二流体路径，W及使第 一流体路径流体联接至第二流体路径的开口； W及在第一流体路径中生成空化泡，其中空 化泡向一部分第一流体施加足够的速率和/或脉冲和/或位移W挤压第一流体的液滴经 过开口并进入第二流体路径。在某些实施方案中，第一流体和第二流体是不混溶的流体。 在某些实施方案中，第一流体是水性流体，而第二流体是有机溶剂或者油。在某些实施方 案中，第二流体是水性流体，而第一流体是有机溶剂或者油。在某些实施方案中，开口构造 为喷嘴。在某些实施方案中，空化泡是通过用脉冲激光器福射一定体积的第一流体而生成 的。在某些实施方案中，所述方法涉及选择激光脉冲的强度、持续时间、波长和位置中至少 之一，从而产生期望体积的液滴。
[0027] 在某些实施方案中，提供了用于在设备中生成液滴的方法，包括：提供包括第一流 体的第一流体路径，包括第二流体的第二流体路径，第二流体路径与第一流体路径流体连 通，包括第H流体的第H流体路径，W及使第二流体路径流体联接至第H流体路径的开口； W及在第一流体路径中生成空化泡，其中空化泡向一部分第二流体施加足够的速率W挤压 第二流体的液滴经过开口并进入第H流体路径。在某些实施方案中，第二流体和第H流体 是不混溶的流体。在某些实施方案中，第二流体是水性流体，而第H流体是有机溶剂或者 油。在某些实施方案中，第二流体是水性流体，而第H流体是有机溶剂或者油。在某些实施 方案中，所述方法还包括监控第二流体路径，并且将通过该种监控生成的数据传递至控制 器。在某些实施方案中，第二流体还包括颗粒。在某些实施方案中，第二流体还包括细胞。 在某些实施方案中，开口构造为喷嘴。在某些实施方案中，空化泡是通过福射一定体积的第 一流体而生成的。在某些实施方案中，福射由控制器激发。在某些实施方案中，福射是激光 脉冲。在某些实施方案中，所述方法还包括选择激光脉冲的强度、持续时间、波长和位置中 的至少之一，从而产生期望体积的液滴。
[0028] 在某些实施方案中，提供了用于在设备中生成液滴的方法，其包括；提供包括第一 流体的第一流体路径，包括第二流体的第二流体路径，包括第H流体的第H流体路径，介入 第一流体路径和第二流体路径之间的柔性膜，W及第二流体路径和第H流体路径之间的开 口；W及在第一流体路径中生成空化泡，其使一部分柔性膜弹性变形（例如，膜由弹性材料 制成（例如聚二甲基娃氧焼（PDM巧、聚帰姪塑性体（POP)、全氣聚己帰（a-PFP巧、聚氨醋、 聚醜亚胺W及交联NOVOLAC饭（酷酵聚合物）树脂等））进入第二流体路径，其中柔性 膜的该部分的弹性变形向一部分第二流体施加足够的速率和/或脉冲和/或位移W挤压第 二流体的液滴经过开口并进入第H流体路径。在某些实施方案中，第二流体和第H流体是 不混溶的流体。在某些实施方案中，第二流体是水性流体，而第H流体是有机溶剂或者油。 在某些实施方案中，第二流体是水性流体，而第H流体是有机溶剂或者油。在某些实施方案 中，所述方法还包括监控第二流体路径中的流体，并且将通过该种监控生成的数据传递至 控制器。
[0029] 在多个实施方案中提供了用于生成液滴的设备。在某些实施方案中，所述设备包 括：第一流体路径；第二流体路径；在第一流体路径和第二流体路径之间的开口，开口经布 置W使得第一流体路径中的流体中的泡的形成诱发有效量的力，从而将流体的液滴从第一 流体路径通过开口挤入第二流体路径；W及联接至能量源的控制器，其可操作地构造为引 起能量源引导能量，该能量诱发在第一流体路径中的一个或多个泡的暂时形成。在某些实 施方案中，泡是空化泡。在某些实施方案中，开口构造为喷嘴。在某些实施方案中，能量源 是脉冲激光器。在某些实施方案中，控制器构造为调节液滴的体积作为W下至少之一的函 数；激光脉冲的强度、激光脉冲的持续时间、激光脉冲的波长、W及激光脉冲在第一流体通 道内的位置。
[0030] 在多个实施方案中，提供了用于生成液滴的设备。在某些实施方案中，所述设备包 括：第一流体路径；第二流体路径；第H流体路径；介入第一流体路径和第二流体路径之间 的柔性膜，柔性膜经布置W使得第一流体路径中的流体中的泡的形成诱发力，该力使一部 分柔性膜弹性变形；在第二流体路径和第H流体路径之间的开口，开口经布置W使得一部 分柔性膜的弹性变形诱发对第二流体的力，从而将第二流体的液滴从第二流体路径通过开 口挤入第H流体路径；W及可操作地构造为引导能量的控制器，该能量诱发在第一流体路 径中的流体中的泡的暂时形成。在某些实施方案中，泡是空化泡。在某些实施方案中，所述 设备还包括监控器，其构造为监控第二或者第H流体路径，并且还构造为将数据从监控器 传递至控制器。在某些实施方案中，控制器还构造为控制指定体积的第二流体进入第H流 体路径，指定体积至少部分地由来自监控器的数据确定。
[0031] 在任何前述方法和设备的某些实施方案中，生成液滴，液滴的体积变化为约10% 或更少，优选约5 %或更少，更优选约3 %或更少，或者约2 %或更少，或者约1 %或更少，重 复率范围为约1曲Z至高达约10曲Z。
[0032] 附图简述
[0033] 图IA和IB示出使用脉冲激光器创建空化泡的过程。图IA示出用聚焦激光脉冲福 射产生的一定体积的流体内的等离子生成，之后生成冲击波并且空化泡膨胀和后续巧塌。 图IB示出用于空化泡的膨胀和后续巧塌的典型时间过程的图。
[0034] 图2图示出使用脉冲激光器生成的空化泡的形成和后续巧塌的时间过程。
[0035] 图3示意地图示出本发明一个实施方案的在流体通道内生成液滴。
[0036] 图4示意地图示出本发明另一实施方案的在流体通道内生成液滴，该液滴包含颗 粒或者细胞。
[0037] 图5示意地图示出本发明另一实施方案的在流体通道内生成液滴。
[0038] 图6示意地图示出本发明另一实施方案的在流体通道内生成液滴。
[0039] 图7示意地图示出本发明另一实施方案的在流体通道内生成液滴，该液滴包含颗 粒或者细胞。
[0040] 图8的面板（a)-Q)示出按需液滴生成的时间分辨图像系列。
[0041] 图9示出通过改变激光脉冲的能量W及通过改变激光脉冲的位置来调制所生成 液滴的体积。
[0042] 图10的面板（a)-(d)图示出使用W不同间隔重复的一系列激光脉冲在流体通道 内连续生成液滴。比例尺具有100微米的长度。面板（a)图示出2毫砂间隔，面板化）图 不出1晕砂间隔，面板（C)图不出500微砂间隔，W及面板（d)图不出100微砂间隔。
[0043] 图11的面板a和b图示出W不同的激光脉冲频率生成的收集液滴。比例尺具有 100微米的长度。面板（a)图示出通过1曲Z激光脉冲频率生成的液滴。面板化）图示出通 过10曲Z激光脉冲频率生成的液滴。
[0044] 图12的面板a-d图示出使用W不同间隔重复的一系列激光脉冲在流体通道内连 续生成液滴。面板（a)图示出2毫砂间隔，面板化）图示出1毫砂间隔，面板（C)图示出 500微砂间隔，W及面板（d)图示出100微砂间隔。
[0045] 图13的面板a-c示出在通过空化泡生成的液滴内包封颗粒或者细胞。面板（a) 示出流体通道内的颗粒。面板（b)示出在诱发空化泡且后续生成液滴之前W及之后的不同 时间间隔的细胞位置，如白箭头所指示。面板（C)图示出连续生成一系列液滴，每个液滴包 封细胞。
[0046] 图14图示出使用mz频率的激光脉冲在流体通道内顺序生成液滴。
[0047] 发明详述
[0048] 在多个实施方案中，提供了用于可控体积的液滴的按需高速液滴生成的设备和方 法，其在微流体领域中具有特定应用。在多个实施方案中，所述方法和设备还能够用来包封 细胞和/或颗�：�/或其他流体液滴。
[0049] 在多个实施方案中，此处描述的设备和方法利用新颖的可控致动机制，利用单向 能量来诱发短暂的活空化泡。在一些实施方案中，该能量呈脉冲激光器的形式，其提供了突 发化ursts)的光学能量，能够控制该能量的强度、持续时间、波长和/或位置。
[0050] 图IA图示出激光脉冲诱发的水性介质中的空化泡形成的基础机制。激光脉冲聚 焦在特定体积的水性介质上。该光学能量的吸收导致水分子在聚焦区域内分解，从而生成 靠近焦点的等离子泡。等离子的成分在数纳砂内重新组合，从而生成释放能量的冲击波W 及爆炸的蒸气泡（也称为空化泡），蒸气泡W每砂100米迅速膨胀，之后迅速巧塌。图IB示 出用于泡形成W及巧塌的典型时间过程。能够看到在启动之后高达约1微砂，泡半径迅速 增加，之后迅速巧塌。
[0051] 图2示出使用该致动机制的泡形成的一系列显微照片。能够看到在启动之后22 纳砂，冲击波从等离子生成点向外膨胀。快速膨胀的空化泡在72纳砂是易于观察的，直到 55微砂泡膨胀出框架。此后是泡的急速巧塌，该在启动之后152微砂内基本完成。在泡膨 胀时，该种泡内部的压强能够高达数十兆帕斯卡或更多。许多独特属性提供了用于超快的 微流体致动和纳流体致动的独特机制，所述独特属性诸如：驱动力的迅速致动（取决于激 光脉冲持续时间，从数飞砂至数纳砂）、单向能量迅速转换成机械功率、大量的合力、空化泡 产生的相对大的位移、W及所涉及的力的极限瞬时性质。利用该致动机制，能够实现微流体 的和纳流体的部件（诸如开关、阀和粟）W前所未有的速度和精度引导、驱动和调节微流体 尺度和纳流体尺度的流体流，从而能够实现新颖的功能性。
[0052] 本发明的一个例示实施方案示意地示于图3。该图示出其能够作为微流体设备的 设备，其包括：包含第一流体（312)的第一流体通道（320)(例如，微通道）W及包含第二流 体（322)的第二流体通道（310)(例如，微通道），其中第二流体在第一流体中是不混溶的， 并且其中流体通道经由开口（330)彼此流体连通。在一些实施方案中，该开口呈喷嘴形式。 单向能量源（340)(例如脉冲激光器）指向第一流体通道（320)。在某些实施方案中，激光 器能够例如使用镜子（350)来指向，并使用透镜（355)来聚焦于一定体积的第一流体通道 (320)中。在一些实施方案中，镜子和/或透镜构造为允许单向能量源聚焦于第一流体通 道（320)内的不同位置。单向能量源（340)启动在第一流体通道（320)内的暂态泡（360) (例如，空化泡）的形成，从而驱动第一流体的液滴（370)进入第二流体通道（310)。泡的 巧塌引起挤出的第一流体的回流，从而引起形成窄"颈"并且迅速导致液滴（380)释放进入 第二流体通道（310)。
[0053] 图8示出一系列照片，所述照片示出在该种设备中液滴的形成和释放。图8的面 板（a)示出通过开口连接的一组平行的流体通道。图8的面板化）可见空化泡的诱发，该 将一个通道的一部分内含物挤入到其他通道，如图8的面板（C)至（e)所见。随着泡巧塌， 形成了连接流体的窄"颈"，如图8的面板（f)和（g)所见。最终，该颈收缩并且液滴被释 放，如图8的面板化）和（i)所示。
[0054] 本发明另一实施方案示于图4。该图示出能够作为微流体设备的设备，其包括：包 含第一流体的第一流体通道（420)(例如，微通道），包含第二流体（417)的第二流体通道 (415)(例如，微通道），W及包含第H流体（412)的第H流体通道（410)(例如，微通道）， 其中第二流体在第H流体中是不混溶的，并且其中第二流体通道和第H流体通道经由开口 (430)彼此流体连通。在一些实施方案中，该开口呈喷嘴形式。在某些实施方案中，第二流 体可W包括颗粒或者细胞（416)，并且在第一流体中通过层流和/或化学不混溶性而可W 是不混溶的。单向能量源（440)(例如脉冲激光器）任选地使用镜子（450)而指向第一流 体通道（420)，并且使用例如透镜（455)而指向且任选地聚焦于一定体积的第一流体通道 (420)。在一些实施方案中，镜子和/或透镜构造为允许单向能量源聚焦于第一流体通道 (420)内的不同位置。单向能量源（440)启动在第一流体通道（420)内的暂态泡（460)(例 女口，空化泡）的形成，驱动第二流体的液滴（470)进入第H流体通道（410)。泡的巧塌引起 挤出的第二流体的回流，从而引起形成窄"颈"并且迅速导致液滴（480)释放进入第H流体 通道（410)。
[0055] 另一示意实施方案示于图5。该图示出能够作为微流体设备的设备，其包括；包含 第一流体（522)的第一流体通道巧20)(例如，微通道），包含第二流体巧17)的第二流体通 道巧15)(例如，微通道），W及包含第H流体巧12)的第H流体通道巧10)(例如，微通道）， 其中第二流体在第H流体中是不混溶的，并且其中第二流体通道和第H流体通道经由开口 (530)彼此流体连通。在一些实施方案中，该开口呈喷嘴形式。第二流体可W包括颗粒或者 细胞巧16)，其可W随后被包封在生成的流体液滴中，并且第二流体能够经由孔口（535)或 者类似结构与第一流体通道巧20)流体连通。单向能量源巧40)(例如脉冲激光器）任选 地使用镜子巧50)而指向第一流体通道巧20)，并且使用例如透镜（555)指向（且任选地聚 焦）于一定体积的第一流体通道巧20)。在一些实施方案中，镜子和/或透镜构造为允许单 向能量源聚焦于第一流体通道巧20)内的不同位置。单向能量源巧40)启动在第一流体通 道巧20)内的暂态泡巧60)(例如，空化泡）的形成，驱动第二流体的液滴巧70)进入第H 流体通道巧10)。泡的巧塌引起挤出的第二流体的回流，从而引起形成窄"颈"并且迅速导 致液滴巧80)释放进入第H流体通道巧10)。
[0056] 本发明另一实施方案示于图6。该图示出能够作为微流体设备的设备，其包括：包 含第一流体（622)的第一流体通道化20)(例如，微通道），包含第二流体化17)的第二流体 通道化15)(例如，微通道），W及包含第H流体化12)的第H流体通道化10)(例如，微通 道），其中第二流体在第H流体中是不混溶的，并且其中第二流体通道和第H流体通道经由 开口（630)彼此流体连通。在一些实施方案中，该开口呈喷嘴形式。柔性膜（635)介入第 一流体通道化20)和第二流体通道化15)之间。单向能量源化40)(例如脉冲激光器）任 选地使用镜子化50)而指向第一流体通道巧20)，并且任选地使用透镜化55)聚焦于一定体 积的第一流体通道化20)。在一些实施方案中，镜子和/或透镜构造为允许单向能量源聚焦 于第一流体通道化20)内的不同位置。单向能量源化40)启动在第一流体通道化20)内的 暂态泡化60)(例如，空化泡）的形成，该导致柔性膜（635)弹性变形。该弹性变形驱动第 二流体的液滴化70)进入第H流体通道化10)。泡化60)巧塌之后的反向弹性变形导致挤 出的第二流体的回流，从而引起形成窄"颈"并且迅速导致液滴（680)释放进入第H流体通 道化10)。除了 W上讨论的其他参数之外，还可通过弹性膜的硬度来控制该构造的响应时 间。
[0057] 本发明再一实施方案示于图7。该图示出能够作为微流体设备的设备，其包括：包 含第一流体（720)的第一流体通道（720)(例如，微通道），包含第二流体（717)的第二流体 通道（715)(例如，微通道），W及包含第H流体（712)的第H流体通道（710)(例如，微通 道），其中第一、第二和第H流体是不混溶的（例如，通过层流和/或化学不混溶性）。第二 流体可W包括颗粒或者细胞（716)，其可W随后被包封在生成的流体液滴中。单向能量源 (740)(例如脉冲激光器）任选地使用镜子（750)而指向第一流体通道（720)，并且任选地 使用透镜（755)而聚焦于一定体积的第一流体通道（720)。在一些实施方案中，镜子和/或 透镜构造为允许单向能量源聚焦于第一流体通道（720)内的不同位置。单向能量源（740) 启动在第一流体通道（720)内的暂态泡（760)(例如，空化泡）的形成，驱动第二流体的液 滴（770)进入第H流体通道（710)。泡的巧塌引起挤出的第二流体的回流，从而引起形成窄 "颈"并且迅速导致液滴（780)释放进入第H流体通道（710)。
[0058] 尽管W上已经指出了使用脉冲激光器作为单向能量源，应该注意的是，其他能量 源页适用于本发明。供替代的单向能量源包括非激光器、高输出光学源（例如聚弧灯）、微 波福射、感应加热W及声学能量（例如超声波）。
[0059] 在某些实施方案中，脉冲激光器是优选能量源。激光的优势在于，它们不需要任何 电或者机械布线或者相互连接来输送能量。激光束能够穿过透明基板聚焦于任意3D位置。 该消除了界面问题，并且利于集成在标准铸造的微流体芯片上。
[0060] 示意激光器包括但不限于波长例如532nm的纳砂脉冲激光器。微砂、皮砂或者飞 砂脉冲激光器等也能够应用。在某些实施方案中，激光器的波长还能够是UV、可见光或者近 红外的。
[0061] 在某些实施方案中，设备或者包括该设备的系统能够包括监控设备，监控设备表 征一个或多个流体通道的内含物。来自该监控设备的数据能够传递至控制器，控制器转而 可W构造为基于从监控器接收的数据来触发单向能量源。例如，英光监控器可W匹配包含 英光标记的细胞或者颗粒的流体通道。当来自监控器的数据指示包含期望的英光标记的细 胞匹配液滴生成机制时，控制器能够启动激光脉冲，该引起形成了包封期望的细胞的液滴。 类似地，吸光度可W用于区别所监控的流体流的内含物。该布置有利地允许在流体通道内 选择可具有独特或者期望的内含物的特定体积，从而传递至第二流体通道W用于收集或者 分配至设备的另一功能区域。监控器不限于英光或者吸光度监控器。例如，有利地可W类 似使用磁监器、电容监控器、电感监控器和电化学监控器。
[0062] 应该理解的是，尽管在某些实施方案中，一个或多个流体流（例如，流体路径） 可W约束在物理通道（例如，微通道）内，但是流体流不需要用物理屏障/通道壁限制 或隔开。在某些实施方案中，通过使用电润湿技术（参见例如，化eng及化iung, (2004) Biomedical Microdevices, 65:341-347)、通过电动器件、通过使用单向层流（例如，通过调 节流率和/或流截面和/或流粘度）等，经由改变流体流所处的表面的极性/疏水性/表 面自由能量可W使流体流沿着预定路径被约束和/或隔开和/或引导（参见，例如，Zhao等 人，（2002) Anal. Chem. ,74(16) :4259-4268)。
[0063] 在某些实施方案中，流体流是微流体流。"微流体流"是指W下流，即，其中所述 流体流的至少约40%、或者至少约50%、或者至少约60%、或者至少约70%、或者至少约 80%、或者至少约90%、或者至少约95%、或者至少约98%、或者至少约99%的流通量或者 质量穿过具有至少一个特征尺寸（例如，宽度或者直径）的截面区域，所述特征尺寸为小 于1, 000 y m、更优选小于约900 y m、或者小于约800 y m、或者小于约700 y m、或者小于约 600 y m、或者小于约500 y m、或者小于约400 y m、或者小于约300 y m、或者小于约250 y m、 或者小于约200 y m、或者小于约150 y m、或者小于约100 y m、或者小于约75 y m、或者小于 约50 y m、或者小于约40 y m、或者小于约30 y m、或者小于约20 y m、或者小于约10 y m、或者 小于约lum。在某些实施方案中，"微流体流"是指包含在微流体通道内的流体流。
[0064] 在某些实施方案中，一个或多个流体流布置在通道或者微通道中。术语"微流体 通道"或者"微通道"可替换使用，并且是指具有至少一个特征尺寸（例如，宽度或者直径） 的通道，所述特征尺寸为小于1，000 y m、更优选小于约900 y m、或者小于约800 y m、或者 小于约700 y m、或者小于约600 y m、或者小于约500 y m、或者小于约400 y m、或者小于约 300 y m、或者小于约250 y m、或者小于约200 y m、或者小于约150 y m、或者小于约100 y m、 或者小于约75 y m、或者小于约50 y m、或者小于约40 y m、或者小于约30 y m、或者小于约 20 y m。
[0065] 在某些实施方案中，此处描述的方法和设备可W利用不混溶的流体。在该情形中， 当对两个流体使用术语"不混溶的"时，该术语指示流体当W-些比例混合时不形成溶液。 传统的不混溶的材料是水W及油。如此处使用的，不混溶的流体还包括W下流体，即，当W 一些比例结合时所述流体基本不形成溶液。通常，当材料如果等比例结合而不形成溶液时， 所述材料是基本不混溶的。在某些实施方案中，不混溶的流体包括彼此不显著可溶的流体、 由于物理属性（诸如密度或者粘度）一时间段内不混合的流体、W及由于层流多时间段内 不混合的流体。
[0066] 另外，该种流体不限于液体，而是可W包括液体W及气体。因而，例如，在形成包 括水性溶剂（诸如水）的液滴时，可W预期诸多有机化合物，诸如四氯化碳、氯仿、环己焼、 1,2-二氯己焼、二氯甲焼、己離、二甲基甲醜胺、己酸己醋、庚焼、己焼、甲基叔了基離、戊焼、 甲苯、2, 2, 4-H甲基戊焼等。各种相互不可溶的溶剂系统对于本领域技术人员是公知的 (参见例如表1)。在另一实例中，包含生理正常量的溶质的水性缓冲剂液滴可W产生于包 含高浓度的藏糖的稠密水性缓冲剂中。在又一实例中，包含生理正常量的溶质的水性缓冲 剂液滴可W产生于包含生理正常量的溶质的第二水性缓冲剂中，其中两个缓冲剂通过层流 分开。在又一实例中，流体液滴可W产生于气体中，诸如氮气或者空气。
[0067] 表1示出彼此混溶的或者不混溶的各种溶剂。左栏的溶剂与右栏的溶剂不混合， 除非另有说明。
[0068]
【权利要求】
1. 移动可控量的流体的方法，其包括： 在第一流体中生成空化泡， 其中所述空化泡向一部分所述第一流体施加足够的速率以移动可控体积的与所述第 一流体可操作地联接的第二流体， 其中所述第二流体的可控体积为约1微升或更少；以及 其中所述空化泡的持续时间为约1毫秒或更少。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述第一流体和所述第二流体处于流体连通。
3. 根据权利要求1所述的方法，其中柔性膜介入所述第一流体和所述第二流体之间。
4. 根据权利要求1所述的方法，其中所述第一和第二流体是不混溶的。
5. 根据权利要求1所述的方法，其中所述空化泡是通过用脉冲激光器辐射一定体积的 所述第一流体而生成的。
6. 根据权利要求5所述的方法，其还包括使用控制器控制所述第二流体的可控体积的 步骤，所述控制器调节以下至少之一：由所述脉冲激光器发出的脉冲的发生时序、由所述脉 冲激光器发出的脉冲的发生频率、由所述脉冲激光器发出的脉冲的波长、由所述脉冲激光 器发出的脉冲的能量、以及由所述脉冲激光器发出的脉冲的标的或位置。
7. 根据权利要求1所述的方法，其还包括以至少IOOOHz的频率生成多个分开的额外空 化泡。
8. 根据权利要求1所述的方法，其中所述第二流体的可控体积为约500纳升或更少。
9. 根据权利要求1所述的方法，其中所述第二流体的可控体积为约200pL或更少。
10. 根据权利要求1所述的方法，其中以IkHz或更高的频率重复所述方法。
11. 用于在设备中生成液滴的方法，其包括： 提供 包括第一流体的第一流体路径； 包括第二流体的第二流体路径；以及 使所述第一流体路径流体地联接至所述第二流体路径的开口；以及 在所述第一流体路径中生成空化泡，其中所述空化泡向一部分所述第一流体施加足够 的速率以挤压所述第一流体的液滴经过所述开口并进入所述第二流体路径。
12. 根据权利要求11所述的方法，其中所述第一流体和所述第二流体是不混溶的流 体。
13. 根据权利要求11所述的方法，其中所述开口构造为喷嘴。
14. 根据权利要求11所述的方法，其中所述空化泡是通过用脉冲激光器辐射一定体积 的所述第一流体而生成的。
15. 根据权利要求14所述的方法，其还包括选择激光脉冲的强度、持续时间、波长和位 置中的至少之一,从而产生期望体积的液滴。
16. 用于在设备中生成液滴的方法，其包括： 提供 包括第一流体的第一流体路径； 包括第二流体的第二流体路径，所述第二流体路径与所述第一流体路径流体连通； 包括第三流体的第三流体路径；和 使所述第二流体路径流体地联接至所述第三流体路径的开口；以及 在所述第一流体路径中生成空化泡，其中所述空化泡向一部分所述第二流体施加足够 的速率以挤压所述第二流体的液滴经过所述开口并进入所述第三流体路径。
17. 根据权利要求16所述的方法，其中所述第二流体和所述第三流体是不混溶的流 体。
18. 根据权利要求16所述的方法，其还包括监控所述第二流体路径，并且将通过所述 监控生成的数据传递至控制器。
19. 根据权利要求16所述的方法，其中所述第二流体还包括颗粒。
20. 根据权利要求16所述的方法，其中所述第二流体还包括细胞。
21. 根据权利要求16所述的方法，其中所述开口构造为喷嘴。
22. 根据权利要求16所述的方法，其中所述空化泡是通过辐射一定体积的所述第一流 体而生成的。
23. 根据权利要求22所述的方法，其中所述辐射是通过控制器引发的。
24. 根据权利要求23所述的方法，其中所述辐射是激光脉冲。
25. 根据权利要求24所述的方法，其还包括选择以下至少之一的步骤：由脉冲激光器 发出的脉冲的发生时序、由脉冲激光器发出的脉冲的发生频率、由脉冲激光器发出的脉冲 的波长、由脉冲激光器发出的脉冲的能量、以及由脉冲激光器发出的脉冲的标的或位置。
26. 用于在设备中生成液滴的方法，其包括： 提供 包括第一流体的第一流体路径， 包括第二流体的第二流体路径， 包括第三流体的第三流体路径， 介于所述第一流体路径和所述第二流体路径之间的柔性膜，和 在所述第二流体路径和所述第三流体路径之间的开口；以及 在所述第一流体路径中生成空化泡，其使一部分所述柔性膜弹性变形而进入所述第二 流体路径，其中所述柔性膜的所述部分的弹性变形向一部分所述第二流体施加足够的速率 以挤压所述第二流体的液滴经过所述开口并进入所述第三流体路径。
27. 根据权利要求26所述的方法，其中所述第二流体和所述第三流体是不混溶的流 体。
28. 根据权利要求26所述的方法，其还包括监控所述第二流体路径中的流体并且将通 过所述监控生成的数据传递至控制器的步骤。
29. 根据权利要求28所述的方法，其中所述控制器调节以下至少之一：由脉冲激光器 发出的脉冲的发生时序、由脉冲激光器发出的脉冲的发生频率、由脉冲激光器发出的脉冲 的波长、由脉冲激光器发出的脉冲的能量、以及由脉冲激光器发出的脉冲的标的或位置。
30. 用于生成液滴的设备，其包括： 第一流体路径； 第二流体路径； 在所述第一流体路径和所述第二流体路径之间的开口，所述开口经布置以使得所述第 一流体路径中的流体中的泡的形成诱发有效量的力，从而将所述流体的液滴从所述第一流 体路径通过所述开口挤入所述第二流体路径；以及 联接至能量源的控制器，其可操作地构造为引起能量源引导能量，所述能量诱发在所 述第一流体路径中的一个或多个泡的暂时形成。
31. 根据权利要求30所述的设备，其中所述泡是空化泡。
32. 根据权利要求30所述的设备，其中所述开口构造为喷嘴。
33. 根据权利要求30所述的设备，其中所述能量源是脉冲激光器。
34. 根据权利要求30所述的设备，其中所述控制器构造为调节液滴的体积作为以下至 少之一的函数：由所述脉冲激光器发出的脉冲的发生时序、由所述脉冲激光器发出的脉冲 的发生频率、由所述脉冲激光器发出的脉冲的波长、由所述脉冲激光器发出的脉冲的能量、 以及由所述脉冲激光器发出的脉冲的标的或位置。
35. 用于生成液滴的设备，其包括： 第一流体路径； 第二流体路径； 第二流体路径； 介入所述第一流体路径和所述第二流体路径之间的柔性膜，所述柔性膜经布置以使得 所述第一流体路径中的流体中的泡的形成诱发力，所述力使一部分所述柔性膜弹性变形； 在所述第二流体路径和所述第三流体路径之间的开口，所述开口经布置以使得一部分 所述柔性膜的弹性变形诱发对第二流体的力，从而将所述第二流体的液滴从所述第二流体 路径通过所述开口挤入所述第三流体路径；以及 可操作地构造为引导能量的控制器，所述能量诱发在所述第一流体路径中的流体中的 泡的暂时形成。
36. 根据权利要求35所述的设备，其中所述控制器允许在可编程时序下引导所述能 量。
37. 根据权利要求35所述的设备，其中所述控制器调节以下至少之一：由脉冲激光器 发出的脉冲的发生时序、由脉冲激光器发出的脉冲的发生频率、由脉冲激光器发出的脉冲 的波长、由脉冲激光器发出的脉冲的能量、以及由脉冲激光器发出的脉冲的标的或位置。
38. 根据权利要求35所述的设备，其中所述泡是空化泡。
39. 根据权利要求35所述的设备，其还包括监控器，所述监控器构造为监控所述第二 或者第三流体路径，并且还构造为将数据从所述监控器传递至所述控制器。
40. 根据权利要求39所述的设备，其中所述控制器还构造为控制指定体积的所述第二 流体进入所述第三流体路径，所述指定体积至少部分地由来自所述监控器的数据确定。
【文档编号】G01N15/14GK104321652SQ201380016299
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2013年2月8日 优先权日:2012年2月9日
【发明者】邱培钰, 吴婷翔, 朴成用, 迈克尔·A·泰特尔 申请人:加利福尼亚大学董事会
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