专利名称：血液凝固分析装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及将血浆和血液凝固试剂混合从而使纤维蛋白析出，并使用光学手段测量血液凝固时间的血液凝固分析装置。
背景技术：
血液在血管内部保持流动性地流动，但一旦出血，则存在于血浆和/或血小板中的凝固因子连锁地被活性化，血浆中的纤维蛋白原转换为纤维蛋白而析出，从而实现止血。这种血液凝固性存在对组织内出血进行止血的内因性凝固性和对因外伤等所致的出血进行止血的外因性凝固性。作为与血液凝固性相关的测量项目，存在外因系血液凝 固反应检查的凝血酶原时间(PT)、内因系血液凝固反应检查的活化部分促凝血酶原激酶时间(APTT)、纤维蛋白原量(Fbg)等。这些项目均是基于利用光学、物理、电手段来检测因添加使凝固开始的试剂而析出的纤维蛋白来实施的。作为使用光学手段的方法，已知有如下的方法对反应液照射光，对在反应液中析出来的纤维蛋白取得散射光、透射光的经时的强度变化，从而算出纤维蛋白开始析出的时间。使用光学手段的场合，无法忽视试样中的干涉物质(血红素、胆红素、乳糜)的影响，并为如何排除这些影响作出了努力。例如根据专利文献I的技术公开如下的技术照射多个波长的光，按照被测量检测体选择干涉物质的影响少的波长的数据用作凝固时间的算出。另外，还有专利文献2记载的、测量相对于单一激光光源的光轴成不同角度的多个光散射强度的技术。现有技术专利文献I :日本特开2007-263912号公报专利文献2 :日本特开昭58-172537号公报
发明内容
发明要解决的课题在专利文献I记载的技术中，为了准备多个波长的光，机构不得不变得复杂，很难做成简单、可靠性高且抑制制造成本的装置。另外，专利文献2记载的技术是各检测器最适于血液凝固分析和/或利用胶乳进行抗原抗体反应分析的技术，其主要目的是用一台装置实现血液凝固分析和抗原抗体反应的测量，并未言及在此以上的效果。再有，作为使血液凝固分析中的动态范围的确保和高灵敏度并存的技术，还考虑根据测量初期的光量来切换放大器倍率的方案。但是，在使用了光检测的凝固时间测量中，即使初期的散射光量因乳糜等的影响而变大，由于可能存在凝固性小的检测体和凝固性大的检测体、还有异常检测体等描绘两段反应那样的凝固曲线的例子，所以事实上无法在测量初期进行转换的判断。再有，还考虑以多个倍率同时取得数据，在反应结束后选择用于分析的光强度变化数据的方法，但仅变更放大器倍率无法达到控制测量灵敏度，因而与像本申请这样同时取得灵敏度不同的两个角度的光强度变化数据的技术完全不同。鉴于以上问题，本发明的目的是提供不会导致装置变复杂且按照各检测体的散射光的强度来选择适当的检测角度，从而使血液凝固分析中的动态范围的确�：透吡槊舳炔⒋娴难耗谭治鲎爸�。
用于解决课题的方法用于达到上述目的的本发明的结构如下。一种血液凝固分析装置，具备用于使试样和试剂混合并发生反应的反应容器；用于对上述反应容器照射光的光源；在上述反应容器周边以相对于上述光源的光轴成不同角度地配置且检测从试样和试剂的混合液发出的散射光的多个检测器；读入并存储从上述检测器得到的多个经时的光强度变化信号的存储部；从保存在上述存储部中的各个光强度变化数据中基于光强度变化量来选择用于血液凝固时间的算出的光强度变化数据的判断部；以及根据由上述判断部选择的光强度变化数据算出血液凝固时间的运算部。发明的效果根据本发明，能够提供缓和各检测体的血液凝固性的不同、干涉物质的影响并能够确保信号检测的动态范围，而且即使对于信号量较少的检测体也能够以较大的信号量且高灵敏度地实现再现性良好的分析的血液凝固分析装置。
图I是表示本发明中的血液凝固分析装置的概要的图。图2是表示本发明的一个实施例的血液凝固分析的流程的图。图3是表示在本发明的一个实施例中，具有标准水平的凝固性的检测体的凝血酶原时间测量的光强度变动的实际数据的图。图4是表示本发明的一个实施例的将具有标准水平的凝固性的检测体稀释16倍后的样本的凝血酶原时间测量的光强度变动的实际数据的图。图5是表不本发明的一个实施例的另一实施方式的图。图6是表示本发明的一个实施例的光强度变动数据的概要的图。
具体实施例方式以下，参照附图对本发明的实施方式进行说明。图I表示实施本发明的血液凝固分析装置的概要。由未图示的试样分注机构将试样分注到光学上透明的反应容器101中，其后，由未图示的试剂分注机构将试剂分注到该反应容器101中。光从单一波长光源102 (LED、激光等)照射到反应容器101内的试样与试剂的混合液，由预先设定了优先顺序的多个检测器103a 103b (光电二极管、光敏晶体管等)对来自该混合液的散射光进行受光。在本实施例中，检测器103a 103b设定为配置在包含单一波长光源102的光轴的水平平面上，将与光轴一致的方向设定为0°。
也就是，与光轴成45°的意思是能够检测45°方向的前方散射光。由检测器103a 103b受光后的光转换为光电流，由放大器104放大，并由A/D转换部105从模拟信号转换为数字信号，经由判断部106作为经时的光强度变动数据保存在存储部107中。已保存的来自检测器103a 103b的光强度变动数据按照后述的判断顺序，由判断部106判断将来自哪一个检测器103a 103b的光强度变动数据用于血液凝固时间的算出，将选择的光强度变动数据发送到运算部108。运算部108从该光强度变动数据中算出血液凝固时间，结果被发送到控制部109，控制部109将结果输出到输出部110。作为血液凝固时间的算出方法已知有如下的方法以直到光强度变动数据成为某个一定量的时刻的时间作为凝固时间的方法；以对光强度变动数据进行微分且经时变化的光强度变动数据的微分值成为最大的时刻的时间作为血液凝固时间的方法；以直到相当于光强度变动数据的微分值成为最大的时刻的1/N的时刻的时间作为凝固时间的方法等，但 任何一个方法均通过捕捉光强度变化来算出凝固时间，光强度的绝对量并不直接影响凝固时间。因此，在本实施例中，即便光强度的绝对值因配置角度不同而不同，只要能够适当地取得光强度变动数据，则在实际应用上血液凝固时间能够作为相同的时间进行处理。图2表示本实施例的血液凝固分析的流程图。在本实施例中，对两个方向的检测器103a和103b进行说明，将与光轴成90°方向的检测器103a设定为优先顺序高的第一检测器，将与光轴成45°方向的检测器103b设定为优选顺序低的第二检测器。此时，优选顺序高的第一检测器的信号与优先顺序低的第二检测器信号相比，以如下的判断基准来设定，该判断基准为(1)信号稳定(干扰少)；(2)基准水平低(试剂空白信号水平低)。光从单一波长的光源102照射到已分注了试样和试剂的反应容器101，从试样和试剂的混合液发出的散射光由上述第一检测器103a以及第二检测器103b受光，并转换为光电流，送至放大部104。光电流由放大部104放大，由A/D转换部105转换为数字信号，并作为散射光强度变动数据经由判断部106保存到存储部107中。此时，判断部106在确认来自第一检测器103a以及第二检测器103b的信号为设定的信号强度上限值Smax以下的同时，发送至存储部107。检测到纤维蛋白开始析出后反应饱和，在来自预先设定好的规定时间(例如10秒)的任意检测器的信号成为预先设定好的信号变化率ASfin以下时设定为血液凝固反应结束，结束散射光测量。此时，测量结束之前，在判断部106检测到来自第一检测器103a以及第二检测器103b的信号均以预先设定好的规定时间(例如3秒)连续超过了信号强度上限值Smax的场合，立即结束测量，向控制部109发送稀释再检测委托的标志。在至少一个检测器的信号为信号强度上限值Smax以下的场合，测量结束或者到预先设定好的最长测量时间Tlim (例如300秒)为止继续测量。如果测量结束，则判断部106检查来自第一检测器103a的信号的相对于信号基准水平的信号变化量是否在预先设定好的最低信号强度变化量ASmin以上。在最低信号强度变化量ASmin以上的场合，将其散射光强度变动数据发送至运算部108，算出血液凝固时间。另外，在来自第一检测器103a的信号为最低信号强度变化量ASmin以下的场合，转移到第二检测器的信号的检查。在来自第二检测器103b的信号的相对于信号基准水平的信号变化量为最低信号强度变化量ASmin以上的场合，将其散射光强度变动数据发送至运算部108，算出血液凝固时间。另夕卜，在来自第二检测器103b的信号为最低信号强度变化量ASmin以下的场合，判断部106向控制部109发送无法测量的标志。上述、血液凝固时间、稀释再检测委托标志、无法测量标志从控制部109被发送至输出部110，并输出。图3是实际取得的、具有标准水平的凝固性的检测体的凝血酶原时间测量的光强度变动数据。可知第二检测器103b的信号超过信号强度上限值Smax，但第一检测器103a的信号相对于因乳糜等干涉物质引起的信号基准水平的上升存在富余。通过将第一检测器103a的信号用于测量，从而能够确保信号检测的动态范围。另外，图4是将具有标准水平的凝固性的检测体稀释16倍后的样本的凝血酶原时间测量的光强度变动数据。可知第一检测器103a的信号强度变化量小、很难算出血液凝固时间，但第二检测器103b的信号强度是第一检测器103a的两倍左右，容易算出血液凝固时间。 另外，在本实施例中，在如下的场合也可以使用来自第二检测器的信号进行血液凝固时间的算出，该场合为优先顺序高的第一检测器的光路被因试剂排出而发生的气泡等阻碍或者因电干扰等影响而无法正常取得信号，很难算出血液凝固时间，且来自第二检测器的信号并未受这些影响的场合。图5表示本发明的其他实施方式。预先设定了优先顺序的多个单一波长光源502a 502b配置在反应容器101周边，各单一波长光源以所需的充分短的点灭间隔(例如100ms)交替点灭，存在相对于这些点灭光源以某个角度设置的单一的检测器503，光照射试样和试剂的混合液，对来自该混合液的散射光进行受光。在本实施例中，单一波长光源502a 502b配置在包含光轴的水平平面上，将连接检测器503和反应容器101的中心的方向设定为0°，8卩、意思是利用45°方向的单一波长光源502b得到的散射光能够检测45°方向的前方散射光。由交替点灭的单一波长光源502a 502b得到的散射光由单一的检测器503 —并受光,受光后的光转换为光电流，由放大器104放大，并由A/D转换部105从模拟信号转换为数字信号，经由判断部106作为经时的光强度变动数据保存在存储部107中。图6表示本实施例中的光强度变动数据的概要图。已保存的光强度变动数据由判断部106分割为对应各光源的信号，按照与上述实施例相同的判断顺序，由判断部106判断将由哪个光源得到的光强度变动数据用于血液凝固时间的算出，选择的光强度变动数据发送至运算部108。运算部从该光强度变动数据中算出血液凝固时间，结果被发送至控制部109，控制部109将结果输出至输出部110。此外，在图I、图5所示的实施例中，单一波长光源能够使用从320nm IOOOnm的波长中选择适当的波长来作为单一波长的光源。但是，为了避开因胆红素、血红素等干涉物质所致的影响，选择600nm IOOOnm的波长为好。已知所检测的粒子的大小及粒子数密度相等的场合，光源波长短的话容易散射，通过将502a设定为长波长光源，将502b设定为短波长光源，从而能够进一步促进信号检测的动态范围的扩大和检测灵敏度的提高。另外，认为可以通过将502a设定为长波长光源，将502b设定为短波长光源，从而构成弥补各自弱点的结构。另外，还可以将图5所示实施例的光源设定为一个，以高速对光量进行切换控制，从而成为第一光源、第二光源。另外，在图I、图5所示的实施例中，虽然检测器以及光源是水平方向配置，但还可以是纵向配置。
再有，上述实施例虽然涉及血液凝固分析装置，但还能够应用到胶乳凝集法和免疫比浊法等的抗原抗体反应分析。符号说明
101-反应容器，102-单一波长光源，103a 103b_检测器，104-放大部，105-A/D转换部，106-判断部，107-存储部，108-运算部，109-控制部，110-输出部，502a 503b_单一波长光源，503-检测器。
权利要求
1.一种血液凝固分析装置，具备用于使试样和试剂混合并发生反应的反应容器(101);用于对上述反应容器(101)照射光的单一波长的光源(102);在上述反应容器(101)周边以相对于上述光源(102)的光轴成不同角度地配置且检测从试样和试剂的混合液发出的散射光的多个检测器(103a、103b);读入并存储从上述检测器(103a、103b)得到的多个经时的光强度变化数据的存储部(107);从保存在上述存储部(107)中的各个光强度变化数据中基于光强度变化量来选择用于血液凝固时间的算出的光强度变化数据的判断部(106)；以及根据由上述判断部(106)选择的光强度变化数据算出血液凝固时间的运算部(108)，上述血液凝固分析装置的特征在于， 对上述检测器(103a、103b)预先设定优先顺序，在来自上述检测器(103a、103b)中优先顺序高的检测器(103a、103b)的光强度变化数据的变化量为预先设定的阈值以下的场合，将来自下一个优先顺序的检测器(103a、103b)的光强度数据用于血液凝固时间的算出。
2.根据权利要求I所述的血液凝固分析装置，其特征在于， 在来自上述检测器(103a、103b)中优先顺序高的检测器的光强度变化数据因干扰等影响而很难算出血液凝固时间的场合，将来自下一个优先顺序的检测器的数据用于血液凝固时间的算出。
3.一种血液凝固分析装置，具备用于使试样和试剂混合并发生反应的反应容器(101);以互不相同的角度配置的、用于对上述反应容器(101)照射光的多个单一波长的点灭光源(502a、502b);配置在上述反应容器(101)周边且检测从试样和试剂的混合液发出的散射光的单一的检测器(503);读入并存储从上述检测器(503)得到的经时的光强度变化数据的存储部(107);根据保存在上述存储部(107)中的光强度变化数据算出血液凝固时间的运算部(108)，上述血液凝固分析装置的特征在于， 上述多个点灭光源(502a、502b)以发光时间互不重叠的方式进行点灭。
4.根据权利要求3所述的血液凝固分析装置，其特征在于， 具备判断部(106)，该判断部从保存在上述存储部(107)中的光强度变化数据中分离各上述点灭光源(502a、502b)对应的数据，并基于光强度变化量来选择用于血液凝固时间的算出的光强度变化数据。
5.根据权利要求4所述的血液凝固分析装置，其特征在于， 对上述点灭光源(502a、502b)预先设定优先顺序，在来自优先顺序高的点灭光源(502a、502b)的光强度变化数据的变化量为预先设定好的阈值以下的场合，将来自下一个优先顺序的点灭光源(502a、502b)的光强度数据用于血液凝固时间的算出。
6.根据权利要求5所述的血液凝固分析装置，其特征在于， 上述优先顺序高的点灭光源(502a、502b)的波长相比上述下一个优先顺序的点灭光源(502a、502b)的波长为长波长。
7.根据权利要求5所述的血液凝固分析装置，其特征在于， 上述优先顺序高的点灭光源(502a、502b)的波长相比上述下一个优先顺序的点灭光源(502a、502b)的波长为短波长。
8.根据权利要求5所述的血液凝固分析装置，其特征在于， 在上述点灭光源(502a、502b)中优先顺序高的点灭光源(502a、502b)的光强度变化数据因干扰等影响很难算出血液凝固时间的场合，将来自下一个优先顺序的检测器的数据用于血液凝固时间的算出。
9.根据权利要求6所述的血液凝固分析装置，其特征在于， 在上述点灭光源(502a、502b)中优先顺序高的点灭光源(502a、502b)的光强度变化数据因干扰等影响很难算出血液凝固时间的场合，将来自下一个优先顺序的检测器的数据用于血液凝固时间的算出。
10.根据权利要求7所述的血液凝固分析装置，其特征在于， 在上述点灭光源(502a、502b)中优先顺序高的点灭光源(502a、502b)的光强度变化数据因干扰等影响很难算出血液凝固时间的场合，将来自下一个优先顺序的检测器的数据用于血液凝固时间的算出。
11.一种血液凝固分析装置，具备使试样和试剂的混合液发生反应的反应容器(101);用于对上述反应容器(101)照射单一波长光的光源(102);以及检测从照射后的上述反应容器(101)散射的散射光的检测器(103a、103b)，基于由上述检测器(103a、103b)检测的经时的光强度变化数据来算出血液凝固时间，上述血液凝固分析装置的特征在于， 将上述检测器(103a、103b)以相对于上述光源(102)的光轴成不同角度地配置多个并取得多个光强度变化数据，基于上述多个光强度变化数据来选择适于血液凝固分析的动态范围的确�：透吡槊舳鹊囊桓錾鲜黾觳馄鳌�
全文摘要
本发明提供不会导致装置的复杂化且按照各检测体的散射光的强度选择适当的检测角度从而使血液凝固分析的动态范围的确�：透吡槊舳炔⒋娴难耗谭治鲎爸�。血液凝固分析装置具备用于使试样和试剂混合并发生反应的反应容器(101)；对反应容器(101)照射光的光源(102)；在反应容器(101)周边以相对于光源(102)的光轴成不同角度地配置且检测从试样和试剂的混合液发出的散射光的多个检测器(103a、103b)；读入并存储从检测器(103a、103b)得到的多个经时的光强度变化数据的存储部(107)；从保存在上述存储部(107)中的各个光强度变化数据中基于光强度变化量来选择用于血液凝固时间的算出的光强度变化数据的判断部(106)；以及根据由上述判断部(106)选择后的光强度变化数据算出血液凝固时间的运算部(108)。
文档编号G01N21/75GK102640004SQ201080054740
公开日2012年8月15日 申请日期2010年11月19日 优先权日2009年12月4日
发明者三村智宪, 牧野彰久, 田村辉美, 足立作一郎 申请人:株式会社日立高新技术
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