亚星游戏官网-www.yaxin868.com

专利名称：利用透明质酸评价肾损伤的方法和组合物的制作方法
利用透明质酸评价肾损伤的方法和组合物
本发明要求2010年9月24日提交的美国临时专利申请61/386，421的优先权，上述每个申请据此全文并入，包括所有表格、附图
和权利要求。
政府支持声明
本发明在政府支持下以国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所授予的赠与/合同号5R01DK070910-035R01DK070910-03进行。政府对本发明具有特定权利。
背景技术：
本发明的技术背景的以下论述仅用于帮助读者理解本发明且并非认同描述或构成本发明的现有技术。
肾脏负责从体内排泄水和溶解物。它的功能包括维持酸碱平衡、调节电解质浓度、控制血容量和调节血压。因此，肾脏功能因损伤和/或疾病的丧失导致大量的发病及死亡率。肾损伤的详细论述提供在Harrison的Principles of Internal Medicine,第17版，McGraw Hill1New York,第1741-1830页中，该文献全文以引用的方式并入。肾病和/或肾损伤可为急性的或慢性的。急性和慢性肾病描述如下(来自Current Medical Diagnosis& Treatment2008,第 47 版，McGraw Hill, New York,第 785-815 页，该文献全文以引用的方式并入):“急性肾衰竭是肾功能在几小时至几天内恶化，导致含氮废物(如尿素氮)和肌酐滞留在血液中。这些物质的滞留被称为氮质血症。慢性肾衰竭(慢性肾病)因肾功能在几个月至几年内的异常丧失而引起。”
急性肾衰竭(ARF，也称为急性肾损伤，或AKI)是肾小球过滤急剧(一般在约48小时至I周内检测出)降低。该过滤能力的丧失导致由肾脏正常排泄的含氮(尿素和肌酐)和不含氮废物的滞留、排尿量减少，或两者兼而有之。据报道，ARF的恶化导致约5%需入院治疗，4-15%需进行心肺旁路手术，多达30%需进行重症监护治疗。ARF按起因可分为肾前性、肾性或肾后性ARF。肾性疾病可进一步分为肾小球、肾小管、间质和血管异常。ARF的主要原因描述于下表，该 表改自Merck Manual,第17版，第222章,其全文以引用的方式并入。
权利要求
1.一种评价未接受肾替代疗法的受试者肾状态的方法，其包括: 对取自受试者的体液样本进行设定成检测一种或多种HA的一种或多种测定以提供一种或多种测定结果；以及 将所述测定结果与所述受试者的所述肾状态的危险分级、预后、分类和监测中的一种或多种相关联。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者并非处于急性肾衰竭。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值的1.5倍或更高。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者在获取所述体液样本前的12小时内具有至少0.5ml/kg/hr的排尿量。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值0.3mg/dL或更高。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者(i)在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值的1.5倍或更高，(ii)在获取所述体液样本前的12小时内具有至少0.5ml/kg/hr的排尿量，以及(iii)在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值0.3mg/dL或更高。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段O或R。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段O，以及所述相关联步骤包括确定所述受试者在72小时内将达到RIFLE阶段R、I或F的可能性。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段O或R，以及所述相关联步骤包括确定所述受试者在72小时内将达到RIFLE阶段I或F的可能性。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0，以及所述相关联步骤包括确定所述受试者在72小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段R，以及所述相关联步骤包括确定所述受试者在72小时内将达到RIFLE阶段I或F的可能性。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段O、R或I，以及所述相关联步骤包括确定所述受试者在72小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段I，以及所述相关联步骤包括确定所述受试者在72小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
14.根据权利要求8所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在48小时内将达到RIFLE阶段R、I或F的可能性。
15.根据权利要求9所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在48小时内将达到RIFLE阶段I或F的可能性。
16.根据权利要求10所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在48小时内将达到RIFLE阶段 I或F的可能性。
17.根据权利要求11所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在48小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
18.根据权利要求12所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在48小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
19.根据权利要求13所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在48小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
20.根据权利要求14所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在24小时内将达到RIFLE阶段R、I或F的可能性。
21.根据权利要求15所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在24小时内将达到RIFLE阶段I或F的可能性。
22.根据权利要求16所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在24小时内将达到RIFLE阶段I或F的可能性。
23.根据权利要求17所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在24小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
24.根据权利要求18所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在24小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
25.根据权利要求19所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在24小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
26.根据权利要求1所述的方法，其中所述测定结果包括尿中HA测定浓度，并且所述相关联步骤包括将所述测定浓度与阈值浓度比较，以及 当测定浓度高于阈值时，相对于受试者目前RIFLE阶段，确定受试者发展到恶化的RIFLE阶段的可能性增加，或当测定浓度低于阈值时，相对于受试者目前RIFLE阶段，确定受试者发展到恶化的RIFLE阶段的可能性降低。
27.根据权利要求1所述的方法，其中所述测定结果包括尿中HA测定浓度，并且所述相关联步骤包括将所述测定浓度与阈值浓度比较，以及 当测定浓度高于阈值时，确定受试者发展到需要肾替代疗法的可能性增加，或当测定浓度低于阈值时，确定发展到需要肾替代疗法的可能性降低。
28.根据权利要求1所述的方法，其中所述测定结果包括尿中HA测定浓度，并且所述相关联步骤包括将所述测定浓度与阈值浓度比较，以及 当测定浓度高于阈值时，相对于受试者目前RIFLE阶段，确定受试者发展到恶化的RIFLE阶段的可能性增加，或当测定浓度低于阈值时，相对于受试者目前RIFLE阶段，确定受试者发展到恶化的RIFLE阶段的可能性降低。
29.根据权利要求2所述的方法，其中所述测定结果包括尿中HA测定浓度，并且所述相关联步骤包括将所述测定浓度与`阈值浓度比较，以及 当测定浓度高于阈值时，确定发展到急性肾衰竭的可能性增加，或当测定浓度低于阈值时，确定受试者发展到急性肾衰竭的可能性降低。
30.根据权利要求8所述的方法，其中所述测定结果包括尿中HA测定浓度，并且所述相关联步骤包括将所述测定浓度与阈值浓度比较，以及 当测定浓度高于阈值时，确定受试者发展到RIFLE阶段R、I或F的可能性增加，或当测定浓度低于阈值时，确定受试者发展到RIFLE阶段R、I或F的可能性降低。
31.根据权利要求9所述的方法，其中所述测定结果包括尿中HA测定浓度，并且所述相关联步骤包括将所述测定浓度与阈值浓度比较，以及 当测定浓度高于阈值时，确定受试者发展到RIFLE阶段I或F的可能性增加，或当测定浓度低于阈值时，确定受试者发展到RIFLE阶段I或F的可能性降低。
32.根据权利要求10所述的方法，其中所述测定结果包括尿中HA测定浓度，并且所述相关联步骤包括将所述测定浓度与阈值浓度比较，以及 当测定浓度高于阈值时，确定受试者发展到RIFLE阶段F的可能性增加，或当测定浓度低于阈值时，确定受试者发展到RIFLE阶段F的可能性降低。
33.根据权利要求11所述的方法，其中所述测定结果包括尿中HA测定浓度，并且所述相关联步骤包括将所述测定浓度与阈值浓度比较，以及 当测定浓度高于阈值时，确定受试者发展到RIFLE阶段F的可能性增加，或当测定浓度低于阈值时，确定受试者发展到RIFLE阶段I或F的可能性降低。
34.根据权利要求12所述的方法，其中所述测定结果包括尿中HA测定浓度，并且所述相关联步骤包括将所述测定浓度与阈值浓度比较，以及 当测定浓度高于阈值时，确定受试者发展到RIFLE阶段F的可能性增加，或当测定浓度低于阈值时，确定受试者发展到RIFLE阶段F的可能性降低。
35.根据权利要求13所述的方法，其中所述测定结果包括尿中HA测定浓度，并且所述相关联步骤包括将所述测定浓度与阈值浓度比较，以及 当测定浓度高于阈值时，确定受试者发展到RIFLE阶段F的可能性增加，或当测定浓度低于阈值时，确定受试者发展到RIFLE阶段F的可能性降低。
36.根据权利要求1所述的方法，其中根据所述受试者预先存在的肾前性、肾性或肾后性ARF的一种或多种已知的危险因素选择所述受试者进行肾状态评价。
37.根据权利要求1所述的方法，其中根据充血性心力衰竭、子痫前期、子痫、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、蛋白尿、肾功能不全、肾小球过滤低于正常范围、肝硬化、血清肌酐高于正常范围、败血症、肾功能损伤、肾功能衰弱或ARF中一种或多种的现有诊断，或根据正在经历或经历过大血管手术、冠状动脉搭桥或其它心脏手术，或根据接触NSAID、环孢菌素、他克莫司、氨基糖苷类、膦甲酸、乙二醇、血红蛋白、肌红蛋白、异环磷酰胺、重金属、甲氨蝶呤、不透射线的造影剂或链脲佐菌素选择所述受试者进行肾状态评价。
38.一种用来对未接受肾替代疗法的受试者的肾状态进行危险分级、预后、分类和监测的尿HA的测定。
38.一种用来对未处 于急性肾衰竭的受试者的肾状态进行危险分级、预后、分类和监测的尿HA的测定。
39.一种用来确定相对于受试者目前RIFLE阶段，对受试者发展到恶化的RIFLE阶段的可能性增加的尿HA的测定。
全文摘要
本发明涉及对罹患或疑患有肾损伤的受试者进行监测、诊断、预后和确定治疗方案的方法和组合物。具体地说，本发明涉及采用检测一种或多种透明质酸(HA)的测定在肾损伤中作为诊断和预后生物标记物测定。
文档编号G01N33/50GK103189394SQ201180047897
公开日2013年7月3日 申请日期2011年9月23日 优先权日2010年9月24日
发明者J·安德伯格, J·格雷, P·麦克弗森, K·中村, J·P·坎普夫, K·辛巴提, J·A·小凯勒姆 申请人:阿斯图特医药公司, 匹兹堡大学-联邦高等教育系统