专利名称：具有增强的测量性能的生物传感器除湿剂系统的制作方法
具有增强的测量性能的生物传感器除湿剂系统相关申请的引用本申请要求2011年7月22日提交的、发明名称为“具有增强的测量性能的生物传感器除湿剂系统(Biosensor Desiccant System Having Enhanced MeasurementPerformance)”的美国临时申请No. 61/510, 687的优先权，以引用的方式将其内容整体引入本文。
背景技术：
生物传感器提供了对生物流体(如全血、血清、血浆、尿、唾液、组织间液或细胞内液)的分析。通常，生物传感器具有对位于测试传感器中的样品进行分析的测量装置。所述样品通常为液体形式，并且可以是生物流体或生物流体的衍生物(如提取物、稀释物、滤液或复溶(reconstituted)的沉淀物)。通过生物传感器进行的分析确定生物流体中的一种或 多种分析物的存在和/或浓度。分析物的实例包括醇、葡萄糖、尿酸、乳酸盐/酯、胆固醇、胆红素、游离脂肪酸、甘油三酯、蛋白质、酮、苯丙氨酸或酶。所述分析可被应用于生理异常的诊断和治疗中。例如，可使用生物传感器来测定糖尿病个体全血中的葡萄糖水平，而这一信息可被用于调节该个体的饮食和/或用药。生物传感器可被设计成用来对一种或多种分析物进行分析并可使用不同的样品体积。某些生物传感器可分析单滴(如以体积计为O. 25-15微升(μ L))的全血。可使用台式、便携式以及类似的测量装置来使用生物传感器。便携式测量装置可以是手提式的、并允许对样品中的一种或多种分析物进行鉴定和/或定量。便携式测量装置的实例包括BayerHealthcare (塔里敦，纽约)的BREEZE 和CONTOUR 测量仪，而台式测量装置的实例包括可从CH Instruments(奥斯�。驴巳怪�)处得到的Electrochemical Workstation。在电化学生物传感器中，当将输入信号施加至样品时，由分析物的氧化/还原反应或氧化还原反应生成的电信号或对分析物进行响应的物质种类(species)的氧化/还原反应或氧化还原反应生成的电信号确定分析物浓度。所述输入信号可作为单电脉冲施加或以多脉冲、序列或循环方式施加。可将氧化还原物质(如介体(mediator)、酶或类似物质种类)添加到所述样品以增强氧化还原反应期间从第一物质种类向第二物质种类的电子转移。所述氧化还原物质可与单一分析物发生反应，由此提供了针对一部分所生成的输出信号的特异性。电化学生物传感器通常包含具有电触头(electrical contacts)的测量装置,所述电触头连接测试传感器中的电导体。所述测试传感器可适宜于在活生物体的外部、内部或部分内部使用。当在活生物体外部使用时，将生物流体的样品引入所述测试传感器中的样品储存器中。可在引入用于分析的样品前、在引入用于分析的样品后、或在引入用于分析的样品期间将所述测试传感器放置入测量装置中。当在活生物体内部或部分在活生物体内部使用时，可将所述测试传感器连续地浸入样品中或可将样品间歇地引入至所述测试传感器。所述测试传感器可包括部分隔离一定体积样品的储存器，或者所述测试传感器可对样品开放。类似地，所述样品可连续地流过所述测试传感器或被中断以进行分析。
通过在绝缘基板上配备或印刷电极(如通过在一个或多个导体上配备一种或多种试剂组合物)可形成所述测试传感器。例如当工作电极和对电极被同种组合物涂覆时，可利用同种试剂组合物对所述导体中的多个导体进行涂覆。本领域普通技术人员已知的多种技术可用于将所述试剂组合物配备在测试传感器上。可将所述试剂组合物作为试剂流体配备在导体上，然后进行干燥。当将样品引入至所述测试传感器时，所述试剂组合物开始再水化。在每个导体上配备的试剂组合物可以相同或不同。因此，工作电极的试剂组合物可包含酶、介体和粘合剂，而对电极的试剂组合物可仅包含介体和粘合剂，该介体可与所述工作电极的介体相同或不同。试剂组合物可包含离子化剂(促进分析物的氧化或还原，如氧化还原酶)以及任意的介体或其它物质(协助分析物和工作电极之间的电子转移)。在使用所述测试传感器前，试剂组合物的一种或多种组分可经历化学转化。尤其是，人们认为，在一定条件下，介体的氧化态可随时间发生变化。在水存在的情况下，如铁氰化物和有机醌以及氢醌等介体可经历还原。试剂组合物中经还原的介体的存在可引起传感 器的本底电流升高，尤其是对于分析物浓度低的样品来说，这会产生不准确和不精密的分析结果。通常，通过将测试传感器储存在邻近于除湿剂处，来抑制试剂组合物中不期望的和/或过早发生的化学转化。除湿剂通常应用于测试传感器初级包装(如瓶或箔袋)中，以防止试剂组合物的降解，从而维持测试传感器的期望的适用期(Shelf life)。用于测试传感器储存系统的传统除湿剂可很快地吸收可能漏入包含测试传感器的包装中的水分。用于保护测试传感器的除湿剂的实例包括分子筛，如包含多孔结晶状铝硅酸盐的分子筛，所述分子筛甚至在低湿度环境下也能迅速地吸收水分。用除湿剂来保护测试传感器的缺点是试剂组合物的一种或多种组分可能需要最低水平的水分来保持它们在所述组合物中的功能。例如，FAD依赖性葡萄糖脱氢酶(FAD-GDH)被认为需要一些残留水分以维持其天然活性构型。削减试剂组合物中的水分至低于最低水平，可导致至少部分FAD-GDH的酶构象变化和失活。削减试剂组合物中的水分可导致试剂组合物的一种或多种其它组分中的至少部分的失活。通常通过如下方式对由于测试传感器过度干燥而发生的试剂组合物中的酶活性损失进行处理在试剂组合物中包含过量的酶、或向试剂组合物中添加被认为使酶稳定化的物质。能够使测试传感器试剂组合物中的酶稳定化的物质的实例包括糖，如海藻糖或蔗糖；以及糖醇，如甘露醇、麦芽糖醇或山梨醇。可在冻干工艺中使用这些物质来保存酶活性。参见，例如EP1785483A1。然而，试剂组合物中的酶或其它物质(如稳定剂)的高填装量可产生其它困难。由于酶组分通�：芄螅岣呙柑钭傲恐脸龇治鏊杷绞遣缓虾跣枨蟮�。此外，尤其是在较低的温度下，酶或稳定剂可减慢试剂组合物通过样品进行的再水化，导致分析时间较长。高出与分析物相互作用所需量外的测试传感器中的过量酶和/或试剂组合物中的过量其它成分(如介体)也能降低所述传感器的准确度。因此，存在改进生物传感器系统的持续需求，尤其是能提供对样品中的分析物浓度进行更加准确和/或精密测定的生物传感器系统、和/或能提供缩短的分析时间的生物传感器系统。此外，存在改进生物传感器系统的如下需求在提供期望的准确度、精密度和/或分析时间的同时，在较宽范围的储藏条件下具有延长的适用期的生物传感器系统。本发明的系统、装置和方法克服了与传统生物传感器系统有关的至少一个缺点。
发明内容
在一方面，本发明提供了生物传感器系统，所述生物传感器系统用于测定样品中的分析物浓度，所述生物传感器系统包含多个测试传感器。各测试传感器包含至少两个导体，其中，所述导体中的一个是工作电极；并进一步包含试剂组合物，所述试剂组合物配备在所述工作电极上或邻近所述工作电极。所述生物传感器系统进一步包含容器，所述容器包含密封入该容器中的除湿剂和所述多个测试传感器。当将所述容器在50°C的温度下储存两周，随后将各测试传感器从所述容器中移出，通过所述至少两个导体连接至测量装置，然后与包含分析物的多个样品中的一个接触，其中所述多个样品含有的分析物浓度跨越50mg/dL-600mg/dL范围，通过所述测试传感器和所述测量装置测定各样品中的分析物浓度时，各个经测定的小于100mg/dL的分析物浓度的偏倚(bias)在±10mg/dL内；各个经测定的至少为100mg/dL的分析物浓度的偏倚在±10%内。 在另一方面，本发明提供了生物传感器系统，所述生物传感器系统用于测定样品中的分析物浓度，所述生物传感器系统包含多个测试传感器。各测试传感器包含至少两个导体，其中，所述导体中的一个是工作电极；并进一步包含试剂组合物，所述试剂组合物配备在所述工作电极上或邻近所述工作电极，其中，所述试剂组合物包含具有活性的氧化还原酶。所述生物传感器系统进一步包含容器，所述容器包含密封入该容器中的除湿剂和所述多个测试传感器。当将所述容器在50°C的温度下储存两周，随后将各测试传感器从所述容器中移出时，各测试传感器的试剂组合物保留了所述氧化还原酶活性的至少75%。在另一方面，本发明提供了生物传感器系统，所述生物传感器系统用于测定样品中的分析物浓度，所述生物传感器系统包含多个测试传感器。各测试传感器包含至少两个导体，其中，所述导体中的一个是工作电极；并进一步包含试剂组合物，所述试剂组合物配备在所述工作电极上或邻近所述工作电极。所述生物传感器系统进一步包含容器，所述容器包含密封入该容器中的除湿剂和所述多个测试传感器。当将所述容器在50°C的温度下储存两周，随后将各测试传感器从所述容器中移出，通过所述至少两个导体连接至测量装置，然后与包含分析物的多个样品中的一个接触，其中所述多个样品含有的分析物浓度跨越50mg/dL-600mg/dL范围，通过所述测试传感器和所述测量装置测定各样品中的分析物浓度时，经测定的分析物浓度的变异系数(coefficient of variation)为至多2. 5%。在另一方面，本发明提供了增强测试传感器测量性能的方法，所述方法包括将所述测试传感器密封入包含除湿剂的容器中。所述测试传感器包含至少两个导体，其中，所述导体中的一个是工作电极；以及试剂组合物，所述试剂组合物配备在所述工作电极上或邻近所述工作电极。当在40°C与10%-20%RH的环境接触时，所述除湿剂最多吸收其重量15%的水。在另一方面，本发明提供了生物传感器系统，所述生物传感器系统用于测定样品中的分析物浓度，所述生物传感器系统包含多个测试传感器。各测试传感器包含至少两个导体，其中，所述导体中的一个是工作电极；并进一步包含试剂组合物，所述试剂组合物配备在所述工作电极上或邻近所述工作电极。所述生物传感器系统进一步包含容器，所述容器包含密封入该容器中的除湿剂和所述多个测试传感器。当在40°C与10%-20%RH的环境接触时，所述除湿剂最多吸收其重量15%的水。在另一方面，本发明提供了生物传感器系统，所述生物传感器系统用于测定样品中的分析物浓度，所述生物传感器系统包含多个测试传感器。各测试传感器包含至少两个导体，其中，所述导体中的一个是工作电极；并进一步包含试剂组合物，所述试剂组合物配备在所述工作电极上或邻近所述工作电极。所述生物传感器系统进一步包含容器，所述容器包含密封入该容器中的除湿剂和所述多个测试传感器。当将所述容器在50°C的温度下储存两周，随后将各测试传感器从所述容器中移出，通过所述至少两个导体连接至测量装置，然后与包含分析物的多个样品中的一个接触，其中，所述多个样品含有的分析物浓度跨越50mg/dL-600mg/dL范围，通过所述测试传感器和所述测量装置测定各样品中的分析物浓度时，各个经测定的小于100mg/dL的分析物浓度的偏倚在±10mg/dL内，各个经测定的至少为100mg/dL的分析物浓度的偏倚在土 10%内，并且所述经测定的分析物浓度的变异系数为至多2. 5%ο在另一方面，本发明提供了生物传感器系统，所述生物传感器系统用于测定样品 中的分析物浓度，所述生物传感器系统包含多个测试传感器。各测试传感器包含至少两个导体，其中，所述导体中的一个是工作电极；并进一步包含试剂组合物，所述试剂组合物配备在所述工作电极上或邻近所述工作电极。所述试剂组合物包含具有活性的氧化还原酶，并且所述试剂组合物大体上不含糖或糖醇。所述生物传感器系统进一步包含容器，所述容器包含密封入该容器中的所述多个测试传感器。当将所述容器在50°C的温度下储存两周，随后将各测试传感器从所述容器中移出时，各测试传感器的试剂组合物保留了所述氧化还原酶活性的至少75%。所述试剂组合物可进一步包含介体，当将所述容器在50°C的温度下储存两周，随后将各测试传感器从该容器中移出，通过所述至少两个导体连接至测量装置，然后与不包含分析物的多个样品中的一个接触时，经测定的本底电流可为在_20°C储存两周的相同的多个测试传感器的经测定的本底电流的土 20%内。本发明的范围仅由所附的权利要求书限定，而不受该发明内容中的陈述的影响。
参考以下附图和描述可更好地理解本发明。图中各构成要素并不必然是按比例的，重点在于阐释本发明的原理。图IA-图IC表示对于葡萄糖浓度为400毫克/分升(mg/dL)的全血样品的来自测试传感器的输出信号。所述测试传感器与分子筛除湿剂(图1A)、硅胶除湿剂(图1B)或不与除湿剂(图1C) 一起密封。图ID描述了门控脉冲序列，其中，输入信号包括多脉冲。图2A 和图 2B 表不对于葡萄糖浓度为 50mg/dL、100mg/dL、400mg/dL 或 600mg/dL的全血样品进行葡萄糖分析的分析偏倚的图。所述测试传感器与多种水平的分子筛除湿剂(图2A)或硅胶除湿剂(图2B) —起密封。图3A和图3B表示对于密封入包含多种水平的分子筛除湿剂(图3A)或硅胶除湿齐IJ (图3B)的容器中并在不同温度下储存2周的测试传感器，不包含葡萄糖的全血样品的葡萄糖分析的本底电流的图。图4表示对于密封入包含多种类型和水平的除湿剂的容器中并在-20°C、5(TC或室温(25 °C )储存两周的测试传感器的传感器内酶活性的图。图5表示相对于密封入容器中并在_20°C储存两周的测试传感器的R5/4比率参数而言，密封入容器中并在50°C储存两周的测试传感器的R5/4比率参数变化的图，其中，所述测试传感器在所述测试传感器的工作电极上具有各种水平的酶密度。图6描述了表示使用测试传感器测定生物流体样品中的分析物浓度的生物传感器的示意图。图7描述了包含除湿剂和多个测试传感器的密封容器。图8A是经组装的测试传感器的透视图。图SB是图8A的测试传感器(已移除盖)的俯视图。图9是图SB的测试传感器的端视图。·
具体实施例方式一种生物传感器系统，所述生物传感器系统包含密封入容器中的测试传感器，所述容器具有保持该容器中的残留水分水平的除湿剂。在低湿度环境中，所述除湿剂不会迅速地吸收水分，这可使得测试传感器的试剂组合物将水分维持在有助于使酶维持其活性构型的水平。与储存于包含传统除湿剂或无除湿剂的容器中的可比的测试传感器相比，储存于包含这类除湿剂的容器中的测试传感器可提供对分析物浓度更准确和/或更精密的测定。因此，甚至在将所述测试传感器在非最佳条件下长时间储存时，所述生物传感器系统的测试传感器也可提供具有快速分析时间的始终如一地准确的分析。一种生物传感器系统，所述生物传感器系统包含多个测试传感器，各测试传感器包含至少两个导体，其中，所述导体中的一个是工作电极；以及试剂组合物，所述试剂组合物配备在所述工作电极上或邻近所述工作电极。所述生物传感器系统进一步包含容器，所述容器包含除湿剂。将所述多个测试传感器密封入所述容器中。当在40°C与10%_20%相对湿度(RH)的环境接触时，所述生物传感器系统的容器中的除湿剂优选最多吸收其重量15%的水。当在40°C与10%-20%RH的环境接触时，更优选所述除湿剂最多吸收其重量10%的水。当在40°C与10%-20%RH的环境接触时，更优选所述除湿剂吸收其重量5%-10%的水。当在40°C与10%_20%RH的环境接触时，吸收其重量5%_10%的水的除湿剂的实例包括硅胶。对于0%至大约60%的RH值，硅胶能够以大致与周围环境的相对湿度成比例的水平吸收水分。因此，比起干燥硅胶样品从具有较高相对湿度的周围环境中吸收的水分，相同的干燥硅胶样品将从具有低相对湿度的周围环境中吸收较少水分。相比之下，传统上用于测试传感器容器中的分子筛除湿剂可迅速地从具有10%-20%RH的环境中吸收大量水分。当在40°C与5%RH的环境接触时，分子筛(如包含多孔结晶状铝硅酸盐的分子筛)可吸收其重量15%-20%以上的水，然后，随着相对湿度增高，可吸收的额外水分极少。因此，只要所吸收的水的量小于干燥分子筛样品的持水量(moisturecapacity)，干燥分子筛样品从具有低相对湿度的周围环境中吸收的水的量将与相同的干燥分子筛样品从具有较高相对湿度的周围环境中吸收的水的量相同。当在40°C与10%_20%RH的环境接触时，可最多吸收其重量15%的水的除湿剂的实例包括共混有聚合物的分子筛的组合物。可通过将除湿剂与聚合物共混来降低除湿剂的吸水能力。由于处于聚合物中的除湿剂仅部分地暴露至环境，水分吸收能够以比纯除湿剂的吸收速度要慢的速度发生。当在40°C与10%-20%RH的环境接触时，可最多吸收其重量15%的水的除湿剂的另一实例包括分子筛与硅胶的共混物。对所述共混物中的分子筛和硅胶的类型及相对量进行选择，使得能够设计该共混组合物在低相对湿度下所吸收的总水分。图IA-图IC示出了来自葡萄糖浓度为400毫克/分升(mg/dL)且血细胞比容量为40%的全血样品的测试传感器输出信号。所述测试传感器以50个测试传感器的组被密封在容器中，所述容器具有22. 5mg/测试传感器的传统除湿剂“分子筛13x”(图lA)、30mg/测试传感器的硅胶(图1B)或无除湿剂(图1C)。所述“分子筛13x”除湿剂包含具有“X型”晶体结构(包含大约9埃的有效孔开口)的娃酸招钠(sodium alumino-silicate)。对于各类型的除湿剂，将半数的所述容器在50°C储存两周，同时将另外半数的所述容器在_20°C储存两周。在50°C两周的热应激环境是通常被用来评价生物传感器适用期末期性能的加速应激条件。在所述储存期后，将测试传感器从它们的容器中移出，通过它们的导体连接至测量装置，与包含葡萄糖作为分析物的全血样品接触，并用于进行所述全血样品的电化学分析。 如Wu等在发明名称为“Gated Amperometry”的美国专利公开2008/0173552中和Wu在发明名称为“Rapid-Read Gated Amperometry”的美国专利公开2009/0145779中所述的，通过测量装置输入至测试传感器的信号为门控安培脉冲序列，并且一个或多个输出电流值与样品的分析物浓度相关。以引用的方式将这些专利申请关于门控安培脉冲序列和输出电流值与分析物浓度的相关性的公开内容并入本文。图ID描述了门控脉冲序列，其中，输入信号包含多脉冲。将从所述脉冲得到的输出信号电流值绘制在各脉冲上方。将所记录的中间信号电流值绘制为圆圈。各i值为响应所述输入信号的输出信号电流值。i值下标中的第一个数字表示脉冲数，下标中的第二个数字表示记录电流值时的输出信号的次序。例如，i2，3表示对于第二脉冲所记录的第三电流值。用于生成图IA-图IC的图的脉冲包含由7次弛豫分隔开的8次激发。第二次激发到第八次激发的持续时间为约O. 4s，第二次弛豫到第七次弛豫的持续时间为约Is。在第二次激发到第八次激发期间记录了三个输出电流值。输出电流值(如图IA-图ID中所表示的值)可通过相关性(correlation)与样品中的分析物浓度相关联。通过绘制针对包含分析物的一系列储液中的已知浓度分析物在分析中的特定时间下的输出电流，可得到输出电流值与样品的分析物浓度的相关性。为使来自输出信号的输出电流值与样品的分析物浓度相关，来自所述激发的起始电流值优选比在随后的衰减(decay)中的电流值更高。优选地，与样品的分析物浓度相关的输出电流值来自如下衰减所述衰减包含反映测试传感器最大动力学性能的电流数据。构成输出电流基础的氧化还原反应动力学受多个因素的影响。这些因素可包括试剂组合物再水化速度、酶系统与分析物反应速度、酶系统将电子转移至介体的速度以及介体将电子转移至电极的速度。当具有衰减电流值的激发的起始电流值是多次激发中的最大值时，在门控安培脉冲序列激发期间可达到测试传感器的最大动力学性能。优选地，当具有衰减电流值的激发所得到的电流终值(last in time current value)是多次激发所得到的最大电流终值时，达到测试传感器的最大动力学性能。更优选地，当具有衰减电流值的激发的起始电流值是多次激发中的最大值，并且同一激发所得到的电流终值是多次激发所得到的最大电流终值时，达到测试传感器的最大动力学性能。可在具有衰减电流值的第一次激发时达到最大动力学性能，或者可在随后的激发(如具有衰减电流值的第二次激发、第三次激发或更后面的激发)时达到最大动力学性能。可就参数“峰值时间”描述最大动力学性能，所述“峰值时间”为在包含分析物的样品与测试传感器接触后，电化学测试传感器获得其最大输出电流值的时间。最大输出电流值优选用于与样品的分析物浓度的相关性。测试传感器的峰值时间优选为在向所述测试传感器中引入样品后小于约7s、更优选小于约5s。优选地，所述峰值时间为在向所述测试传感器中引入样品后约O. 4s至约7s内、更优选为约O. 6s至约6. 4s内、更优选为约Is至约5s内、并且更优选为约I. Is至约3. 5s内。
参照图1A，对于已密封入具有传统除湿剂的容器中的测试传感器，在50°C储存两周后(峰值时间= 3. 5s)比起在-20°C储存两周后(峰值时间？2s)具有更长的峰值时间。相比之下，对于与硅胶除湿剂密封的传感器(图1B)或者未与除湿剂密封的传感器(图1C)，在50°C储存两周后的峰值时间比起在_20°C储存两周后(峰值时间= 2s)的峰值时间没有增加。因此，当储存温度从_20°C增高至50°C时，用传统除湿剂储存的测试传感器获得最大输出电流值所需的时间增加了 75% (75%=100%X [(3. 5s_2s)/2s]);而当储存温度从_20°C增高至50°C时，用硅胶除湿剂储存的测试传感器或者未用除湿剂储存的测试传感器获得最大输出电流值所需的时间显示出0%的增加。由于测试传感器的葡萄糖结果通常源自于在固定时间点测定的输出电流，测试传感器电流曲线(current profile)的任何变化可产生不一致的葡萄糖分析结果。对于在较短时间(如IOs以下)下进行的分析而言，不准确度增高尤其明显。对于用于图IA-图IC检测的测试传感器，与传统除湿剂密封的测试传感器的电流曲线的变化导致了在所述生物传感器的偏倚方面不期望的增高。在准确度和/或精密度方面对生物传感器系统的测量性能进行了限定。准确度反映了随机误差分量和系统误差分量的联合效应。系统误差(或真实度)是生物传感器系统测定的样品分析物浓度的平均值与样品分析物浓度的一个或多个采纳的参考值(acceptedreference values)之间的差异。真实度可表示为平均偏倚,较大的平均偏倚值代表着较低的真实度，并由此得到较低的准确度。精密度反映了对于平均值来说的多次分析物读数之间的一致性程度。分析中的一个或多个误差导致了由生物传感器系统测定的分析物浓度的偏倚和/或不精密。因此，生物传感器系统的分析误差降低使得准确度增高，并因此在测量性能方面得以改进。根据样品中的分析物浓度，可将偏倚表示为“绝对偏倚”或“百分比偏倚”。绝对偏倚可用测量单位如mg/dL来表示，并可用于分析物浓度小于100mg/dL的情况。百分比偏倚可表示为绝对偏倚值相对于参考值的百分比，并可用于分析物浓度至少为lOOmg/dL的情况。采纳的参考值可由校准用仪器(如可从YSI公司(Yellow Springs，俄亥俄州)得到的YSI2300STAT PLUS 葡萄糖分析仪)获得。落入所选偏倚边界的“偏倚限”的分析的百分比表示接近于参考浓度的经测定的分析物浓度的百分比。因此，所述偏倚限限定了经测定的分析物浓度与参考浓度的接近程度。对于小于100mg/dL的分析物浓度，该偏倚限可表示为绝对偏倚限；或对于至少为lOOmg/dL的分析物浓度而言，该偏倚限可表示为百分比偏倚限。例如，比起在所进行的100次分析中有80次(80%)落入±10%的偏倚限来说，在所进行的100次分析中有95次(95%)落入±10%的偏倚限为更准确的结果。类似地，比起在所进行的100次分析中有95次落入±10%的偏倚限来说，在所进行的100次分析中有95次落入±5%的偏倚限为更准确的结果。因此，落入所选偏倚限的分析的百分比的增高、或落入更窄偏倚限内的分析的百分比的增高表示生物传感器系统测量性能的增高。图2A和图2B描述了血细胞比容量为40%且葡萄糖浓度为50mg/dL、100mg/dL、400mg/dL或600mg/dL的全血样品的葡萄糖分析的偏倚(绝对偏倚或百分比偏倚)的图。将分析中所使用的测试传感器以50个测试传感器的组密封入包含0-22. 5mg/测试传感器的传统除湿剂分子筛13x的容器中(图2A)、或包含0-30mg/测试传感器的硅胶的容器中(图2B)，并在50°C储存两周。在所述储存期后，将测试传感器从它们的容器中移出，通过它们的导体连接至测量装置，然后与全血样品中的一个接触。在无除湿剂时(Omg除湿剂/测试传感器)，对于包含低浓度葡萄糖(50mg/dL)的样品而言，测试传感器热应激后的血糖分析具有15mg/dL的正偏倚；对于具有100mg/d L和400mg/dL葡萄糖浓度的样品而言，所述血糖分析具有7%-10%的偏倚；对于包含高浓度葡萄糖(600mg/dL)的样品而言，所述血糖分析几乎无偏倚。将测试传感器与传统分子筛除湿剂一起密封，校正了具有低浓度葡萄糖和正常浓度葡萄糖的样品的正偏倚；然而，随着除湿剂水平增高，具有600mg/dL葡萄糖的样品的偏倚增高至-10%和-15% (图2A)。相比之下，对于具有小于100mg/dL葡萄糖的样品而言,用30mg/传感器的娃胶进行储存的传感器的偏倚在5mg/dL偏倚内，对于具有100mg/dL-600mg/dL葡萄糖的样品而言，所述偏倚在±5%偏倚内(图2B)。相比于未与除湿剂(图1C)或与较弱的硅胶除湿剂(图1B、图2B)密封的进行了类似处理的测试传感器的结果，在传统除湿剂存在的情况下，对于在50°C密封两周的测试传感器而言，在分析峰值时间(图1A)和分析偏倚(图2A)方面的增高令人惊讶。通常，除湿剂已被用于防止试剂组合物的组分(包括介体)在测试传感器使用前的转化。因此，出乎意料的是，相对于未用除湿剂或用较弱的除湿剂储存的可比的测试传感器，尤其是当分析样品具有高的分析物浓度时，用传统除湿剂储存的测试传感器将削弱所述测试传感器的准确度和/或其适用期。对于包含密封入具有除湿剂的容器中的多个测试传感器的生物传感器系统而言，可通过以下方式对该系统的准确度进行评价使用测试传感器测定具有已知浓度(跨越一定的浓度范围)分析物的样品中分析物含量，然后计算测定值相对于实际浓度的偏倚。在这一评价中，将多个测试传感器在50°C的温度下密封入包含除湿剂的容器中两周，其中，各测试传感器包含至少两个导体，所述导体中的一个是工作电极；以及试剂组合物，所述试剂组合物配备在所述工作电极上或邻近所述工作电极。然后，将各测试传感器从容器中移出，通过所述至少两个导体连接至测量装置，与具有已知分析物含量的样品中的一个接触，并用于测定样品中的分析物浓度。在这一实例中，对于分析物浓度跨越50mg/dL-600mg/dL范围的样品而言,优选经测定的小于100mg/dL的分析物浓度中的95%在± 10mg/dL偏倚限内，经测定的至少为100mg/dL的分析物浓度中的95%在土 10%百分比偏倚限内。短语“分析物浓度跨越50mg/dL-600mg/dL范围”的意思是样品中的至少一个的分析物浓度为50mg/dL，其它样品中的至少一个的分析物浓度为600mg/dL。如果有的话,剩余样品可具有50mg/dL和600mg/dL之间的分析物浓度。更优选经测定的小于100mg/dL的分析物浓度中的97%、99%或100%在±10mg/dL偏倚限内，经测定的至少为100mg/dL的分析物浓度中的97%、99%或100%在±10%百分比偏倚限内。在上述实例中，优选经测定的小于lOOmg/dL的分析物浓度中的95%、97%、99%或100%在±7mg/dL偏倚限内，经测定的至少为100mg/dL的分析物浓度中的95%、97%、99%或100%在±7%百分比偏倚限内。更优选经测定的小于lOOmg/dL的分析物浓度中的95%、97%、99%或100%在±5mg/dL偏倚限内，经测定的至少为100mg/dL的分析物浓度中的95%、97%、99%或100%在±5%百分比偏倚限内。优选地,在这一实例中，密封入容器中的测试传感器的数量为至少5个，优选为至少10个、至少25个、至少50个或至少100个。优选地，在这一实例中，所述样品具有跨越10mg/dL-600mg/dL范围的分析物浓度。生物传感器系统的精密度可表示为多个经测定的分析物浓度的偏倚相对于平均 值和标准差，其中，标准差描述了多次分析相互间的分散度。可由平均值和标准差计算变异系数(CV%)，其中，CV%被定义为(标准差/平均值)*100%。经测定的分析物浓度的较低分散度反映为较小的标准差，该较小的标准差又得到较小的CV%。因此，CV%可被认为是多次分析的精密度的指标，CV%的降低表示生物传感器系统测量性能的增高。对于包含密封入具有除湿剂的容器中的多个测试传感器的生物传感器系统而言，可通过如下方式评价该系统的精密度使用测试传感器测定具有已知浓度分析物的样品的分析物含量，然后计算该测定值的cv%。在这一评价中，将多个测试传感器在50°C的温度下密封入包含除湿剂的容器中两周，其中，各测试传感器包含至少两个导体，所述导体中的一个为工作电极；以及试剂组合物，所述试剂组合物配备在所述工作电极上或邻近所述工作电极。然后，将各测试传感器从所述容器中移出，通过所述至少两个导体连接至测量装置，与具有已知分析物含量的样品中的一个接触，并用于测定样品中的分析物浓度。然后计算经测定的分析物浓度的cv%。在这一实例中，经测定的分析物浓度的cv%优选为至多
2.5%。经测定的分析物浓度的CV%更优选为至多2%。表I列出了血细胞比容量为42%且葡萄糖浓度为50mg/dL、100mg/dL、400mg/dL或600mg/dL的全血样品的葡萄糖分析的CV%。将该分析中使用的测试传感器以50个测试传感器的组密封入容器中，所述容器不含除湿剂、具有7. 5mg/测试传感器的传统除湿剂分子筛13x或22. 5mg/测试传感器的传统除湿剂分子筛13x、或者具有IOmg/测试传感器的硅胶除湿剂或30mg/测试传感器的硅胶除湿剂。将所述容器在50°C储存两周。在所述储存期后，将测试传感器从它们的容器中移出，通过它们的导体连接至测量装置，与全血样品中的一个接触，并用于测定样品中的葡萄糖浓度。所列出的各结果是基于使用10个测试传感器的测定值。表I在50°C热应激2周的测试传感器的分析精密度
权利要求
1.一种生物传感器系统，所述生物传感器系统用于测定样品中的分析物浓度，所述生物传感器系统包含 多个测试传感器，各测试传感器包含 至少两个导体，其中，所述导体中的一个为工作电极；和 试剂组合物，所述试剂组合物配备在所述工作电极上或邻近所述工作电极；以及 容器，所述容器含有密封入该容器中的除湿剂和所述多个测试传感器； 其中，当将所述容器在50°c的温度下储存两周，随后将所述各测试传感器从所述容器中移出，通过所述至少两个导体连接至测量装置，然后与包含分析物的多个样品中的一个接触，通过所述测试传感器和所述测量装置测定所述各样品中的分析物浓度，所述多个样品的分析物浓度跨越50mg/dL-600mg/dL范围时， 所述经测定的分析物浓度的变异系数为至多2. 5%。
2.如权利要求I所述的生物传感器系统，其中，所述经测定的分析物浓度的变异系数为至多2%。
3.如权利要求I所述的生物传感器系统，其中，所述多个样品的分析物浓度跨越IOmg/dL_600mg/dL 范围。
4.如权利要求I所述的生物传感器系统，其中，当在40°C与10%-20%RH的环境接触时，所述除湿剂最多吸收其重量15%的水。
5.如权利要求4所述的生物传感器系统，其中，所述除湿剂包括共混有聚合物的分子筛或分子筛与硅胶的共混物。
6.如权利要求I所述的生物传感器系统，其中，当在40°C与10%-20%RH的环境接触时，所述除湿剂最多吸收其重量10%的水。
7.如权利要求I所述的生物传感器系统，其中，当在40°C与10%-20%RH的环境接触时，所述除湿剂吸收其重量5%-10%的水。
8.如权利要求7所述的生物传感器系统，其中，所述除湿剂包括硅胶。
9.如权利要求8所述的生物传感器系统，其中，所述容器包含至多30mg硅胶/测试传感器。
10.如权利要求8所述的生物传感器系统，其中，所述容器包含至多IOmg硅胶/测试传感器。
11.如权利要求I所述的生物传感器系统，其中，所述多个测试传感器包含至少50个测试传感器。
12.如权利要求I所述的生物传感器系统，其中，所述多个测试传感器包含至少100个测试传感器。
13.—种生物传感器系统，所述生物传感器系统用于测定样品中的分析物浓度，所述生物传感器系统包含 多个测试传感器，各测试传感器包含 至少两个导体，其中，所述导体中的一个为工作电极；和 试剂组合物，所述试剂组合物配备在所述工作电极上或邻近所述工作电极；以及 容器，所述容器含有密封入该容器中的除湿剂和所述多个测试传感器； 其中，当将所述容器在50°C的温度下储存两周，随后将所述各测试传感器从所述容器中移出，通过所述至少两个导体连接至测量装置，然后与包含分析物的多个样品中的一个接触，通过所述测试传感器和所述测量装置测定所述各样品中的分析物浓度，所述多个样品的分析物浓度跨越50mg/dL-600mg/dL范围时， 各个经测定的小于IOOmg/dL的分析物浓度的偏倚在土 IOmg/dL内，各个经测定的至少为100mg/dL的分析物浓度的偏倚在±10%内，并且 所述经测定的分析物浓度的变异系数为至多2. 5%。
14.如权利要求13所述的生物传感器系统，其中，各个经测定的小于100mg/dL的分析物浓度的偏倚在±7mg/dL内，各个经测定的至少为100mg/dL的分析物浓度的偏倚在±7%内；并且 其中，所述经测定的分析物浓度的变异系数为至多2%。
15.如权利要求13所述的生物传感器系统，其中，各个经测定的小于100mg/dL的分析物浓度的偏倚在±5mg/dL内，各个经测定的至少为100mg/dL的分析物浓度的偏倚在±5%内；并且 其中，所述经测定的分析物浓度的变异系数为至多2%。
16.如权利要求13所述的生物传感器系统，其中，所述多个样品的分析物浓度跨越IOmg/dL-600mg/dL 范围。
17.如权利要求13所述的生物传感器系统，其中，当在40°C与10%-20%RH的环境接触时，所述除湿剂最多吸收其重量15%的水。
18.如权利要求17所述的生物传感器系统，其中，所述除湿剂包括共混有聚合物的分子筛或分子筛与硅胶的共混物。
19.如权利要求13所述的生物传感器系统，其中，当在40°C与10%-20%RH的环境接触时，所述除湿剂最多吸收其重量10%的水。
20.如权利要求13所述的生物传感器系统，其中，当在40°C与10%-20%RH的环境接触时，所述除湿剂吸收其重量5%-10%的水。
21.如权利要求20所述的生物传感器系统，其中，所述除湿剂包括硅胶。
22.如权利要求21所述的生物传感器系统，其中，所述容器包含至多30mg硅胶/测试传感器。
23.如权利要求21所述的生物传感器系统，其中，所述容器包含至多IOmg硅胶/测试传感器。
24.如权利要求13所述的生物传感器系统，其中，所述多个测试传感器包含至少50个测试传感器。
25.如权利要求13所述的生物传感器系统，其中，所述多个测试传感器包含至少100个测试传感器。
26.—种生物传感器系统，所述生物传感器系统用于测定样品中的分析物浓度，所述生物传感器系统包含 多个测试传感器，各测试传感器包含 至少两个导体，其中，所述导体中的一个为工作电极；和 试剂组合物，所述试剂组合物配备在所述工作电极上或邻近所述工作电极，其中，所述试剂组合物包含具有活性的氧化还原酶，并且所述试剂组合物大体上不含糖或糖醇；以及容器，所述容器包含密封入该容器中的多个测试传感器； 其中，当将所述容器在50°C的温度下储存两周，随后将所述各测试传感器从所述容器中移出时，所述各测试传感器的试剂组合物保留了所述氧化还原酶活性的至少75%。
27.如权利要求26所述的生物传感器系统，其中， 所述试剂组合物进一步包含介体； 其中，当将所述容器在50°C的温度下储存两周，随后将所述各测试传感器从所述容器中移出，通过所述至少两个导体连接到测量装置，然后与不包含分析物的多个样品中的一个接触时，经测量的本底电流是在-20°C储存两周的相同的多个测试传感器的经测量的本底电流的±20%内。
28.如权利要求27所述的生物传感器系统，其中，所述经测量的本底电流是在_20°C储存两周的相同的多个测试传感器的经测量的本底电流的±10%内。
29.如权利要求26所述的生物传感器系统，其中，所述各测试传感器的试剂组合物保留了所述氧化还原酶活性的至少80%。
30.如权利要求26所述的生物传感器系统，其中，所述各测试传感器的试剂组合物保留了所述氧化还原酶活性的至少85%。
31.如权利要求26所述的生物传感器系统，其中，所述多个测试传感器包含至少50个测试传感器。
32.如权利要求26所述的生物传感器系统，其中，所述多个测试传感器包含至少100个测试传感器。
全文摘要
一种生物传感器系统，所述生物传感器系统用于测定样品中的分析物浓度，所述生物传感器系统包含容器和多个测试传感器，所述容器包含密封入该容器中的除湿剂和所述多个测试传感器。当将所述容器在50℃的温度下储存两周，随后将各测试传感器从所述容器中移出，通过所述至少两个导体连接至测量装置，然后与包含分析物的多个样品中的一个接触，其中，所述多个样品含有的分析物浓度跨越50mg/dL-600mg/dL范围，通过所述测试传感器和所述测量装置测定各样品中的分析物浓度时，各个经测定的分析物浓度的偏倚可在±10mg/dL或±10%内，并且所述经测定的分析物浓度的变异系数可为至多2.5%。
文档编号G01N27/416GK102890110SQ20121025701
公开日2013年1月23日 申请日期2012年7月23日 优先权日2011年7月22日
发明者埃米·H·楚, 玛丽·埃伦·瓦哈-温德姆 申请人:拜尔健康护理有限责任公司
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