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专利名称：托烷司琼合成中残留中间体托品醇的检测方法
技术领域：
本发明涉及托品醇的检测方法，尤其涉及托烷司琼合成中残留中间体托品醇的检测方法。
背景技术：
托烷司琼是强效、选择性5-HT3受体拮抗剂，由诺华公司研制开发，1992年在英国上市，商品名Navoban，用于预防和治疗放疗、化疗引起的恶心、呕吐。目前该药已在全球数十个国家上市，并且其适应证扩大到预防和治疗儿童放化疗恶心、呕吐，预防和治疗成人术后恶心呕吐。
因为托烷司琼确切的疗效，该药在大中型医院已得到广泛的运用。面对全国每年近60万进行放化疗的癌症病人，其市场前景甚是广阔。因此，托烷司琼的合成、生产、国产化，必将带来巨大的商机。
然而，在制备托烷司琼的合成生产过程中，托品醇是托烷司琼合成中的一个重要的中间体，在完成托烷司琼的合成后，残余的托品醇的含量必须严格控制在一个很低的限度范围内，才不会影响托烷司琼的药效，因此，托烷司琼合成中残留中间体托品醇的检测十分有必要，并且具有很高的实用价值。但是，在实际的制备托烷司琼的合成生产过程中，托品醇没有紫外吸收，使用高效液相检测托烷司琼时，托品醇不显示吸收峰，无法控制其残留量。使用蒸发光散射检测器，精密度不够，达不到检测其残余量限度的要求。而有关灵敏、快速进行托烷司琼合成中残留中间体托品醇的检测，经检索，国内外还未见文献报道。

发明内容
针对现有技术的不足，本发明要解决的问题是，提供一种托烷司琼合成中残留中间体托品醇的检测方法，利用本发明的方法可以简便、快速、灵敏地检测出在制备托烷司琼的合成生产过程中残余的托品醇及其含量。
本法明涉及的托烷司琼合成中残留中间体托品醇的检测方法，由下述步骤组成(1)称取样品，加甲醇溶解并定量，制成供试品溶液；(2)称取纯托品醇，加甲醇溶解并定量，制成对照品溶液；(3)取上述供试品溶液和对照品溶液各15μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以丙酮-氨水为展开剂，进行薄层色谱法测定；其中，所述展开剂丙酮∶氨水的体积比为80-99∶20-1；(4)待上述测试样品在层析缸展开后，取出，至干；(5)用喷雾器将碘化铋钾溶液均匀地喷洒在薄层上，至干；(6)再用喷雾器将亚硝酸钠溶液均匀地喷洒在薄层上，至干；(7)再用喷雾器将碘化铋钾溶液均匀地喷洒在薄层上，至干；检视显色结果；
(8)供试品溶液如显托品醇斑点，可确定样品中含托品醇；其斑点颜色的深浅也可确定托品醇量的多少；(9)利用托品醇斑点颜色与对照品溶液所显斑点颜色进行强弱比较，以对照品溶液的标准量来确定托品醇的含量；药用托烷司琼残余的托品醇含量不得超过其重量的0.2％，即托品醇斑点颜色不得比标准对照品溶液斑点的颜色更深。
在上述检测方法中，所述供试品溶液的定量浓度优选是25mg/ml。
在上述检测方法中，所述对照品溶液的定量浓度优选是0.05mg/ml。
在上述检测方法中，所述展开剂丙酮∶氨水的体积比优选为85-95∶15-5。
在上述检测方法中，所述展开剂丙酮∶氨水的体积比最优选为90∶10。
在上述检测方法中，步骤(5)所述碘化铋钾溶液配制方法是取次硝酸铋加冰醋酸和水溶解，加碘化钾溶液混合，根据情况用冰醋酸和水进行稀释即得。
其中，上述碘化铋钾溶液配制方法优选是取次硝酸铋0.85g，加冰醋酸10ml和水40ml溶解，取5ml加碘化钾(4g/10ml)溶液5ml，摇匀，加冰醋酸20ml和水100ml进行稀释获得。
在上述检测方法中，步骤(6)所述亚硝酸钠溶液的配制方法是取亚硝酸钠加水制成，其优选浓度是1％(g/ml)。
在上述检测方法中，步骤(5)、(6)、(7)所述喷雾器与薄层的喷射距离是0.01～0.8米。
本发明涉及的托烷司琼合成中残留中间体托品醇的检测方法具有分辨率高、灵敏度高、方法简便、速度快等特点；经试验测试，利用本发明的检测方法可以检测到托烷司琼合成中残留的0.25μg量以下的托品醇，为在制备托烷司琼的合成生产过程中，严格控制残余的托品醇的含量在一个很低的限度内提供了保障。
具体实施例方式
实施例1供试品溶液的配制取托烷司琼适量，加甲醇溶解并定量稀释制成25mg/ml的溶液；精密称取纯托品醇适量，加甲醇溶解并定量稀释制成0.05mg/ml的对照品溶液；分别取上述供试品溶液、对照品溶液各15微升点于同一硅胶G薄层板上，以丙酮∶氨水的体积比为80∶20混合制成展开剂，层析缸展开，取出，晾干；用喷雾器将碘化铋钾溶液均匀地喷洒在薄层上，吹干；再用喷雾器将亚硝酸钠溶液(现配)均匀地喷洒在薄层上，吹干；再用喷雾器将碘化铋钾溶液均匀地喷洒在薄层上，吹干；其中，所述喷雾器与薄层的喷射距离是0.1米；所述碘化铋钾溶液配制方法是取次硝酸铋0.85g，加冰醋酸10ml和水40ml溶解，取5ml加碘化钾(4g/10ml)溶液5ml，摇匀，加冰醋酸20ml和水100ml进行稀释即得。所述亚硝酸钠溶液的浓度是1％(g/ml)。检视显色结果；若供试品溶液有如托品醇相同位置的斑点，可确定样品中含托品醇；其斑点颜色深代表托品醇含量高，浅则含量少；进一步利用托品醇斑点颜色与对照品溶液所显斑点颜色进行强弱比较，以对照品溶液的标准量来确定托品醇的含量；药用托烷司琼残余的托品醇含量不得超过其重量的0.2％，即托品醇斑点颜色不得比标准对照品溶液斑点的颜色更深。
实施例2
取托烷司琼适量，加甲醇溶解并定量稀释制成25mg/ml的供试品溶液；精密称取纯托品醇适量，加甲醇溶解并定量稀释制成0.05mg/ml的对照品溶液；分别取上述供试品溶液、对照品溶液各15微升点于同一硅胶G薄层板上，以丙酮∶氨水的体积比为99∶1混合制成展开剂，层析缸展开，取出，晾干；用喷雾器将碘化铋钾溶液均匀地喷洒在薄层上，吹干；再用喷雾器将亚硝酸钠溶液(现配)均匀地喷洒在薄层上，吹干；再用喷雾器将碘化铋钾溶液均匀地喷洒在薄层上，吹干；其中，所述喷雾器与薄层的喷射距离是0.4米；所述碘化铋钾溶液配制方法是取次硝酸铋0.85g，加冰醋酸10ml和水40ml溶解，加碘化钾(4g/10ml)溶液20ml，摇匀，即得。所述亚硝酸钠溶液的浓度是2％(g/ml)。检视显色结果；若供试品溶液有如托品醇相同位置的斑点，可确定样品中含托品醇；其斑点颜色深代表托品醇含量高，浅则含量少；进一步利用托品醇斑点颜色与对照品溶液所显斑点颜色进行强弱比较，以对照品溶液的标准量来确定托品醇的含量；药用托烷司琼残余的托品醇含量不得超过其重量的0.2％，即托品醇斑点颜色不得比标准对照品溶液斑点的颜色更深。
实施例3取托烷司琼适量，加甲醇溶解并定量稀释制成25mg/ml的供试品溶液；精密称取纯托品醇适量，加甲醇溶解并定量稀释制成0.05mg/ml的对照品溶液；分别取上述供试品溶液、对照品溶液各15微升点于同一硅胶G薄层板上，以丙酮∶氨水的体积比为90∶10混合制成展开剂，层析缸展开，取出，晾干；用喷雾器将碘化铋钾溶液均匀地喷洒在薄层上，吹干；再用喷雾器将亚硝酸钠溶液(现配)均匀地喷洒在薄层上，吹干；再用喷雾器将碘化铋钾溶液均匀地喷洒在薄层上，吹干；其中，所述喷雾器与薄层的喷射距离是0.8米；所述碘化铋钾溶液配制方法是取次硝酸铋0.85g，加冰醋酸10ml和水40ml溶解，加碘化钾(4g/10ml)溶液20ml，摇匀即得。所述亚硝酸钠溶液的浓度是10％(g/ml)。检视显色结果；若供试品溶液有如托品醇相同位置的斑点，可确定样品中含托品醇；其斑点颜色深代表托品醇含量高，浅则含量少；进一步利用托品醇斑点颜色与对照品溶液所显斑点颜色进行强弱比较，以对照品溶液的标准量来确定托品醇的含量；药用托烷司琼残余的托品醇含量不得超过其重量的0.2％，即托品醇斑点颜色不得比标准对照品溶液斑点的颜色更深。
实施例4取托烷司琼适量，加甲醇溶解并定量稀释制成25mg/ml的供试品溶液；精密称取托品醇适量，加甲醇溶解并定量稀释制成0.05mg/ml的对照品溶液；分别取15微升点于同一硅胶G薄层板上，以丙酮-氨水(94∶6)体积份混合为展开剂，层析缸展开，以碘化铋钾溶液辅以亚硝酸钠溶液显色剂显色。供试品溶液如显托品醇斑点，即可确定样品中含托品醇；其颜色与对照品溶液所显的斑点相比较，不得更深(0.2％)。
权利要求
1.一种托烷司琼合成中残留中间体托品醇的检测方法，由下述步骤组成(1)称取样品，加甲醇溶解并定量，制成供试品溶液；(2)称取纯托品醇，加甲醇溶解并定量，制成对照品溶液；(3)取上述供试品溶液和对照品溶液各15μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以丙酮-氨水为展开剂，进行薄层色谱法测定；其中，所述展开剂丙酮∶氨水的体积比为80-99∶20-1；(4)待上述测试样品在层析缸展开后，取出，至干；(5)用喷雾器将碘化铋钾溶液均匀地喷洒在薄层上，至干；(6)再用喷雾器将亚硝酸钠溶液均匀地喷洒在薄层上，至干；(7)再用喷雾器将碘化铋钾溶液均匀地喷洒在薄层上，至干；检视显色结果；(8)供试品溶液如显托品醇斑点，可确定样品中含托品醇；其斑点颜色的深浅也可确定托品醇量的多少；(9)利用托品醇斑点颜色与对照品溶液所显斑点颜色进行强弱比较，以对照品溶液的标准量来确定托品醇的含量；药用托烷司琼残余的托品醇含量不得超过其重量的0.2％，即托品醇斑点颜色不得比标准对照品溶液斑点的颜色更深。
2.如权利要求1所述的托烷司琼合成中残留中间体托品醇的检测方法，其特征是，所述供试品溶液的定量浓度是25mg/ml。
3.如权利要求1所述的托烷司琼合成中残留中间体托品醇的检测方法，其特征是，所述对照品溶液的定量浓度是0.05mg/ml。
4.如权利要求1所述的托烷司琼合成中残留中间体托品醇的检测方法，其特征是，所述展开剂丙酮∶氨水的体积比为85-95∶15-5。
5.如权利要求4所述的托烷司琼合成中残留中间体托品醇的检测方法，其特征是，所述展开剂丙酮∶氨水的体积比为90∶10。
6.如权利要求1所述的托烷司琼合成中残留中间体托品醇的检测方法，其特征是，步骤(5)所述碘化铋钾溶液配制方法是取次硝酸铋加冰醋酸和水溶解，加碘化钾溶液混合，根据情况用冰醋酸和水进行稀释获得。
7.如权利要求1所述的托烷司琼合成中残留中间体托品醇的检测方法，其特征是，步骤(6)所述亚硝酸钠溶液的配制方法是取亚硝酸钠加水制成。
8.如权利要求1所述的托烷司琼合成中残留中间体托品醇的检测方法，其特征是，步骤(5)、(6)、(7)所述喷雾器与薄层的喷射距离是0.01～0.8米。
全文摘要
本发明公开了一种托烷司琼合成中残留中间体托品醇的检测方法，由下述步骤组成制供试品溶液和对照品溶液；取所述供试品溶液和对照品溶液分别点于同一硅胶G薄层板上，以丙酮－氨水为展开剂，进行薄层色谱法测定；层析缸展开；以碘化铋钾溶液辅以亚硝酸钠溶液显色剂显色；检视显色结果等。利用本发明的检测方法可以简便、快速地检测到托烷司琼合成中残留的0.25μg量以下的托品醇，为在制备托烷司琼的合成生产过程中，严格控制残余的托品醇的含量在一个很低的限度内提供了保障。
文档编号G01N30/94GK1727890SQ20051004431
公开日2006年2月1日 申请日期2005年7月28日 优先权日2005年7月28日
发明者贡肖巍, 徐文芳, 郑家晴, 张建礼, 翟海民, 王丽, 崔美兰 申请人:山东齐都药业有限公司