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专利名称：一种评价注射剂临床配伍相容性的方法
技术领域：
本发明涉及一种评价注射剂临床配伍相容性的方法，属于临床用药安全性评价技术领域。
背景技术：
注射剂在临床中广泛使用，为满足基础疾病及并发症等治疗需要，经常需要联合用药。但由于不同药物性质的差异，药物合用可能会导致原有物质基础的改变、药效降低， 甚至发生不良反应。现用于检测联合用药安全性的方法主要有肉眼观察、不溶性微粒、PH 值、渗透压、高效液相色谱(HPLC)等。运用这些方法对药物合用前后理化性质进行检测，给临床安全用药提供参考价值，但这些方法操作复杂，不能实时在线进行监控，不能同时兼顾物理、化学信息，且灵敏度不高、普适性不强，因此限制了其在药物临床配伍相容性检测中的应用。故亟待建立一种同时兼顾物理、化学特征信息变化的方法，以实时在线、灵敏快速地评价注射剂临床配伍相容性。

发明内容
本发明的目的是为了克服现有注射剂临床配伍相容性的检测方法，操作复杂，不能实时在线进行监控，不能同时兼顾物理、化学信息，且灵敏度不高、普适性不强的局限，引入物理化学领域的等温滴定量热法(Isothermal Titration Calorimetry, ITC)尝试应用评价注射剂临床配伍相容性，以期建立一种快速灵敏、普适性强的检测方法。ITC是一种微量热方法，以参加反应物质总浓度的变化和反应的热量变化为函数， 结合一定的数学模型，获取热力学参数。ITC可以在线监测快反应，目前主要应用于大分子和/或小分间的相互作用，环境对反应的影响以及酶动力学等研究领域，但尚未见将此法用于评价注射剂临床配伍相容性的相关报道。为实现上述目的，本发明的技术方案为一种评价注射剂临床配伍相容性的方法， 该方法包括以下步骤(1)制备待检测相容性的模式药和联合用药的样品液；(2)将(1)步制备的样品液在等温滴定量热仪上进行滴定；(3)利用等温滴定量热仪实时记录滴定反应过程中产生的热量变化，生成反应活性谱；(4)根据( 步得到的热量变化的反应活性谱，分析计算热力学参数焓变△ H和反应常数K;(5)根据(4)步的热力学参数焓变Δ H和反应常数K，计算反应的熵变AS ；(6)根据(4)、(5)步的热力学参数，判断反应类型，若I ΔΗ| >T| AS|，为焓驱动反应，说明这两种注射剂溶合后发生了化学反应，不相容，不能联合用药，其中T为温度；若
ΔΗ| <T| AS|，为熵驱动反应，说明这两种注射剂的溶合只发生物理反应，化学相容性良好。
步骤(1)中，如果待检测的模式药与联合用药是注射液，则步骤(1)的样品液可以直接从模式药与联合用药的注射液量取配置；如果待检测的模式药与联合用药为冻干粉针，则分别取适量的模式药与联合用药，配成临床使用浓度的模式药溶液与联合用药溶液。步骤( 在等温滴定量热仪上进行的滴定操作包括以下几个步骤(1)在样品池中注入被滴定液，滴定液可以是模式药样品液或联合用药样品液，或两者交换；(2)被滴定液恒温至25°C，搅拌速率为100 300r .mirT1下搅拌至仪器自动平衡后，记录仪器的输出功率曲线作为基线，记录时间为30 60s ；(3)用滴定液对被滴定液进行滴定，连续滴定20 50滴，每滴2 10 μ L，间隔时间为200 300s ；(4)滴定过程中，采用Launch ITCRun软件进行数据采集。步骤(3)中根据滴定过程中的热量变化生成的反应活性谱是由反应过程谱和热量变化谱组成，其中反应过程谱是通过记录每一次滴定反应产生的热量变化得到两种注射液滴定过程的功率-时间谱，热量变化谱是通过对反应过程谱的滴定峰进行积分得到的热量-滴定次数谱。步骤中的热力学参数焓变Δ H和反应常数K是根据反应活性谱，通过下述公式计算得到的
权利要求
1.一种评价注射剂临床配伍相容性的方法，其特征在于，该方法包括以下几个步骤(1)制备待检测相容性的模式药和联合用药的样品液；(2)将(1)步制备的样品液在等温滴定量热仪上进行滴定；(3)利用等温滴定量热仪实时记录滴定反应过程中产生的热量变化，生成反应活性谱；(4)根据(3)步得到的热量变化的反应活性谱，分析计算热力学参数焓变△H和反应常数K;(5)根据(4)步的热力学参数焓变ΔH和反应常数K，计算反应的熵变AS ；(6)根据0)、(5)步的热力学参数，判断反应类型，若IΔΗ I >T| AS|，为焓驱动反应， 说明这两种注射剂溶合后发生了化学反应，不相容，不能联合用药，其中T为温度；若I ΔΗ| < T| AS|，为熵驱动反应，说明这两种注射剂的溶合只发生物理反应，化学相容性良好。
2.根据权利要求1所述的评价注射剂临床配伍相容性的方法，其特征在于，如果待检测的模式药与联合用药是注射液，则步骤(1)的样品液可以直接从模式药与联合用药的注射液量取配置；如果待检测的模式药与联合用药为冻干粉针，则分别取适量的模式药与联合用药，配成临床使用浓度的模式药溶液与联合用药溶液。
3.根据权利要求1所述的评价注射剂临床配伍相容性的方法，其特征在于，步骤(2)中在等温滴定量热仪上进行的滴定操作包括以下几个步骤(1)在样品池中注入被滴定液，滴定液可以是模式药样品液或联合用药样品液，或两者交换；(2)被滴定液恒温至25°C，在100 300r· mirT1的搅拌速率下搅拌至仪器自动平衡后，记录仪器的输出功率曲线作为基线，记录时间为30 60s ；(3)用滴定液对被滴定液进行滴定，连续滴定20 50滴，每滴2 10μ L，间隔时间为 200 300s ；(4)滴定过程中，采用LaunchITCRim软件进行数据采集。
4.根据权利要求1所述的评价注射剂临床配伍相容性的方法，其特征在于，步骤(3) 中根据滴定过程中的热量变化生成的反应活性谱是由反应过程谱和热量变化谱组成，其中反应过程谱是通过记录每一次滴定反应产生的热量变化得到两种注射液滴定过程的功率-时间谱，热量变化谱是通过对反应过程谱的滴定峰进行积分得到的热量-滴定次数谱。
5.根据权利要求1所述的评价注射剂临床配伍相容性的方法，其特征在于，步骤(4)中的热力学参数焓变△ H和反应常数K是根据反应活性谱，通过下述公式计算得到的
全文摘要
本发明公开了一种评价注射剂临床配伍相容性的方法，该方法包括以下主要内容样品液的制备；滴定；反应活性谱的生成；计算相应的热力学参数焓变ΔH、反应常数K和熵变ΔS等；根据ΔH与TΔS的关系，这里T为反应温度，判断反应类型是焓驱动反应还是熵驱动反应，进而判断注射剂临床配伍的相容性。该发明方法与已有的检测方法相比，其优势在于普适性强、灵敏度高、操作简便、干扰因素少、重现性好，通过仪器等温功率补偿系统，体系在线滴定时可以快速达到基线平衡，以适应连续滴定，增加测量准确性；无需知道溶液中全部成分即可通过参数判断反应类型，对物质基础不明确的如中药注射剂尤其适用；可以有效的弥补无对照品、成分特征吸收谱或吸收波长难以确定而导致常规化学分析方法无法检测的局限，且具有较好的普适性及反应活性指纹谱特征。
文档编号G01N25/48GK102375004SQ20101026445
公开日2012年3月14日 申请日期2010年8月27日 优先权日2010年8月27日
发明者任永申, 冯雪, 肖小河, 鄢丹, 闫琰, 陈龙虎 申请人:中国人民解放军第三○二医院