专利名称：利用干涉测量法进行非穿刺血液葡萄糖监测的制作方法
技术领域：
本发明涉及葡萄糖监测，更具体地，涉及用干涉测量法监测葡萄糖的装置和方法。
背景技术：
糖尿病患者被建议密切监测他们血流中的葡萄糖浓度(或水平)。如果浓度超出正常健康范围之外，患者需要调整胰岛素剂量或者糖摄入量，以防止糖尿病并发症的危险。目前的监测方法包括一天中几次从患者体内抽血，这样花费大、痛苦且有感染的危险。结果，许多糖尿病患者检测他们血糖的次数少于需要的次数，增大了与糖尿病有关的健康问题的可能性。因此需要一种无痛苦、非穿刺途径来确定血流中的葡萄糖浓度。
发明内容
本发明的一个方面包括一种测量具有眼睛的生物(或生命体)的血液中的葡萄糖浓度的方法。眼睛包括一起形成一个前腔室的角膜和晶状体。眼睛还包括虹膜以及位于眼睛前腔室中的水状液。水状液具有与血液中的葡萄糖浓度相关的折射系数。为了测量血液中的葡萄糖浓度，将两个基本上相干的光束传导经过所述角膜而照射所述虹膜的区域，两个基本上相干的光束传导经过水状液而到达虹膜。将两个光束重叠在虹膜的该区域上。这两个光束充分相干，从而在它们重叠的虹膜的该区域中产生一个干涉图样(或图案)。干涉图样包括多个条纹，该多个条纹具有一个取决于水状液的折射系数的空间布置。将干涉图样成像在一个光敏光学检测器上；以及从干涉图样中的条纹的空间布置中确定血液中的葡萄糖浓度。
本发明的另一方面包括一种通过测量眼睛的特性来监测葡萄糖波动的装置。该装置包括一个发出光束的光源；一个光学元件，一个光学检测器及成像光学器件。该光学元件定位成从光源接收光束，并将光束分割成分别沿第一和第二光路传导的第一和第二探测光束。该装置还包括至少一个位于其中一个光路中的光学元件，用于改变光路，使得第一和第二探测光束在一个目标平面交会。该光学检测器和成像光学器件用于将目标平面成像在光学检测器上。
本发明的另一方面包括一种监测具有眼睛的生物血液中葡萄糖浓度的方法。该方法中，将光线传导经过眼睛的一部分，眼睛包括具有随葡萄糖浓度而变化的折射系数的水状液。通过光学干涉获得与光线相关的相位信息，该相位信息至少部分取决于水状液的折射系数。使用该相位信息确定血液中的葡萄糖浓度。
本发明的又一方面包括一种用于相对于装置横向对准眼睛的对准装置。该装置包括一个中心光源；一个部分反射凹面镜，以及第一和第二偏置光源。该部分反射凹面镜具有从中穿过的光轴。中心光源沿光轴对中设置，使来自中心光源的至少一部分光线沿光轴传导经过部分反射凹面镜。第一和第二偏置光源设置在穿过该光轴的一个平面中。第一和第二偏置光源位于该光轴的相对侧上，并以一个倾角朝光轴发射光。
本发明的再一方面包括一种相对于角膜对装置进行对准的方法，其中角膜具有一个由弧度中心(或曲线的中心)限定的基本上球形的弧度(曲线)。在该方法中光线朝角膜传导。光线具有由一个弧度中心限定的基本上球形的波阵面，该弧度中心基本上与角膜的弧形中心重合。来自角膜的一部分光线被回射、收集和聚焦在具有一个光敏区域的光学检测器上。当波阵面的弧度中心基本上与眼睛的弧度中心重合时，聚焦在光敏区域上的光线具有与在相应的弧度中心不重合时不同的强度。
图1是眼睛的解剖结构，眼睛包括角膜、虹膜、晶状体以及含有水状液的前腔室；图2示意性表示一种装置，该装置用于通过测量眼睛中水状液的光学特性来测量生物血流中的葡萄糖浓度；图3A和3B示意性表示由杨氏双狭缝结构形成的两个圆柱形波阵面的干涉；图3C是一个示例性干涉图样，其包括多个由图3A和3B中示意性表示的结构中形成的两个圆柱形波阵面的干涉产生的条纹；
图4表示对于四种不同的水状葡萄糖浓度，用图2中示意性表示的装置获得的条纹图样；图5表示在从零到约600毫克每分升(mg/dl)或约健康生物中发现的普通浓度6倍之间的葡萄糖浓度范围内，高峰位置随折射系数的改变；图6示意性表示用于在与视轴正交的两个垂直方向(x，y)相对于眼睛对探测光束进行横向对准的分系统；图7示意性表示分系统的侧视图，该分系统用于沿穿过角膜弧度中心的轴进行纵向对准，使得光学系统与眼睛的分开距离适于精确测量葡萄糖浓度；图8示意性表示一个系统，该系统用于与图6和7中所示的对准分系统一起测量生物血流中的葡萄糖浓度；以及图9是用于测量生物血流中的葡萄糖浓度的紧凑仪器的精美的透视图。
具体实施例方式
从下面参照附图对优选实施例所作的详细描述中，本领域技术人员还将容易明白本发明的这些和其它实施例，本发明并不限于所公开的任何特定实施例。因此本发明的范围仅参照附属权利要求来限定。
如众所周知且图1中所示，眼睛10包括一个晶状体20，用于成像到位于眼球后部的视网膜30上。密度大的相对不透明的组织，巩膜40，与一个弧度透明窗口，角膜60一起，形成一个内部有眼睛晶状体20的腔室。晶状体20由睫状体50以及与之包括在一起的纤维肌保持到位。虹膜80位于晶状体20的前表面上，虹膜80由包括中心开口即瞳孔75的不透明漫反射组织构成。晶状体20和角膜60的屈光力结合而将光线聚焦在视网膜30上。大致位于视网膜30中心的称作中央凹85的微小区域，具有用于观察细微物体的密集聚集的感光器。当眼睛10凝视一个远距离物体如星时，眼睛10旋转，直到该远距离物体的图像落在中央凹85上。穿过瞳孔75和中央凹85画的一条直线称作视轴线90，有时称作视线。角膜60和晶状体20一起形成一个空腔70，称作前腔室70。前腔室70中填充有称作水状液的透明液体。
有利地，水状液中的葡萄糖浓度紧随血流中的葡萄糖浓度，延迟仅有几分钟。血液中葡萄糖浓度的提高由水状液中葡萄糖浓度的上升模拟。因此通过监测水状液中的葡萄糖浓度，可传感血液中的葡萄糖浓度。
还示出了水状液中葡萄糖浓度的波动，从而在水状液的折射系数中产生一个相应的转换。因此可用测量水状液中折射系数的装置和方法来定量水状液中葡萄糖浓度的变化。通过以这种方式测量水状葡萄糖浓度，患者可确定血液中的葡萄糖浓度，并相应地调节胰岛素和糖的摄入量。
可用干涉测量法来测量水状液的折射系数。可使用监测光学特性的其它光学方法，这些光学特性取决于眼睛10中该流体的折射系数。优选的是用光线识别和定量水状液折射系数的波动，因为它干净、非扩散性且相对精确。干涉仪提供了一种用于光学确定水状液的折射系数的方法，但其它公知技术以及已经设计出来的这些技术也是可能的替换方案。
图2中示意性示出用于测量水状液折射系数的光学仪器100。该光学仪器100包括一个光源110，一个干涉仪120和一个检测系统130。光源110优选地包括一个相干光源115如激光器。光源110优选地输出不可见射线如红外线，但不并限于任何特殊的波长范围。光线的波长例如可在约500至950纳米(nm)范围内。也可使用其它类型的光源。
光源110还可包括光束成形器件117，用于产生具有适当特性如强度和直径的光束130。在一个优选实施例中，光束成形器件117包括一个光束扩展器。一个示例性光束接收器包括一个与望远镜相似的无焦系统，其中进入光束接收器中的大致校准的输入光束以大致相同的准直度离开，但直径与输入光束不同。该光束接收器可根据相干光源115的所需空间度和光束尺寸来增大或减小光束130的直径。光束成形器件117还可包括一个中性密度滤光片，还可能有偏光镜和小孔，以适应特殊应用。其它光学器件可包括在光束成形器件117中以及仪器100中的其它位置。
干涉仪120包括两个臂，它们是具有彼此干涉的对应的第一和第二探测光束140、150的第一和第二臂。干涉仪120包括一个光束分离器155，其将来自光源110的光束130分离成两个探测光束140、150。还可用其它方法和装置(如例如包括棱镜的其它分离器)从原始光束130形成两个探测光束140、150。由于第一和第二探测光束140、150彼此干涉，相干光源115优选地具有这样的相干长度，该相干长度长于两个光路140、150之间的光路长度差。相对较长的相干长度可有利地提高所产生的干涉图像的光学对比度。
干涉仪120还包括如镜或折射器160和透镜170这样的光学器件，用于将第二探测光束150中的光线导向眼睛10并对光束进行聚焦。透镜170使光束150在入射在眼睛10上时会聚，这在某些实施例中有益的；但这种结构不是必须的，在其它设计中可以改变。图2中镜160的使用表示一个优选实施例，用于导引光线，且不应当解释为限制，因为其它光学元件和结构也可以使用。例如，还可使用不同数量的镜或折射器。
优选地对干涉仪120进行调节，使第一探测光束140和第二探测光束150入射在眼睛10上，更具体地，在虹膜80的区域175上彼此重叠。在两个光束140、150重叠的位置形成一个条纹图样。
仪器100中的检测系统130包括一个光学传感器190和一个成像元件200如透镜。在一个优选实施例中，透镜200具有一个放大倍数，并适当定位，从而在光学检测器190上产生虹膜80的图像。
优选地，成像透镜200的主平面以一个角度定向，从而满足Scheimpflug条件。当穿过虹膜80的平面、成像透镜200的主平面和传感器190的平面的三条线交会在同一点时满足Scheimpflug条件。在这些情况下，理论上虹膜80的平面中的全部点都可通过成像透镜200同时聚焦在传感器190的平面中。
在某些优选实施例中，光学传感器190包括一个一维或二维传感器阵列，如电荷耦合器(CCD)或互补金属氧化物半导体(CMOS)检测器阵列。也可使用其它类型的光学检测器190。在某些实施例中，传感器190产生一个图像信号，该图像信号由计算机和/或用于处理图像信号的其它电子器件接收。
在一个优选实施例中，在第一和第二光束140、150交会的虹膜80的区域175中形成了干涉条纹的图像。形成在虹膜80上区域175中的干涉条纹是由于两个交会的探测光束140、150的相干而产生的。由第一和第二探测光束140、150运行的光路差产生的相位差导致随重叠区域175中的位置而变化的相长干涉和相消干涉。因此在虹膜80上的重叠区域175中产生了亮和暗的区域，即条纹图样。
如前所述，水状液中葡萄糖浓度的变化可改变水状液20的折射系数。由于探测光束140、150都经过水状液，形成于虹膜80上的干涉条纹受到水状液的折射系数的影响。更特别地，第一和第二探测光束140、150的光路长度随眼睛10的前腔室70中水状液的折射系数而变化。条纹图样同样变化。因此，水状液中葡萄糖浓度的变化与在重叠区域175中形成于虹膜80上的条纹的数量改变正相关。
形成于虹膜80上的条纹的性质总体上可通过参照附图3A-3C来理解，这些附图示意性示出用杨氏双狭缝结构300形成干涉条纹。在该光学布置中，单色光源301发出光线，该光线传送经过一个窄的垂直定向的细长狭缝305，该狭缝305衍射入射在其上的光线。结果产生一个具有圆柱形波阵面的光束。这些圆柱形波阵面照射在横向(即水平方向)彼此分开一个距离a的另外两个垂直定向的细长狭缝310、315。光线由两个狭缝310、315衍射，其输出是一对光束，该对光束同样由垂直定向的圆柱形波阵面表征。两个光束照射一个漫射屏320，它们在该漫射屏320处相长和相消干涉，产生如图3C中示意性图示的垂直条纹。
已经很好地表征了图3C中细长的亮和暗区域的原因，并可如下面这样理解。当两个光束重叠时产生相长和相消干涉。在漫射屏320上给定位置的干涉是由两个狭缝310、315分别距漫射屏上特定位置的光路距离确定的。例如，图3B中所示的传送经过第一狭缝310的射线325，运行一段距离r1，并在与中心线332相距一个距离x0的点330照射漫射屏320。穿过系统的中心线332定义为与对分两个狭缝310、315的漫射屏320正交的一条线。漫射屏320至包含两个狭缝310、315的平面的距离定义为D。一个第二射线335传送经过第二狭缝315，运行一段距离r2，并在同一点330照射漫射屏320。如图3B中所示，两条射线运行经过的距离之间可相差距离Ar＝r1-r2。如果原始狭缝305足够窄，则从其中出来(在x-z平面)的光线基本上相干，与光源301产生的射线相关的波彼此同相地振荡。在屏320上点330处的两个射线325、335的相位由各路径长度r1和r2部分确定。更特别地，两个射线325、335之间的相对相位与两个路径长度之差即Ar成比例。如果两个射线325、335具有相同的强度I1＝I2＝I0，则在点330处的强度由公知的关系式给出I＝I0(1+I0cos(δ)) (1)
其中I0是射线325、335的强度，δ是由关系式(δ＝2πAr/λ)给出的射线325、335之间的相对相位，其中λ是光源301的波长。在这种情况下，从狭缝310、315发射的光线传导经过空气或真空，到达漫反射屏320。
因此，如果例如距离Ar对应于波长为λ的光线振荡经过一个周期的精确一半(相位上是π弧度)时的光路差，则两个射线325、335在点330将有π弧度的相位差，两个射线325、335将相互抵消，导致在点330的反射强度为零。如果Ar精确地是一个整数周期(即2π弧度的整数倍)，则两个射线将在点330同相，且在理想条件下，产生的反射强度将等于两个单独射线的强度之和。
对于屏320上更靠近中心线332的点330(即对于较小的x值)，Ar减�。谥行南哂肫两换岬闹行牡�340到达零值。光路差Ar对于中心线下面的位置(即x轴上的负值)再次增大。如图3C中所示，屏320上的强度在中心线332两侧在高低之间振荡。具体地，反射强度I根据下式沿漫射表面320波动，I＝4A0cos2[aπx/(Dλ)] (2)其中A0是射线325、335在漫射屏320处的振幅，x是从x＝0的中心线332开始测量的跨过漫射屏320沿x轴的距离，a是分开两个狭缝310、315的横向距离，D是从漫射屏320到包含两个狭缝310、315的平面的距离，λ是光源301的波长。由于路径长度之差Ar对于屏320上±y方向的多个点基本上是相同的，由平行于y轴在长度方向定向的细长狭缝310、315产生的干涉条纹是线性的，且同样沿y轴定向。
在图3A和3B基础上推导出的关系假定狭缝310、315与漫射屏320之间的区域充满空气或真空。但相长或相消干涉并不仅仅取决于光线运行的距离，更具体地，不取决于两个物理路径之间的距离Ar。而是由光线运行经过该光路差所需的时间决定干涉结果。光线的相位取决于时间，而不是距离。因此，光线沿光路传导经过的介质的折射系数将影响所产生的条纹图样，因为折射系数决定光线的相位。
如果狭缝310、315与漫射屏320之间的区域充满液体如水，则光波的速度会减小。水的折射系数是1.5。因此在狭缝310、315与漫射屏320之间的区域中的光速大约是在空气中的四分之三。在这些条件下，从狭缝310、315传送出来的两个射线的Ar值将产生一个比当狭缝310、315与漫射屏320之间的区域充满空气时大4/3的相位差。相似地，在漫射屏320上形成的每单位距离的条纹将是狭缝310、315与漫射屏320之间的区域充满空气时的4/3。因此跨过屏320每单位距离的条纹数与介质中的光速成比例。在某些实施例中，可用介质折射系数与条纹间距之间的关系来确定介质的折射系数。还可以测量和定量条纹图样上的其它效果，以确定介质的折射系数。
再次参照图2，来自光源115的光线传送经过光束成形器件117，并入射在分光镜155上。一小部分光线传送穿过分光镜155而产生第一探测光束140。该探测光束140优选地基本上平行于眼睛10的视轴90。当来自探测光束140的光线照射角膜60时，光线朝瞳孔75折射，并照射虹膜80。
另一部分光线，即其余光线从分光镜155反射而形成第二探测光束150。在某些实施例中，对传送经过分光镜155而产生第一探测光束140的该部分光线以及由分光镜155反射而产生第二探测光束150的该部分光线进行选择，使得当它们在虹膜80的前表面上干涉时具有基本上相等的强度。从而可获得受人欢迎的对比度。
反射的光束150由镜或反射镜160穿过聚焦透镜170导向眼睛10。在某些实施例中，透镜170的焦距基本上等于从聚焦透镜170到一个点260的距离，该点260位于角膜60的前角膜表面的弧度中心C。但传送通过透镜170的光线朝中心点260会聚，在到达其中心C之前入射在角膜60上。如上所述，聚焦透镜170的焦距优选地选择成基本上对应于透镜至角膜60的弧度半径之间的距离。当该条件满足并将透镜170定位成使其焦点与该弧度中心重合时，则与入射在角膜表面上的第二光束150相关的射线将基本上与之垂直。在入射角基本上为零的情况下，会聚的射线不由角膜折射。
如上所述，与该第二探测光束150相关的会聚射线优选地如第一探测光束140那样照射虹膜80上一个基本上相似的区域175。由于相长和相消干涉，两个光束140、150的重叠在虹膜80上产生了干涉条纹。干涉过程大致类似于与上面参照图3A至3C所述的杨氏双狭缝结构300相关的光学现象。但图3A和3B中所述的结构与图2中所示的干涉仪120不同。形成于杨氏双狭缝结构300中的条纹是由两个探测光束产生的，这两个探测光束分别具有由基本上相等的弧度半径限定的圆柱形波阵面。图2中所示的干涉仪120中的第一和第二探测光束140、150包括具有不同弧度半径的波阵面。在各优选实施例中，第一探测光束140具有约25毫米的弧度半径。角膜60的折射力将导致探测光束140会聚，使球形波阵面入射在虹膜80上。在虹膜80处，第二探测光束150还包括基本上球形的波阵面。这些球形波阵面由这样一个弧度半径限定，它大致等于从聚焦透镜170到角膜60的弧度200的中心的距离。基本上为平面的波与基本上为球形的波阵面的干涉产生了多个环形条纹。在各优选实施例中，重叠区域175对应于这些环形条纹中的一部分。因此，这些条纹可以不是完整的环，而是环形的一部分。图4中示出横切例如对应于x-z平面的这些条纹的截面的强度曲线。图4中的这些条纹用于多种葡萄糖浓度以及各折射系数值。如图所示，这些条纹图样具有一个对称点，而条纹的频率随着远离对称点而向对称点的两侧增大。
图4中示出四种不同水状葡萄糖浓度的条纹图样。包括短的垂线，用于标记干涉图样中的高峰和低谷的位置。不同曲线中所示的水状玻璃体液之间的折射系数差产生了图表图样中的变化。例如，在靠近对称点区域中的曲线的形状以及条纹间距的改变速度都在变化。相反，对称点的位置基本上固定在一个较宽的折射系数范围内。
可推导出一个表征条纹图样的分析表达式。在一种示例性情况下，角膜60的弧度半径大致为8.0毫米，而角膜顶点至虹膜80的平面之间的距离大致为4毫米。(如这里使用的，且与常规的用途相一致，角膜顶点对应于角膜60的最前点，角膜在此处与视轴交会。)在这些情况下，由虹膜80反射的光线的信号强度I由下式给出I=sin2(1180π(580645gtan2(sin-1(r8)-sin-1(r8g))(u)2+(u)2-580645g(8-(r-utan(sin-1(r8)-sin-1(r8g)))2+16)))]]>其中u=81-r26-4]]>g是葡萄糖浓度，r是虹膜80的平面中眼睛10的视轴90与评价强度的点之间的距离。该表达式对由两个重叠的探测光束140、150照射的虹膜80的光跨越区域175的强度变化进行定量。更具体地，该表达式表征对应于由这两个光束140、150的干涉产生的条纹图样的强度变化。因此，如这样的等式可用于从一个给定的条纹图样确定折射系数和相对葡萄糖浓度。但这些等式很复杂，可优选其它技术来确定葡萄糖浓度的水平。
图5中，一组图表示出高峰位置是如何随葡萄糖浓度的上升而移动的。该多个图表对应于从零到约600毫克每分升(mg/dl)的葡萄糖浓度范围，其后面的值约为健康人体中发现的正常水平的六倍。这些图样中没有两个是相同的。因此，对图样的分析产生了一个在整个范围上对折射系数的敏感而明确的阐释。因而在备优选实施例中，可对来自传感器190的信号进行处理而确定高峰和低谷的位置。各高峰和低谷的该组位置像一个指纹，可用于确定相对的折射系数和葡萄糖浓度。在某些优选实施例中，对于不同的葡萄糖浓度，可将高峰和低谷的图样，即它们相对于彼此以及相对于对称中心的相对位置和间距与类似图样的数据库进行比较。通过在电子查找表中查找图样，可获得一个相对系数值，在校准仪器100后可从该值计算相对葡萄糖浓度。这些查找表可包括其它实施例中的葡萄糖浓度。
例如，在一些实施例中，可将来自传感器190的信号数字化，并发送到计算机、微处理器或其它电子器件，它们确定对称点，并将高峰和低谷定位在该对称点的一个范围内。例如，可确定对称点约0.5毫米范围内的高峰和低谷。对高峰和低谷的这种绘制可与从一定范围葡萄糖浓度的分析表达式计算出来的一组图样进行比较。可用从基本上与测量产生的条纹图样匹配的该组计算的一个或多个图样到达所测量的相对葡萄糖浓度值。可用计算平均值和/或其它信号处理技术来降低噪音或者以其它方式提高准确度和精确度。
在其它优选实施例中，例如可用最小平方配合或其它配合技术将成像在传感器190上的条纹图样的强度配合到曲线上。在强度图样配合到其上的曲线的基础上，可确定水状液中的折射系数或葡萄糖浓度这些未知数。
还可使用其它技术由重叠探测光束140、150的强度图样确定水状液的折射系数，包括已知的和将要提出的。另外，还可用各种变化和附加的处理，如数字信号处理、滤波和降噪技术来产生更准确和精确的结果，或者简化或加速分析。
因此在各种实施例中，来自两个探测光束140、150的光线被漫反射离开虹膜80，其中一些光线由成像透镜200收集并聚焦在传感器190上。从而将由于两个光束140、150的干涉而产生的条纹图样的图像形成在传感器190上。例如如上所述对从传感器190输出的信号进行分析，从而通过用独立测量校准仪器而在折射系数和葡萄糖浓度之间建立的关系的基础上确定葡萄糖浓度。
用一个模型计算图4和5中的曲线，该模型中假定虹膜80是一个平的反射表面。但在某些情况下，虹膜80更准确地表现为这样一个表面，该表面与来自干涉光源115的光线的波长尺寸相比是粗糙的。虹膜80的粗糙度产生了若干个效果。首先，从角膜60到虹膜80上不同位置的距离不是平稳改变的，而是包括在其上增加的另外的随机扰动。其次，当由干涉光线照射时，虹膜粗糙度产生斑点。本领域中公知的斑点是叠加或倍增在底层条纹图样上的反射光强度的随机出现的变化。
在某些情况下，可用多种仪器结构和测量技术来减少由于这些效果而引起的错误。例如，光学传感器190可包括一个二维检测器阵列，用于检测对应于条纹图样的多个细长条纹。多个这些截面可位于沿条纹长度的若干不同位置，而不是简单地获得横切条纹图样横截面的单个强度分布。通过这种方式，由虹膜80的粗糙度导致的变化可在条纹长度上达到平均数。例如，如果条纹基本上垂直定向(即沿y方向定向)，则可对阵列190的每个水平扫描线(即沿x方向)形成条纹位置和间距的单独估计。对若干水平扫描线进行平均的结果是产生了一个条纹间距的平均值，该平均值比由横切阵列190的单个水平扫描产生的值更准确。因而可减小由于虹膜80是粗糙表面而引起的变化。
在某些实施例中，装置100还包括一个图6中示意性图示的横向对准系统400，用于将装置100对准眼睛10。分系统400优选地用于“横向”对准，即沿正交于视轴90的两个垂直轴(例如x，y)定位。该横向对准分系统400包括一个中心光源410，一个透镜420，和一个沿一个光轴435对准的弧形镜430。该横向对准分系统还包括两个偏置光轴435并位于其相反侧的附加光源440、450。但其它结构和设计也是可能的。
在一个优选实施例中，中心光源410包括一个在光谱的绿色部分发光的发光二极管(LED)。绿色是优选的，因为它易于由眼睛检测，尽管这里的选择并不排除使用其它颜色或其它类型的光源。由光源410产生的光线的横向空间度优选地具有相对于分系统400的其它尺寸，即透镜420的焦距相对较小的直径，并实现理想点光源的特征。可包括一个销孔或其它小孔，以减小光源410的有效空间度。
偏心光源440、450还可包括发光二极管LED，但在其它实施例中也可包括其它类型的光源。在各优选实施例中，光源440、450是漫射照射眼睛10的白色发光二极管。由这两个光源440、450产生的光线的横向空间度同样优选地相对于分系统400的其它尺寸较�。⒖墒迪掷硐氲愎庠吹奶卣�。可包括一个销孔或其它小孔，以减小光源440、450的有效空间度。两个偏置光源440、450优选地设置在光轴435的相对侧上。在一个优选实施例中，两个偏置光源440、450在穿过光轴的一个垂直平面(例如y-z平面)中设置在光轴435的上方和下方。更优选地，两个偏置光源440、450与光轴435等距离，并与眼睛10等距离。在这种结构中，两个光源440、450环绕光轴435对称设置。因此相对于光轴435测量的眼睛10到第一偏置光源440的角度等于从眼睛到第二偏置光源450的角度并与之相反。但其它布置也是可能的，用眼睛10观察时，第一和第二偏置光源440、450优选地位于中心光源410的相反侧。优选地，偏置光源440、450靠近眼睛，使这些光源的图像与呈现在眼睛10上为无穷远的绿色光源的图像无关地移动。例如，偏置光源440、450与角膜的距离可以是约一英寸(即约25毫米)。
优选地，透镜420包括一个准直透镜。更具体地，透镜420具有一个焦距，并定位成与中心光源410相距一个距离，从而提供一个导向眼睛10的基本上准直的光束。在其它实施例中，其它类型的光学元件可提供准直，例如凹面镜和衍射光学元件。
弧形镜430是部分透明的，这可由一个部分镀银的镜430实现。因此来自中心光源410的一些光线传送通过该镜，而来自偏置光源440、450的一些光线如下面所述被反射。优选地，镜430从眼睛10的观察是凹面的，并具有均匀的厚度，使它拥有基本上为零的折射力。使用准直透镜420和弧形镜430是示意性的，并不排除在其它结构中使用其它光学元件。
在某些实施例中，分系统400用于在两个方向上相对于装置10横向正确定位眼睛10。这个任务例如可包括相对于眼睛10垂直和水平地对准装置100。来自光源410的光线基本上由透镜420校准，传送穿过弧形镜430，并通过角膜60进入眼睛10。用这种结构，患者可观察基本上对中在由光源410和透镜420限定的光轴435上的小绿色光斑。
优选为白色光源的附加偏置光源440、450漫射地照射眼睛10的前部。来自偏置光源440、450的一些光线从眼睛10的表面反射到弧形镜430，该弧形镜430的位置大致与眼睛，或者更具体地与目镜相距其焦距的距离。这样向患者提供了一个呈现为光学无穷远的眼睛10的视野。该视野包括虹膜80、视网膜75和眼睑等。另外，从角膜60的陡坡凸起表面镜面反射的光线形成偏置光源440、450的两个微小虚像，它们呈现给患者的是大致位于虹膜80平面中的亮白点。相似地，从角膜60反射的来自中心光源410光线呈现为一个微小的绿点。在对准过程中，患者相对于包括对准分系统400的仪器100横向，例如水平和垂直移动。患者调节他的或她的横向位置，直到由中心光源410产生的绿点图像对中在偏置的白色光源440、450的两个图像之间。当两个光源440、450的图像与由中心光源410产生的绿点图像同直线并由其二等分时，认为仪器100在两个垂直方向如垂直和水平方向对准，直接穿过部分透明的镜430观察，从角膜60反射的绿点对中在绿色光源410上。
上述对准过程是基于患者的视力是正视眼的假定，即患者的眼睛聚焦在无穷远的一个目标上，且他或她既不近视也不远视。如果患者例如是近视，则在上述过程中患者眼睛10的图像将出现散焦，就像由中心光源410产生的小绿点图像那样。在某些实施例中，可通过朝向或远离准直透镜420调节中心光源410的纵向位置而校正这种非正视眼的情况，直到由光源410产生的小绿点图像对患者变得清楚。还可通过朝向或远离患者定位弧形镜430而提供校正，直到患者眼睛的图像变得清楚。为了调节定位，分系统400还可包括例如机械联接到光源410、准直透镜420和/或弧形镜430上的测微计或其它转换装置。在这种结构中，患者通过调节转换装置来调节光源410、准直透镜420和/或弧形镜430的位置。在其它实施例中，在已经到达适当的调节之后，例如已经进行了正确的非正视眼校正后，将位置锁定到位。在另外的其它实施例中，可记录校正量并利用，使需要不同的非正视眼校正设置的若干患者可以容易地使用相同的仪器。可使用手动或电动定位和转换部件。在通过电动装置进行定位的情况下，可将一个或多个校正设置存储在存储器中，并可自动调节。
除了提供正确的横向如水平和垂直对准之外，仪器100优选地位于与眼睛10相距适当距离的位置。最优选地，仪器100定位成使干涉仪150的第二臂中的聚焦透镜170的焦点对应于角膜80的弧度中心260。
例如在某些实施例中，仪器100还包括一个如图7中示意性图示的对准分系统500，它有利于相对于眼睛10对仪器100进行纵向定位，以及横向对准的精细调节。该分系统500用于在光学装置100与眼睛10之间建立适当的距离。更具体地，如沿穿过角膜60的弧度中心C的轴线(即沿图7中所示的z’轴线)测量的，仪器100与眼睛10分离是优选的，从而可获得葡萄糖浓度的准确测量。该z’轴线优选地与视轴90偏置一个小角度。
精细纵向和横向对准分系统500包括一个分光镜510，它将两个(即第三和第四)附加光路515、525导引到仪器100和分别位于这些光路中的每一个中的光学检测器530、540。两个透镜550、560与第三和第四光路515、525中的两个检测器530、540相连。精细横向/纵向对准分系统500还包括一个位于第四路径525中的光学滤波器570，用于过滤导向检测器540的光线。检测器530、540分别产生对准和参照符号580、585，它们一起完成基本上精确的纵向和横向对准。
分光镜510可包括一个其上形成部分反射涂层的分光镜管或板，也可使用其它类型的光束分离器。在某些实施例中，检测器530、540可包括优选地具有一个小光敏区域的光电二极管。检测器530还可包括一个针孔，用于减小检测器530的有效光敏区域。在一个优选实施例中，该针孔小孔的直径小于约0.2毫米。在其它实施例中，检测器530、540可包括二维传感器阵列，如CCD或CMOS检测器阵列。透镜550、560将光线聚焦在检测器530、540上的小点上。也可使用其它类型的检测器和光学元件。滤波器570可包括一个中等密度滤波器或其它类型的滤波器或衰减器。
用于精细纵向/横向对准的分系统500插入仪器100的第二臂中，从而由分光镜510接收朝聚焦透镜170传导的来自干涉光源115的第二探测光束150。第二探测光束150中的一部分光线由分光镜510反射，并由相连的聚集透镜560聚焦在检测器540的一个小区域上。光束150中没有被分光镜510反射的部分光线被传导并由聚焦透镜170接收，聚焦透镜170将光线导入眼睛10中。在入射在眼睛10上的光线中，约3％将被普通人眼的外部角膜表面镜面反射。当聚焦透镜170正确对准时，由角膜表面反射的光线沿其到达角膜30的相同路径朝分光镜510向回传导。回射光线在返回时横穿基本上相同的路径，因为当正确对准时，角膜30的弧度中心260位于透镜170的焦平面中。在这些条件下，光束150中的基本上全部射线正交于角膜表面，因而沿相同路径向回传导。
因此，当仪器100正确对准时，由角膜60反射的一些光线由分光镜510附加地导向检测器530。该光线由透镜550聚焦到用于测量的检测器530的小面积上。对准信号580的幅度与落在检测器530上的点的强度正相关。优选地，正确对准产生了由检测器560输出的对准信号580的最高相对强度。正常化信号590是通过用参照信号585分割对准信号580而产生的。该参照信号585对应于由相干光源115的传送到干涉仪120的第二探测光束150的一小部分输出。因此正常化可调节相干光源110的功率输出中的波动。
如果仪器100没有正确对准因而聚焦透镜170的焦点没有与角膜60的弧度中心C重合，则反射到角膜表面之外的第二探测光束150中的射线将具有非正常反射角。因此这些回射射线将不随相同路径回到透镜170和分光镜510。偏移将导致在作为调光器的检测器上的斑点，或者部分或全部失去检测器的有效光敏区域。在非理想状态下，当纵向或横向对准脱离后，正常化的对准信号590相应地小于在全部三个垂直方向的对准都基本上正确的对准的情况。
因而在一个优选实施例中，当仪器100正确对准时，对准分系统500优选地产生最大正常化对准信号590。可包括一个小的音频扬声器，用于当正常化信号590到达其对准值时发出一个音频校验。检测器电子器件可设计成当实现适当对准时自动捕捉在虹膜80产生的条纹图像。
在优选的对准条件下，由分光镜510反射并导引到参照检测器540上的第二探测光束150中的光线的强度大于从角膜60反射的光线。在某些实施例中，滤波器570用于削弱聚焦到该检测器540上的光线的强度。该滤波器570可降低强度，从而使参照信号585大致等于对准信号580，正常化信号590大致为实现适当对准时的信号。还可用其它方法来补偿由检测器540接收的较高强度光线。例如，可对入射在检测器540上的光线进行散焦，以产生较低的参照信号585的值。
在如图8中示意性图示的某些实施例中，用于测量血流中葡萄糖浓度的装置100优选地包括粗横向对准分系统400以及细横向/纵向对准系统500。横向对准分系统400特别适于相对于眼睛10，即在x和y方向横向对准仪器100。细横向/纵向对准分系统500可用于在适当的全部三个方向，即x、y和z方向定位装置100。尽管图示了参照图6和7所述的对准分系统400、500，但也可使用其它类型的用于对准仪器100的系统。可考虑已经公知的以及将要提出的对准系统。
但在各优选实施例中，在普通结构中基本上包括了全部光学部件，并可容纳在一个封闭件中，从而产生如图9中所示的紧凑仪器750。在图9中所示的实施例中，紧凑封闭仪器750大约是一本小书或一对双眼望远镜的尺寸，或者优选地更小。但不应当如此限制特殊设计，可采用其它形状和形式。
在装置750的某些实施例中，患者例如用一个开关致动仪器。向光源410、440、450、检测器190、530、540以及支承电子器件供电。可将相干光源115设定在一个相对较低的水平。然后患者凝视一个目镜(如窗口)，观察从弧形镜430反射出来的他或她的眼睛。患者在与视轴90正交平面中横向，如垂直和水平地移动仪器750，或者根据设计在两个其它垂直方向移动仪器750。患者努力将由中心光源410产生的小绿色光斑对中在两个偏置光源440、450的两个图像之间。在保持对准在与视轴90正交的平面中的同时，患者朝向或远离他的或她的眼睛10移位仪器750，直到听到音频对准信号。捕捉虹膜80上的条纹图样，读数显示在包括在仪器750中的显示器上。
如上所述，可在正常化对准信号590最大时起动音频对准信号。在某些实施例中，仪器750可这样构造，当该条件满足时，相干光源115瞬时发亮。另外，可由检测器190捕捉一个音频帧幅或场幅。随后关闭相干光源115或者以其它方式断电，进行处理或计算。当信号处理完成后，可显示结果。
在虹膜80处产生的条纹不是对葡萄糖浓度的绝对测量。例如条纹间距略微取决于特殊患者的眼睛的形状，这又影响到水状液中的各种路径长度。因此在某些实施例中，装置100、750优选地对个别使用者进行校准。在各实施例中，如由糖尿病家庭使用的仪器100、750中，对于不同的使用者分别校准单个仪器。
校准过程可以如下面这样。在一段时间内，如几天内，使用者用能够独立准确测量葡萄糖浓度的一种或多种方法一天测量一次或多次血糖。本领域中公知的方法，如刺手指方法是适合的。使用者还用上述仪器100、750测量水状液的折射系数。使用者可用一个界面，如为这个目的插入仪器中的辅助键盘，将两个读数的结果输入装置100、750中。通过储存在一段时间内获得的测量结果，可以适当的精度校准仪器100、750。在各实施例中，自动分析数据，仪器100、750显示何时获得足够的数据来进行可靠的校准。仪器100、750可自动记录适当的常量或一组常量。可用显示器或其它界面来显示仪器100、750已经正确校准并准备正常使用。在其它实施例中，可用单次测量来校准仪器100、750，尽管多次测量可提高精度。
在独立测量的葡萄糖浓度的基础上，优选地对由仪器100获得的值进行校准，使由仪器产生的输出与适当的葡萄糖浓度相关。由于不同的眼睛10在物理上是不同的，优选地对不同的患者分别校准仪器100。
但葡萄糖可能不是水状液中溶解的唯一物质，这些其它物质会影响折射系数以及形成在虹膜80上的条纹。期望这些物质的影响足够�。佣换嵯灾谋湫纬稍诤缒�80上的条纹并干扰葡萄糖浓度的精确测量。尽管如此，可通过使用各种技术减少或者基本上消除这些物质。例如，可在适当的波长进行测量，以减小其它溶质对所测量的折射系数的影响。给定的溶质，如葡萄糖，会导致折射系数的改变，折射系数随入射光线的波长而变化。折射系数随波长的变化称作色散。不同的溶质具有不同的色散特征。因此在某些实施例中，可选择适当的波长，使葡萄糖浓度的变化导致折射系数的显著改变，而任何干涉物质不是这样。例如，水状液中氯化钠的浓度会波动。但这些改变在葡萄糖浓度显著影响折射系数的近红外波长中对折射系数的影响可以忽略。
在其它实施例中，可在两个或多个不同的波长上测量形成在虹膜80上的条纹的间距和位置。优选地，选择随葡萄糖浓度和干涉材料而显现不同的折射系数变化的不同波长。在这两个波长上测量条纹间距和位置提供了足够的信息来区别两种溶质的影响。进行两个测量，每个波长上进行一个，获得两个折射系数值。水状液中的葡萄糖浓度可从在两个波长上两个折射系数的改变来确定。总之，如果有N个溶质，则可通过在N个正确选择的波长上测量条纹图样来确定其中一个溶质例如葡萄糖的贡献。但也可使用其它方法和变形来确定葡萄糖浓度的水平。
在某些情况下，角膜60与虹膜80之间的物理距离可变化。这种变化导致形成在虹膜80上的条纹图样改变，从而干扰折射系数的精确测量。但物理距离的这些改变可通过各种技术来解决。
在各种实施例中，光路物理长度的改变的影响可分离出来。这些光路长度部分控制光线运行经过物理路径所需的时间。为了解决长度的变化，可在不同的波长上获得附加的测量结果。例如在一个优选实施例中，仪器100、750中可包括具有不同波长的第二相干光源。优选地，葡萄糖的折射系数对于两种波长是不同的。用第二相干光源，可获得所产生条纹图样的第二组测量结果。该第二组测量结果将具有相同对的物理路径长度，但不同的光路长度，因为折射系数对于两个波长是不同的。因此两个条纹图样之间的区别是在两个波长上折射系数之差的测量，这又可用于建立物理路径长度。通过这种方式，可对角膜60与虹膜80之间变化的厚度校准葡萄糖浓度的测量结果。
仪器设计和结构的其它变化也认为是可能的。例如，不使用摄像机，可横切一个或多个光电检测器前面的一个垂直狭缝或一组狭缝搜寻条纹图像，从而将条纹间距转换成可测量的瞬间频率。还可用例如眼睛的视频图像和角膜反射驱动相对于眼睛定位光学系统的电机，来完全自动地进行对准。仪器还可界面连接到计算机上。可使用仪器和技术的其它变形来测量葡萄糖浓度。这些方法和设计不应当仅限于这些公开的这些实施例。
本领域技术人员将理解，上述方法和设计具有另外的应用，相关的应用并不限于上面具体描述的这些。另外，在不脱离这里所述的基本特征的情况下，本发明还可体现为其它形式。上面所述的实施例认为全部是示意性的，而不是以任何方式限制性的。
权利要求
1.一种测量生物血液中的葡萄糖浓度的方法，该生物具有包括一起形成一个前腔室的角膜和晶状体的眼睛，所述眼睛还包括虹膜以及位于所述前腔室中的水状液，所述水状液具有与所述血液中的所述葡萄糖浓度相关的折射系数，所述方法包括将两个基本上相干的光束传导经过所述角膜而照射所述虹膜的区域，所述两个基本上相干的光束传导经过所述水状液而到达所述虹膜；将所述两个光束重叠在所述虹膜的所述区域上，所述两个光束充分相干，从而在所述虹膜的所述区域中产生干涉图样，所述干涉图样包括多个条纹，该多个条纹具有一个取决于所述水状液的所述折射系数的空间布置；将所述干涉图样成像在光敏光学检测器上；以及由所述干涉图样中的所述条纹的所述空间布置确定所述血液中的所述葡萄糖浓度。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述葡萄糖浓度至少部分通过识别所述条纹的所述空间布置中的极值的位置来确定。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述葡萄糖浓度至少部分由条纹间距确定。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述葡萄糖浓度至少部分通过将所述条纹图样的至少一个截面轮廓配合到曲线上而确定。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述葡萄糖浓度至少部分通过将所述条纹图样的轮廓匹配到查找表中的已知轮廓上而确定。
6.一种通过测量眼睛的特性来监测葡萄糖波动的装置发出光束的光源；光学元件，其定位成从所述光源接收所述光束，并将所述光束分割成沿相应的第一和第二光路传导的第一和第二探测光束；至少一个位于其中一个所述光路中的光学元件，用于改变所述光路，使第一和第二探测光束在目标平面交会；以及用于将所述目标平面成像在所述光学检测器上的光学检测器和成像光学器件。
7.如权利要求6所述的装置，其特征在于，所述光源包括激光器。
8.如权利要求6所述的装置，其特征在于，所述光学元件定位成从包括分光镜的所述光源接收所述光束。
9.如权利要求6所述的装置，其特征在于，所述至少一个改变所述光路从而使所述第一和第二探测光束交会的光学元件包括镜。
10.如权利要求6所述的装置，其特征在于，所述成像光学器件包括透镜。
11.如权利要求6所述的装置，其特征在于，其还包括位于所述第二光路中的聚焦光学器件，用于将所述第二光束转换成会聚光束。
12.如权利要求11所述的装置，其特征在于，所述眼睛包括角膜，该角膜具有由弧度中心限定的弧形外表面，所述聚焦光学器件构造和定位成将所述第二光束转换成会聚光束，该会聚光束包括其弧度中心基本上与所述角膜的所述外表面的弧度中心重合的波阵面。
13.如权利要求6所述的装置，其特征在于，所述光学检测器和所述成像光学器件与所述目标平面设置在一起，以满足Scheimpflug条件。
14.如权利要求6所述的装置，其特征在于，其还包括对准系统，用于将所述第一和第二探测光束与所述眼睛对准，所述对准系统包括光学传感器，该光学传感器具有显示对准状态的电子输出端。
15.如权利要求14所述的装置，其特征在于，其还包括与下面各项电联接的电子器件(i)包括在所述对准系统中的所述光学传感器的所述电子输出端，及(ii)对所述目标平面进行成像的光学检测器，所述电子器件构造成使所述光学检测器在所述对准状态的基础上捕捉所述目标平面的图像。
16.一种监测生物血液中葡萄糖浓度的方法，该生物具有眼睛，所述方法包括将光线传导经过所述眼睛的一部分，所述眼睛包括具有随葡萄糖浓度而变化的折射系数的水状液；通过光学干涉获得与所述光线相关的相位信息，所述相位信息至少部分取决于所述水状液的所述折射系数；以及用所述相位信息确定所述血液中的所述葡萄糖浓度。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述获得相位信息的步骤包括分析干涉条纹。
18.如权利要求16所述的方法，其特征在于，其还包括使所述相位信息与至少一个独立测量的所述生物的葡萄糖浓度相关，以提供校准。
19.一种用于相对于所述装置横向对准眼睛的对准装置，其包括中心光源；具有从中穿过的光轴的部分反射凹面镜，所述中心光源沿所述光轴对中设置，使得来自所述中心光源的至少一部分所述光线沿所述光轴传导经过所述部分反射凹面镜；设置在穿过所述光轴的平面中的第一和第二偏置光源，所述第一和第二偏置光源位于所述光轴的相对侧上，所述第一和第二偏置光源以一个倾角朝所述光轴发光。
20.如权利要求19所述的对准装置，其特征在于，所述中心光源包括发光二极管。
21.如权利要求19所述的对准装置，其特征在于，所述部分反射凹面镜包括金属化的镜。
22.如权利要求19所述的对准装置，其特征在于，所述第一和第二偏置光源包括发光二极管。
23.如权利要求19所述的对准装置，其特征在于，所述第一和第二偏置光源与所述光轴以相等的间距间隔开。
24.如权利要求19所述的对准装置，其特征在于，所述第一和第二偏置光源分别具有这样的位置和取向，使得从所述光源发出的所述光线基本上导向到所述光轴上的共同点。
25.一种相对于角膜对装置进行对准的方法，所述角膜具有由弧度中心限定的基本上球形的弧度，所述方法包括向所述角膜传导光线，所述光线具有由弧度中心限定的基本上球形的波阵面，该弧度中心基本上与所述角膜的所述弧形中心重合；从所述角膜回射一部分所述光线；收集所述回射光线；以及将所述收集的光线聚焦在具有光敏区域的光学检测器上，使得当所述波阵面的所述弧度中心基本上与所述眼睛的所述弧度中心重合时，聚焦在所述光敏区域上的所述光线具有在所述相应的弧度中心不重合时不同的强度。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，其还包括盖住至少一部分所述光学检测器，使得当所述波阵面的所述弧度中心与所述眼睛的所述弧度中心不重合时，入射在所述光敏区域上的所述光线减少。
全文摘要
血流中的葡萄糖浓度与水状液中的葡萄糖浓度正相关。另外，水状液中葡萄糖浓度的变化将导致其折射系数的类似变化。因而通过测量水状液的折射系数，可确定血液中的葡萄糖浓度。可通过干涉仪测量水状液的折射系数。在使用干涉仪的本发明的各实施例中，可将两个光束导引到眼睛上并产生干涉，从而形成条纹图样。可分析条纹图样来确定眼睛中水状液的折射系数以及其中的葡萄糖浓度。可从该信息确定血液中的葡萄糖浓度。
文档编号G01N21/45GK1589122SQ02823090
公开日2005年3月2日 申请日期2002年9月20日 优先权日2001年9月20日
发明者T·N·科恩斯维特 申请人:视觉路径公司
专业数控铣床产品供应商
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