专利名称：通过组织的光学特性的葡萄糖非侵入性测量的制作方法
背景技术：
发明领域本发明一般涉及非侵入性组织分析物确定，尤其，本发明涉及方法和设备，用于通过提取反映关键组织成分的光学特性的光谱特征而确定经照射组织样本的生理和化学特性。接着，根据这种光谱特性，补偿组织中通过生理变化偏移的非侵入性葡萄糖测量值。另一方面，直接根据组织的自然生理反应来测量葡萄糖，以改变葡萄糖的浓度。
现有技术的描述葡萄糖的非侵入性测量糖尿病是导致死亡的主要原因，全世界都无能为力，而且折磨着估计约一千六百万的美国人。糖尿病的并发症包括心脏和肾脏疾病、视觉丧失、神经损伤以及高血压，单独估计美国经济的总成本每年要超过900亿美元[DiabetesStatistics，出版编号98-3926，National Institute of Health，BethesdaMD(1997年11月)]。长期诊疗显示出通过适当地控制血糖水平可以大大地降低并发症的发作[The Diabetes Control and Complications Trial ResearchGroup，《糖尿病加强治疗在依赖胰岛素的糖尿病症(mellitus)的长期并发症的发展和进展方面的作用》，N Eng J of Med，329977-86(1993)]。糖尿病治疗的一个重要因素是在家庭环境中通过糖尿病患者自己监测血糖水平。当前监测技术的一个重大的缺点是由于在分析之前通过皮肤抽血引起不方便和痛苦的性质而不能鼓励有规律的使用。因此，需要自己监测血糖水平的新方法来改进前景，以更严格地控制糖尿病病人的血糖。
已经发现了许多测量血糖水平的方法，范围从诸如微透析之类的侵入性方法到依赖光谱学的非侵入性技术。每种方法有相关联的优点和缺点，但是只有少数接收到来自鉴定代理的认可。至今，尚未有自己监测血糖的非侵入性技术通过鉴定。
一种方法，近红外光谱学包括用近红外电磁辐射(波长范围750-2500nm中的光)照射人体上的一个点。在该光反射回检测器之前，根据该光与组织成分的交互作用而一部分被吸收和一部分被散射。检测到的光包括定量的信息，这些信息是基于入射光与包括水、脂肪、蛋白质和葡萄糖等人体组织成分的已知交互作用的。
以前发表过的、通过近红外光谱学的葡萄糖非侵入性测量方法依赖光衰减幅度的检测，所述光衰减是由于目标组织量(targeted tissue volume)中出现的血糖吸收特征而引起的。组织量是经照射组织的一部分，光从它反射到或透射到光谱检测系统。通过信号处理的各种方法和一个或多个数学模型，从光谱测量取得由于葡萄糖的吸收而引起的信号。根据光谱测量值的示例组和根据毛细管(指尖)血或静脉血分析的相关联的参考血糖值(校准组)，通过校准过程来设计所述模型。
在特定的研究中已经展示了近红外光谱学，在血糖水平的非侵入性预测方面表现出可实行的和有前途的方法。N.Robinson，R.Eaton，D.Haaland，G.Keep，E.Thomas，B.Stalled，P.Robinson的《Noninvasive glucosemonitoring in diabetic patientsA preliminary evaluation》，Clin Chem，381618-22(1992)发表了三种不同的仪器配置，用于测量在600-1300nm范围中通过手指的扩散透射率。使用膳食耐量测试来扰乱三个受治疗者(subjects)的葡萄糖水平，并且构造对于每个受治疗者每天特定的校准模型，通过交叉-证实进行测试。绝对平均误差的范围从19.8到37.8mg/dl。H.Heise，R.Marbach，T.Koschinsky，F.Gries的《Noninvasive bloodglucose sensors based on near-infrared spectroscopy(基于近红外光谱计的非侵入性血糖传感器)》，Artif，Org，18439-47(1994)；H.Heise，R.Marbach的《Effect of data pretreatment on the noninvasive bloodglucose measurement by diffuse refledtance near-IR spectroscopy(通过漫反射近红外光谱计的非侵入性血糖测量的数据预处理作用)》，SPIE Proc，2089114-5(1994)；R.Marbach，T.Koschinsky，F.Gries，H.Heise的《Noninvasive glucose assay by near-infrared diffuse reflectancespectroscopy of the human inner lip(通过人内唇的近红外漫反射光谱计的非侵入性葡萄糖测定)》，Appl Spectrosc，47875-81(1993)；以及R.Marbach，H.Heise的《Optical diffuse reflectance accessory formeasurements of skin tissue by near-infrared spectroscopy(通过近红外光谱计的皮肤组织测量的光学漫反射附件)》，Applied Optics34(4)610-21(1995)，提出通过在1111-1835nm范围用最优化漫反射附件的口粘膜漫反射测量的结果。使用葡萄糖耐量测试在单种糖尿病症上进行自然条件下的实验，以及针对人数为133个的不同的受治疗者。所发表的预测的最佳标准误差是43mg/dl，并且是从一个人两天的口部葡萄糖耐量测试得到的，所述口部葡萄糖耐量测试是通过交叉证实而估计的。
K.Jagemann，C.Fischbacker，K.Danzer，U.Muller，B.Mertes的《Application of near-infrared spectroscopy for noninvasivedetermination of blood/tissue glucose using neural network(使用神经网络确非侵入性定血液/组织葡萄糖的近红外光谱计的应用)》，Z Phys Chem，191S179-190(1995)；C.Fischbacker，K.Jagemann，K.Danzer，U.Muller，L.Papenkrodt，J.Schuler的《Enhancing calibration models fornoninvasive near-infrared spectroscopic blood glucose determinations(加强用于非侵入性近红外光谱血糖确定的校准模型)》，Fresenius J AnalChem 35978-82(1997)；K.Danzer，C.Fischbacker，K.Jagemann，K.Reichelt的《Near-infrared diffuse reflection spectroscopy fornoninvasive blood-glucose monitoring(用于非侵入性血糖监测的近红外漫反射光谱计)》，LEOS Newsletter 12(2)；9-11(1998)；以及U.Muller，B.Mertes，C.Fischbacker，K.Jagemann，K.Danzer的《Noninvasive bloodglucose monitoring by means of new infrared spectroscopic methods forimproving the reliability of the calibration models(提高校准模型可靠性的借助新红外光谱方法的非侵入性血糖监测)》，Int J Artif Organs，20285-290(1997)，用光纤探针记录了在800-1350nm范围中右手中指上的漫反射中的光谱。每个实验包括一个糖尿病受治疗者，并在一天中进行，通过碳水化合物负荷试验扰乱血糖水平。通过交叉证实，使用偏微分最小二乘方回归和基于径向的神经网络，估计单个受治疗者单天中的结果。上述的Danzer等人通过在31个葡萄糖分布(profile)上的交叉证实发表了36mg/dl的平均均方根预测误差。
J.Burmeister，M.Arnold，G.Small的《Human noninvasivemeasurement of glucose using near infrared spectroscopy(使用近红外光谱计的人类非侵入性葡萄糖测量)》[摘要]，Pittcon，New Orleans LA(1998)，通过在1429-2000nm范围中的舌的透射测量值收集吸收光谱。在39天的周期上对5个糖尿病受治疗者进行研究，每天取得5个样本。对于一个独立的测试组，使用每第五个样本，所有受治疗者的预测标准误差大于54mg/dl。
在T.Blank，T.Ruchti，S.Monfre的《The use of near-infrareddiffuse reflectance for the noninvasive prediction of blood glucose(用于血糖的非侵入性预测的近红外漫反射的使用)》，IEEE Lasers andElectro-Optics society Newsletter，135(1999年10月)，所发表的研究展示在修改短期周期上的口部葡萄糖耐量测试期间的血糖的非侵入性测量值。校准是对于个别而制作的，并在相当短的时间周期上测试。
在所有这些研究中，提到了将界面受这种方法作为商用产品有影响的限制。这些限制包括灵敏度、取样问题、时间滞后、校准偏移、长时期再现性以及仪器噪声。然而，基本上，可用的近红外技术、相对于其它构成的葡萄糖的微量浓度(trace concentration)以及病人的皮肤和活组织的动态特性限制了当前血糖的正确非侵入性估计(例如，见O.Khalil的《Spectroscopic andclinical aspects of noninvasive glucose measurements(非侵入性葡萄糖测量的光谱和临床方面)》，Clin Chem，45165-77(1999)).如S.Malin，T.Ruchti发表的《An intelligent System for Noninvasive Blood AnalytePrediction(非侵入性血液分析物预测的智能系统)》，美国专利6,280,381号(2001年8月28号)，这里完整地引用作为参考，发生化学、结构和生理变化，在组织样本的光学特性中产生惊人的和非线性的变化[见R.Anderson，J.Parrish的《The optics of human skin(人类皮肤光学)》，Journal ofInvestigative Dermatology，71，pp.13-19(1981)，W.Cheong，S.Prahl，A.Welch的《A review of the optical properties of biological tissues(生物组织的光学特性的评论)》，IEEE，Journal of Quantum Electronics，2612，pp.2166-2185，(1990年12月)，D.Benaron，D.Ho的《Imaging(NIRI)and quantitation(NIRS)in tissue using time-resolved spectrophotometrythe impact of statically and dynamically variable optical path length(在组织中使用时间分解的分光光度学的成象(NIRI)和定量(NIRS)可静态和动态变化的光径长度的冲击)》，SPIE，1888，pp.10-21(1993)，J.Conway，K.Norris，C，Bodwell的《A new approach for the estimation of bodycompositioninfrared interactance(估计人体组成的新方法红外相互作用)》，The American Journal of Clinical Nutrition，40，pp.1123-1140(1984年12月)，S.Homma，T.Fukunaga，A.Kagaya，的《Influence ofadipose tissue thickness in near-infrared spectroscopic signals in themeasurement of human muscle(肥胖组织厚度对人体肌肉测量中的近红外光谱信号的影响)》，Journal of Biomedical Optics，14，pp.418-424(1996年10月)，A.Profio的《Light transport in tissue(组织中的光传播)》，Applied Optics，2812)，pp.2216-2222，(1989年6月)，M.Van Gemert，S.Jacques，H.Sterenborg，W.Star的《Skin optics(皮肤光学)》，IEEETransactions on Biomedical Engineering 3612，pp.1146-1154(1989年12月)，以及B.Wilson，S.Jacques的《Optical reflectance andtransmittance of tissuesprinciples and applications(组织的光学反射和透射原理和应用)》，IEEE Journal of Quantum Electronics，2612，pp.2186-2199]。
样本的异质性、皮肤的多层结构和相对于水合物水平的快速变化、组织中血量部分的变化、激素刺激、温度起伏和血分析物水平，使测量进一步复杂。
组织散射特性皮肤结构皮肤的结构和组成随各个人、以及不同场所的各个人和同一个人在不同时间而有很大的变化。皮肤包括众知为角质层的浅表层、分层的细胞表皮、以及连接组织的在下面的真皮。在真皮下面是皮下脂肪层或肥胖组织。厚度为10-150μm的表皮与浅表层一起对感染和水分丢失提供一个屏障，而真皮是提供机械强度和弹性的厚的内层[F.Ebling的《The Normal Skin(正常皮肤)》，Textbook of Dermatology，第二版；A.Rook；D.Wilkinson，F.Ebling，Eds.的《Blackwell scientific(Blackwell科学)，Oxford，pp4-24(1972)]。在人体中，真皮厚度范围从眼皮上的0.5mm到背上的4mm，在身体的大部分上平均为约1.2mm[S.Wilson，V.Spence，Phys.Med.Biol.，33894-897(1988)]。
在真皮中，水约为体积的70％。下一个量最大的成分是胶原，一种包括真皮干重量的70-75％的纤维性蛋白质。有许多也是蛋白质的弹性蛋白纤维，但是它们只构成体积的一小部分。此外，真皮包括较多种类的结构(例如，汗腺、头发小囊和血管)以及其它细胞成分[见上述F.Ebling]。相反，皮下层(脂肪组织)约有10％体积的水，主要包括甘油三脂(脂肪)很多的细胞。在每层中葡萄糖的浓度随水含量、液体分隔空间、毛细管的分布以及血的灌注而变化。由于脂肪的高浓度，在皮下组织中的葡萄糖的平均浓度大大低于真皮中的葡萄糖平均浓度。
皮肤的光学特性当把近红外光传递到皮肤时，反射其中的一个百分数，而其余的百分数进入皮肤。在从250-3000nm的整个光谱上，经反射的光的比例，或镜反射率，一般在所传递光的4-7％之间(对于垂直的入射角)[J.Parrish，R.Anderson，F.Urbach，D.Pitts的UV-ABiologic Effects of Ultraviolet Radiationwith Emphasis on Human Responses to Longwave Ultraviolet(UV-A着重于长波紫外线对人体影响的紫外辐射的生物作用)，New York，Plenum Press(1978)]。由于在皮肤的许多层中的吸收和散射，使进入皮肤的入射光中的93-96％衰减。结合原先光谱计仪器的传感器的这两个过程确定了通过所述源照射的组织的体积，并通过收集漫反射的光而“取样”。
定义漫反射率或汇款(remittance)为从不透明的样本返回的入射光辐射的一部分。另一方面，漫透射率是通过不透明样本透射的入射光辐射的一部分。上述各种皮肤成分的吸收引起每层中的光的光谱吸光。散射是可以使光束返回而对皮肤的漫反射起作用的仅有的过程。散射对于通过一部分皮肤漫透射的光也有较强的影响。
皮肤中的散射是由于微观水平上的折射率的不连续，诸如在每种组织分隔空间或细胞外的基质中的胶原纤维之间的水的—脂类膜界面[B.Wilson，S.Jacques的Optical reflectance and transmittance of tissuesprincipleand application(皮肤的光学反射和透射原理和应用)，IEEE Journal ofQuantum Electronics，2612(1990年12月)]。散射光的空间分布和强度与颗粒相对于波长的大小和形状有关，以及与中等颗�：统煞挚帕Ｖ涞恼凵渎什钜煊泄�。从在2.8μm范围直径中的胶原纤维束(占据皮肤体积的百分之二十一)的散射控制真皮的散射。而折射率失配是1.38/1.35[S.Jacques的Originsof tissue optical properties in the UVA(在UVA中的皮肤光学特性的起源)，Visible and NIR Regions，Optical Society of America，Topicalmeeting，Orlando FL(1996年3月18-22日)]。从内部吸收的复杂的相互影响以及皮肤的散射特性，不均匀的散射成分的分布以及相对于光检测点的辐射点的几何形状产生从皮肤的漫反射率的光谱特征。
组织中光的吸收主要是由于三种基本的成分水、蛋白质和脂肪。作为主要的成分，水控制1100nm以上的近红外吸收，并通过发音的吸收带观察到(例如，见图3)。蛋白质具有它的各种形式，特别是胶原，是照射真皮的光的强吸收物。脂肪主要吸收穿透到皮下组织的近红外光。在不存在散射时，可以在每个波长处通过Beer定律近似由于特定分析物，A，引起的近红外光的吸收率A＝εcl(1)其中，ε是分析物特定吸收系数，c是浓度，而l是路径长度。特定波长处的总吸收率是通过Beer定律给出的每个特定分析物的各个吸收率的总和。可以通过在多个波长上的吸收的多元分析来确定特定分析物(诸如葡萄糖)的浓度，因为对于每种分析物ε是唯一的。然而，在预期包含葡萄糖的组织分隔空间中，葡萄糖的浓度至少比水少3个数量级的值。结果，在近红外葡萄糖测量中按所发表的方法检测所针对的信号预期要比其它抵触组织成分最多少3个数量级的值。因此，葡萄糖的近红外测量要求在较宽波长范围上的高的灵敏度等级以及应用多元分析的方法。
然而，皮肤的各种各样的散射特征(例如，多层和异质性)导致从被照射样本返回的光相对于组织分析物，特别是葡萄糖，按高度非线性的方式变化。已经发表诸如Beer定律之类的简单的线性模型对于真皮是无效的[R.Anderson，J，Parrish的The optics of human skin(人体皮肤光学)，Journal ofInvestigative Dermatology，771，pp.13-19(1981).]。这种非线性变化是一种识别的问题，并且已经有数份报告揭示了补偿测量的非线性的一些唯一的方法，同时提供必需的灵敏度[见上述S.Malin等人，E.Thomas，R.Rowe的Method and Apparatus for Tailoring Spectroscopic Calibration Model(制作光谱校准模型的方法和设备)，美国专利6,157,041号(2000年12月5日)]。
皮肤的动态特性当皮肤光学特性的知识和利用、仪器的高灵敏度、以及固有的非线性补偿对于应用近红外光谱计进行非侵入性血液分析物测量都很重要的同时，在皮肤组织的光学特性中导致与时间有关而变化的生物和化学机理的理解是同等地重要，而且仍然被大大地忽略。在一个给定的测量现场，除了目标分析物以及其它吸收物质中的变化之外，经常假定皮肤组织是静止的。组织的生理学状态中的变化在相当短的时间周期中深深地影响组织层和分隔空间的光学特性。经常通过水份的移动使液体分隔空间均衡而控制这种变化，并且涉及血液分析物级别中的水化作用级别和变化。人体中总的水量超过人的平均体重的60％，并且分布在两个主要的分隔空间之间细胞外液(人体总水份的三分之一)以及细胞内的液体(人体总水份的三分之二)[见A.Guyton，J.Hall的Textbook ofMedical of Physiology(生理医学教科书)，9thed.，Philadelphia.W.B.Saunders Company(1996)]。依次把细胞外液分成间质液(血管外的)和血浆(血管内的)。水能透过的脂质薄膜把分隔空间隔开，并通过扩散过程在它们之间快速地转移水份，以便使水和其它分析物的浓度在薄膜上均衡。从一个分隔空间到另一个分隔空间的净水流构成渗透过程，把阻止渗透所需要的压力量称为渗透压力。在静态生理条件下，液体分隔空间是均衡的。然而，在因为水份的吸入或失去而使净液体增加或失去期间，所有分隔空间成比例地增加水份或失去水份，并保持恒定的相对体积。
主要机理是通过扩散过程来分布包含在组织需要的血清中的物质，诸如水和葡萄糖。本发明认识到扩散的Fick定律驱使内部/外部血管液体分隔空间在短期中平衡。当在恒定热运动中，大量水分子和其它成分通过毛细管壁来回扩散时，水份和其它分析物从血管内分隔空间到血管外分隔空间的移动快速地发生。平均地说，水分子通过毛细管薄膜扩散的速率比血浆本身线性地沿毛细管流动的速率约大80倍。在Fick定律表达式中，实际扩散流，IQA，正比于两个分隔空间之间的浓度梯度，dc/dx，以及分子的扩散性，DA，根据公式 短期增加血糖浓度导致血液渗透性(水的每单位质量的分子数)的增加(或减少)。相应地使液体快速再分布，并导致每个人体分隔空间的水浓度的变化。例如，高血糖的渗透效应是把血管外的水移动到血管内的空间中。相反，血糖浓度的降低导致水从血管内的分隔空间移动到血管外的空间。
由于细胞薄膜是相当不能渗透大多数溶质的，但是很能渗透水，任何时候当细胞薄膜一侧的溶质浓度较高时，水就越过薄膜向溶质浓度较高的区域扩散。在细胞薄膜上可以发生较大的渗透压力，在血管外的液体中的溶质浓度变化相当小。结果，在血管外液体(诸如葡萄糖)中的不能渗透溶质的相当小的浓度变化可以导致细胞体积的极大变化。
液体吸入、锻炼、饮食、药物治疗和其它生理因素影响长期的液体分隔空间平衡。在短期周期上，对于葡萄糖对液体分隔空间偏移进行辅助校准是可能的。在较长的时间周期上，葡萄糖对液体分隔空间偏移的校准要求分析信号和相关联血糖的一个偏置校正，以对长期液体分隔空间偏移的源进行补偿。要注意，Fick定律(公式2)使水浓度中的流量与葡萄糖浓度的变化相关。因此，根据第一原理的这个测量只允许确定葡萄糖的相对运动。需要对光谱的水信号和相关联的葡萄糖浓度两者进行偏置校正，因为初始水浓度不是严格地与葡萄糖浓度相关联的一个函数。因此，没有更多的，可行的只是预测葡萄糖的相对运动。产生葡萄糖的绝对值需要使用成对的葡萄糖/水测量来调节辅助液体偏移信号中与时间有关的偏置。
问题通过水浓度、其它分析物的浓度、各种层的折射率、组织层的厚度以及散射中心的大小和分布的改变，在各种组织分隔空间之间使水重新分布会改变组织的光学特性。因此，按极度非线性和深刻的方式改变组织样本的光学特性。此外，改变所取样的实际组织体积(以及光的有效或平均路径长度)。因此，按与葡萄糖的近红外检测的当前模式不兼容的复杂方式改变光谱测量。例如，血糖浓度的变化将导致水分隔空间偏移，以补偿血管内渗透性的增加或减少。水的分布的改变将导致组织的光学特性快速变化，所述组织是与葡萄糖吸收的变化相关的。
发表几种方法来补偿组织的动态变化的某些部分。例如，发表的数种非侵入性葡萄糖测量方法设计校准模型，所述校准模型对于在短时间周期上的个别人是特定的[见上述Robinson等人；上述Burmeister等人；上述Blank等人；K.Hazen的Glucose determination in biological matrices using near-infrared spectroscopy(使用近红外光谱计确定在生物基质中的葡萄糖)，Doctoral Dissertation，University of Lowa(1995年8月)；以及J.Burmeister的In vitro model for human noninvasive blood glucosemeasurements(用于人体非侵入性血糖测量的vitro模型)，DoctoralDissertation，University of Lowa(1997年12月)]。这种方法避免形成病人之间差异的模型，因此不能普及到更多的个人。然而，未曾在长时间周期上测试校准模型，以及没有发表对与液体分隔空间的动态水偏移有关的变化进行补偿。
上述Malin和Ruchti发表一种方法，用于通过能够确定校准模型(在测量时最适合于病人的校准模型)的智能图案识别系统来补偿与组织的结构和状态有关的变化。从表示病人(这些病人已经分离成组)的人口的光谱吸收率来设计校准模型。在结构和状态相似的基础上定义所述组或类别，以致一个类别中的变化与类别之间的变化相比是较小的。通过取得与当前病人状态和结构有关的组织吸收率光谱的特征而产生分类。然而，所描述的发明不使用直接补偿组织中的生理变化的特征。此外，对于表示葡萄糖的非侵入性测量的受治疗者的生理状态特征的直接使用不进行描述。
E.Thomas，R.Rowe的Methods and Apparatus for TailoringSpectroscopic Calibration Models(制作光谱校准模型的方法和设备)，美国专利6,157,041号(2000年12月5日)确定一种方法，用于通过定直接测量和间接测量两者的平均中心的过程而降低受治疗者内的变化。然而，这并不着手于与短时间周期有关的相对于组织的动态特性的生理和化学变化的关键问题。
没有一个发表的方法提供用于检测特征的方法和设备，所述特征反映与组织的生理特性有关的组织的光学特性中的变化，诸如液体分隔空间之间的水的偏移。第二，没有一个发表的方法利用反映组织的动态特性的特征来检测不适用于血糖的近红外测量的条件。第三，不存在一个方法使用这些特征来补偿葡萄糖测量中由于生理变化而引起的偏置。最后，没有一个发表的方法利用液体分隔空间偏移直接测量葡萄糖，所述液体分隔空间偏移如在与组织的光学特性有关的光谱特征中所反映。结果，与对于各种条件的组织生理反应以及在组织液体分隔空间中间的水的重新分布有关的组织的动态特性限制了葡萄糖的非侵入性测量。
由于现有技术遗留了一些未解决的问题，所以存在对于一种方法和设备的需求，首先检测由于受治疗者的变化生理引起的组织的光学特性的变化，特别是与组织分隔空间之间的水偏移有关的一些变化。第二，使用这些特征通过近红外光谱计来确定不适用于葡萄糖测量的条件将是一个有用的进步。最后，一个重要的进步是确定一种手段，用于使用特征来补偿组织的光学特性的变化，或另一方面，利用特征来测量葡萄糖。
发明概要在组织分隔空间和其它生理条件之间的水的分布的变化导致所测量的皮肤吸收率光谱中的复杂变化，并反映出光的有效路径长度中的一种修改。这些动态变化导致有偏置的非侵入性葡萄糖测量，并且已经限制了技术的状态。本揭示提供一种方法和设备，用于通过近红外光谱计，利用在关键光谱特征中反映的组织的光学特性，来改进葡萄糖的非侵入性测量的正确度和精确度。特别，提供一种方法，用于通过识别根据和反映生理变化的关键特征而检测组织的光学特性中的变化。第二，给出一个过程，用于检测不进行葡萄糖的非侵入性测量的条件。第三，提供一种手段，用于补偿由组织中的生理变化偏置的非侵入性葡萄糖测量。第四，揭示一种方法，用于在组织对于葡萄糖的浓度的自然生理反应的基础上直接测量葡萄糖。最后，详细说明进行如此测量所需要的设备。
附图简述
图1提供一个系统的方框图，用于通过根据本发明的近红外光谱计非侵入性地测量葡萄糖；图2提供根据本发明的图1的系统的光谱计的方框图；图3示出从一个人类受治疗者的前臂的典型吸收光谱测量；图4示出吸收光谱对波长的归一化的二阶导数；图5示出在具有根据本发明识别特征的第一泛音中的吸收光谱的二阶导数；图6示出在1910nm水带附近的图5中的吸收光谱的二阶导数；图7示出在1450nm水带附近的图54中的吸收光谱的二阶导数；图8示出在具有根据本发明的示例特征的第二泛音区域中的图5的吸收光谱的二阶导数；图9示出在具有根据本发明标志的关键特征的组合带中的图5的吸收光谱的二阶导数；以及图10示出根据本发明的归一化的脂肪带对葡萄糖浓度的曲线图。
详细说明通过近红外光谱计非侵入性地测量葡萄糖中的困难是从这样的事实产生的，即，所存在的葡萄糖的量是极少的(2-20mM)。由于组织特征和水化作用中的变化，把传感器校准到这个较小的葡萄糖信号需要获取来自大量背景的信号。这些背景变化导致取样组织的光学特性的改变，导致由于所产生的路径长度变化而引起的混淆效应，引起所获取信号中的较大的不确定性。组织特征中的长期变化(数天时间)是特别麻烦的，由于它们的作用可能大到足以淹没较小的葡萄糖信号。当葡萄糖信号较小时，血糖中的变化触发较大的生理反应。可以通过光谱检测的主要生理反应是由于血糖变化而发生的液体偏移，它使水移动而出入血管的和细胞的分隔空间。这种水的重新分布引起皮肤的散射特性和吸收特性的变化，导致所观察的皮肤光谱中的重大变化。对于建立葡萄糖测量的健全的校准模型，已经证实把由于液体分布的变化而引起的光谱的变化作为对于血糖变化的根据是极有用的。
更具体地，血糖的变化导致皮肤组织中的水的分布和含量的变化。这种变化导致组织的折射率(因此而是散射系数)的变化以及吸收系数的变化。结果，改变了光穿透组织的深度。在漫反射测量的情况中，吸收和散射特性的变化影响从组织中的某个深度到达检测器的光量。例如，真皮中的水含量的变化将支配到达已经探测皮下组织的检测器的光量，从而改变脂肪吸收的总的光量。换言之，液体分布的变化将改变所检测到的脂肪吸收信号的量值。这里下面描述的本发明是基于这个发现的。
在上述发现的识别中，本发明提供一种方法，用于检测与生理变化有关的组织的光学特性的变化，诸如各分隔空间中的水分布，用于确定不利于通过近红外光谱计的葡萄糖的非侵入性测量的条件，以及用于·根据检测到的组织光学特性的变化来校正葡萄糖测量；或·直接根据反映检测到的光学特性的特征来测量葡萄糖。
一种设备，用于检测和校正液体分隔空间变化以及直接测量葡萄糖，所述设备包括，但是不限于·光谱系统；·病人界面�？椋灰约啊し治鲆�。
光谱系统检测在特定范围中从目标组织漫透射或漫反射的近红外光，分析仪通过数据处理操作以及模型的应用而测量葡萄糖。系统的基本部分是病人界面模块，它把设备在物理上和光学上精确地耦合到组织的测量现�。怪哂凶钚〉母扇�。此外，为了减少镜反射率和皮肤温度效应和皮肤水化作用变化的目的，提供诸如光学耦合媒体之类的一种手段，用于在接触装置之前准备光谱测量的样本现场。
在图1中示出系统的概观，一般包括两个单元，光谱计101或仪器以及分析仪208，实施于得到葡萄糖测量值的过程。光谱测量受治疗者的组织的近红外光谱。分析仪处理光谱测量值，获取与无关项检测和葡萄糖处理有关的特征，并应用一个模型于所处理的光谱测量值和/或获取的特征，以得到葡萄糖测量值。下面是光谱系统和分析仪的部件的详细描述。
光谱系统光谱测量系统101包括近红外辐射源200、波长选择系统201、到病人的界面、把近红外辐射引导到皮肤203的一种手段、以及引导从皮肤205反射或透射的辐射的一种手段、检测从皮肤206反射或透射的近红外辐射的一种手段、分析检测到的近红外辐射208的一种手段以及显示所测量的分析物、特性或成分209的一种手段。
在另一种配置中，波长选择201可存在于受治疗者界面203和检测器光学装置205之间。
源200辐射波长范围700-2500nm中的近红外能量，例如，可以包括LED(发光二极管)或卤素灯的阵列。需要一个或多个带通滤波器(任选的)来减小来自感兴趣的光谱范围以外的、但是仍是通过近红外能量源辐射的波长的作用。例如，当卤素灯具有约1600nm的峰值能量的时候，仍给出2500nm以上的电磁辐射。这对于葡萄糖的检测具有不利的影响，因为2500nm以上的波长由于使组织和它的各个成分加热而对于测量现场有有害的影响。
通过使用色散元件(例如，平面或凹面、有规则的或全息的光栅)、干涉仪、或连续照射LED阵列的元件而无需另外的色散元件，可以在照射皮肤之前和之后执行波长分离方法201。由于环境变化引起这些波长分离方法的性能变化，需要在访问组织之前或之后的即刻，通过扫描基准波长标准202，例如，聚苯乙烯标准，来校正这些变化。在基于干涉仪的系统中，这与访问组织同时进行。
检测单元206是检测器，这些检测器对目标波长敏感，而且可以由阵列或单个单元构成。在线性二极管阵列(或光电二极管阵列)的情况下，当需要两种或多种检测器材料来覆盖感兴趣的波长范围时，材料的结合处最好出现在测量不需要的波长处。例如，在InGaAs和扩展的InGaAs检测器的情况下，结合处一般出现在1750nm处，目的是为了减小由于扩展InGaAs的高成本引起的阵列成本。然而，这个波长范围出现在与脂肪、蛋白质和葡萄糖相关联的吸收的中部；因此，最好是使结合处出现在约1480nm±20nm处。此外，最好检测阵列的各个单元所使用的电子线路的结合处出现在相同的波长处。
组织样本界面包括受治疗者204界面�？�203，通过它从205组织来回引导近红外辐射，直接引导，或通过光导管、光纤、透镜系统或光引导镜子系统而引导。要照射的组织表面区域以及检测返回的近红外辐射的区域是不同的，由确定的距离分开，并为了瞄准对于感兴趣特性的测量最优化的目标组织量而选择该距离。来自照射现场的镜反射辐射将对返回辐射的检测具有较大的干扰量值。因此，使检测现场和照射现场偏移预定的量，就可能对已经影响正在检测的光的组织集合管的子集的组织量进行取样，同时避免来自镜反射的光的干扰。在较大的台式或桌式仪器的情况中，病人界面�？榻徊桨ㄖ獠恐С�、腕部支撑、以及邦助选择的照射机构和感兴趣的组织对接的导轨。在较小的手持单元的情况中，病人界面�？榘ò钪越痈行巳さ淖橹牡脊旎蚨ㄎ换�。一般，如上所述，在照射机构和感兴趣的组织之间放置光耦合液体，使从皮肤表面的镜反射率最小。在美国专利申请09/563,782号和PCT申请US01/29232号中描述病人界面�？榈纳鲜鲆恍┎糠郑饫镆昧礁鲎ɡ耐暾谌葑魑慰�。
把所收集的近红外辐射转换成电压，并通过模数207转换器取样，在基于微处理器的系统208上进行分析，并显示209这种分析的结果。
取样现场(测量探针进入与之接触的受治疗者上的表面或点)包括由光谱计系统照射的特定组织。取样现场的理想质量包括同质性、不变性、以及对于目标分析物的可访问性。可以使用包括腹部、股、手(手掌或手背)、耳垂或指等数个测量现�。诮霞咽凳├校褂们氨鄣氖终撇糠�。此外，当可以在漫反射模式或漫发射模式中进行测量时，较佳的方法是漫反射。可以对组织进行连续扫描，或在一个区域不属于震动效应的情况下可以进行脉冲之间的间质的扫描。
光谱测量光谱计系统把光谱测量值104或“光谱”提供给分析仪208，用于确定或测量葡萄糖浓度。通过吸收值的矢量m∈R1×N来表明光谱，所述吸收值从属于跨度为光谱的近红外部分(700-2500nm)的N个波长λ∈R1×N的组。在较佳实施例中，测量过程和吸收率计算如下使用所测量的来自组织的光强度，1∈R1×N，和从无吸收参考材料测量的光强度，10∈R1×N，来确定m，根据 其中m是皮肤的反射光谱，它对于吸收光谱是模拟的，所述吸收光谱包含基于具有人体组织成分的入射光的已知交互作用的量化信息。在图3中示出m对于λ的曲线图，包括主要由于水、脂肪和蛋白质引起的吸收带。然而，尤其，测量可以包括已经为了获取特征和为了测量要求而最优化的、在近红外区域中的特定波长组。例如，在波长范围1100-1935nm中，或从其中选择的子集中，最优化地执行葡萄糖的测量。
另一方面，可以确定光谱测量，根据 其中Ir∈R1×N表示在收集I之前的时间在某个点上测量到的组织强度，并可以从单个组织强度光谱、或从数个组织强度光谱的平均值、或平均值的健全的估计值(例如，经整理的平均值)来确定。在另一个实施例中，可以定义测量值m为所测量的强度，I。最后，m可以包括用一个仪器收集的单个光谱，或在定义的测量周期上收集和平均的数个(任意地)所选择光谱的组合。用于产生最低噪声测量值的选择光谱的方法包括相似性或距离量度(即，选择最相似的)以及群集操作。
预处理和特征获取特征获取106是任何数学变换，这种数学变换提高用于解释的样本测量值的质量或方面[R.Duda，P.Hart，Pattern Classification and SceneAnalysis(图案分类和景物分析)，John Wiley and Sons，New York(1973)]。特征获取的一般目的是简明地表示或提高组织测量现场的化学浓度、结构特性以及生理状态。在本发明中，设计表示或反映组织光学特性的一组特征，根据·相对于路径长度的变化而按各种方式改变的不同吸收带的识别；以及·测量现场的散射和吸收特性(或系数)。
接着，就应用特征，或是识别不适合于葡萄糖测量的条件，或是执行葡萄糖的实际测量。例如，可以使用脂肪带吸收量值的解得的估计值来推论出关于真皮的特定信息。虽然真皮中不存在脂肪，但是近红外辐射必需通过真皮传播而穿透到动物脂肪组织下方。因此，生理变化以及真皮的光学特性的变化影响脂肪带吸收的量值。
因此，当真皮中水的浓度增加时，脂肪带的量值自然而然地降低，反之亦然。
确定数种类型的特征，并在本发明中使用，用于·无关项检测107；·补偿组织102的光学特性的变化；以及·葡萄糖测量109。
通过滤波操作、一阶或二阶导数计算[A.Savitzky，M.Golay，Smoothingand Differentiation of Data by Simplified Least Squares Procedures(通过简化的最小二乘方过程的数据平滑和求微分)，Anal.Chem.，368，pp.1627-1639(1964)]、或散射校正，给出光谱测量值，m，或经预处理的光谱测量值105·“简单”的特征是在临界点(在该点处斜率为零)处的光谱测量的值或经处理的光谱测量的值；·从基本特征通过诸如加、减、除和乘之类的数学变换确定附加(导出)的特征；以及·通过经预处理的光谱的线性和非线性变换导出抽取特征。
当简单的特征和导出的特征一般具有物理的解释(诸如脂肪吸收的量值)时，抽取特征组不需要具有与物理系统有关的特定的解释。例如，使用一种主要成分分析的评分作为特征，虽然经常不知道它们的物理解释。使用主要成分分析涉及组织吸收光谱的性质。在组织光谱吸收中最重要的变化不是由于葡萄糖的吸收引起的，而是涉及测量现场的状态、结构和组成。因此，先导的主要成分趋向于表示与结构特性和组织测量现场的生理状态有关的变化，结果反映出组织的光学特性。
在较佳实施例中，从图4示出的吸收光谱的二阶导数确定特征。根据每个临界点的波长识别每个临界点。使用在每个临界点处的二阶导数光谱的值作为表示与测量光谱相关联的组织样本的关键特性的特征。在图5到9中，识别许多关键特征作为示例测量值。这些包括·归一化点(n)1-8分别接近1665、1708、1746、1868、1380、1133、2020以及2232nm；·脂肪带点(f)1-4接近1727、1765、1214、1165nm；·蛋白质带点(p)1-9接近1687、1715、1190、2050、2150、2175、2275、2292以及2355nm；以及·水带点(w)2-6接近1789、1896、1410、1465以及1150nm。
一般使用归一化点n1-n8来确定导出的特征，而指定为“脂肪”(f1-f4)、“蛋白质”p1-p9以及“水”w2-w6的点一般分别位于脂肪、蛋白质或水吸收带的附近。由于二阶导数光谱的带宽(较低分辨率)，数个与一种成分相关联的带包括吸收，由于另外的和少数的临界点与成分相关联，因为它们的位置在各个成分的附近。此外，对于在示例二阶导数光谱中示出的特征报告波长，而且实质上可以改变而作为在与皮肤的多层有关的、减少散射系数和内部滤波效应中的、变化的结果。
已经导出另外的特征，并标注在曲线上。例如，d1＝n1665-P1687、d2＝n1665-f1727、d3＝n1665-f1765、d4＝n1665-w1789、d5＝n1868-w1410、d6＝n1380-w1465以及d7＝n1380-w1150，其中符号pλ、wλ、fλ和nλ表示接近波长λ的以前指定的蛋白质、水、脂肪或归一化点。用于无关项检测和测量的另外的导出特征包括d2/d1。
尽管已经在本上下文中提供特征的特定例子，熟悉本技术领域的人员会理解，未曾列出可以从吸收光谱、一阶导数光谱或经预处理的吸收光谱导出的许多有用的特征。此外，主要的成分分析提供对于组织暂态识别、无关项分析和分析物测量有用的附加的抽取特征。在某些例子中，在适当预处理之后，把整个光谱传递到测量�？椋谀？橹惺┘有Ｗ家怨兰苹蛟げ庋堑呐ǘ取�
最后，通过预处理、波长选择和抽取特征选择来获取与葡萄糖吸收有关的特征。在较佳实施例中，预处理包括滤波、微分、散射校正和归一化中的一个或多个步骤。波长选择把光谱限制在特别涉及葡萄糖的范围，包括1450-1700nm、1700-1900nm、2050-2200nm以及2250-2400nm。
组织模板(102)背景减法步骤跟随在上面通过确定估计的光谱背景或组织模板102和x之间的差而定义的预处理步骤之后，通过z＝x-(cxt+d)(5)其中x是经预处理的光谱或所选择的特征组，x1是与测量周期相关联的估计的背景或组织模板，而c和d是对于组织模板的斜率和截取调节。在通过组织上的一个测量位置以及测量现场的生理稳定性水平定义的每个测量周期期间，通过一个或多个光谱测量值和数据选择标准来确定组织模板，例如，通过只选择彼此接近地相似的光谱测量值，并对它们进行平均。在较佳实施例中，x1包括在测量周期的开始处从在组织上收集的一个(光谱)测量中获取的特征。把这个过程称为“再—校准”，并包括收集经处理以形成组织模板的一个或多个光谱测量值以及参考葡萄糖值的相关联组两者。根据与用于创建组织模板以形成测量偏置调节103相同的策略来组合葡萄糖值，在下面更详细地描述。定义测量周期为一个时间周期，在该时间周期期间，组织样本的状态是不变的(光学特性在预置的范围内)，并且组织测量现场是恒定的。然而，组织模板也可以是将来的光谱测量值将与之进行比较的、来自一个给定病人的任何特征组或校准组。在这后面的一个实施例中，在所测量光谱的特定波长范围上通过组织模板的最小二乘方拟合而确定变量c和d(使z的欧几里德定额最小)。
组织状态的检测如上所述，在各种分隔空间中的水的分布的变化导致由光谱特征的变化反映出的光学特性的变化。因此，通过监测所选择的特征和保证它们在给定周期上的变化不超过校准组的变化或某些以前建立的其它极限，就可以检测对于光谱葡萄糖测量有害的条件。例如，已经使用d2的变化(n1665-f1727)，归一化脂肪带的量值，来确定真皮的水化作用状态。如果d2的量值与组织模板相比超过总变化或通过计算校准模型所选择的样本建立的范围，则指示一个误差。相似地，使用归一化的蛋白质带(d1＝n1665-P1687)、各种归一化的水带(d4＝n1665-w1789、d5＝n1868-w1410、d6＝n1380-w1465以及d7＝n1380-w1150)以及比值d1/d2来检测无关项107以及无益于葡萄糖测量的条件。可以把这个方法应用于以前列出的任何经识别的特征。
测量(109)通过把校准模型108应用于经处理的光谱测量和/或经获取的特征而实现葡萄糖的测量。从示例的成对数据点(每个包括经预处理的光谱测量值(x)和从血的样本或间质的液体的分析确定的相关联的参考葡萄糖值(y))的校准组来确定模型。另一方面，可以从指尖或光谱测量现场抽取的血来确定参考葡萄糖测量值。最后，可以从间质的葡萄糖浓度确定参考葡萄糖测量值，所述间质的葡萄糖浓度是在或接近光谱测量现场或另外的代表性现场取得的，例如，前臂。
根据这个过程，从组织现场取得血、血清、血浆或间质的抽取物，所述组织现场或是接近传感器样本现�。蚴且丫簧杓�/确定来反映样本现场。例如，当在前臂上取得用于校准的非侵入性近红外测量值时，有可能在一些个别人中收集从相同的前臂或相对的前臂抽取的毛细管血。另一方面，不是使用抽取血，在某些例子中有利地使用间质的葡萄糖值而不是毛细管葡萄糖值。
校准组是基于一个或多个受治疗者的，并且一般包括跨距为葡萄糖变化的预期范围的葡萄糖浓度，以及包括表示可能在将来的光谱测量值中会遇见的光谱变化。校准模型108包括一个公式、一组参数以及对应的计算机代码，根据经预处理的光谱测量值执行所述计算机代码来测量受治疗者的葡萄糖水平。在较佳实施例中，预处理和特征获取以及模型一起有效地获取葡萄糖的净分析物信号，其中净分析物信号是与正交于干扰的目标分析物有关的光谱信号部分[A.Lorber，K.Faber，B.Kowalski，Net Analyte Signal Calculation inMultivariate Calibration(在多元校准中的净分析物信号计算)，Anal.Chem，69，pp.1620-1626(1997)]。然后对净分析物信号进行校准和偏置校正103，使之与所要求的葡萄糖测量值的单位匹配(例如，mg/dl)。
在两种类别之下揭示本发明的数个实施例。在第一测量类中，所获取的特征是补充的，应用于补偿另一个模型的光学特性的变化，所述光学特性与检测到的光的有效路径长度和样本组织量中的变化有关，但是这种变化与葡萄糖的吸收无关。这是通过使用吸收特征而实现的，所述吸收特征反映与分隔空间之间的水偏移(或其它生理状态条件)有关的组织光学特性的变化，以补充基于葡萄糖的近红外吸收的校准。
在第二测量类中，与人体的生理和化学响应有关的所获取的特征主要用于直接测量受治疗者的葡萄糖水平。所述方法基于自然响应血糖中的变化，它导致间质的、血管和细胞分隔空间中的液体分布的改变。这种液体分布的改变导致可通过近红外光谱计检测到的组织的散射和吸收特性的变化，并且把这作为间接血糖测量的基础。近红外信号反映来自皮肤中不同层的散射特性的变化，这种变化与葡萄糖浓度的变化相符。因此，液体分布的变化导致诸如脂肪、蛋白质和水之类的关键成分的视在吸收的变化，提供实质上大于葡萄糖的信号的一个信号，并可以用作为非侵入性地测量葡萄糖的标志。然而，液体的吸入、锻炼、饮食、药物治疗和其它生理因素影响长期液体分隔空间平衡。
在短期时间周期上，葡萄糖对于液体分隔空间偏移的“辅助的”校准是可能的，而在较长时间周期上，葡萄糖对于液体分隔空间偏移的校准需要分析信号和相关联的血糖的偏置校正，以补偿长期液体分隔空间偏移的源(要注意，公式2中的Fick定律使水浓度中的流与葡萄糖浓度的变化相关)。因此，这个测量只允许确定葡萄糖相对于初始点在时间上的移动，需要在该点处的光谱水信号和相关联葡萄糖浓度两者的偏置校正，因为初始水浓度不是相关联的葡萄糖浓度的严格的函数。
执行通过光谱特征的葡萄糖的补充测量，或是通过以前揭示的分类系统[上述Malin等人]，或是用所选择的特征补充葡萄糖测量模型，通过一般公式y^=f(xp,z)+b---(6)]]>其中 是估计的葡萄糖浓度，xP∈RN是经处理的光谱测量值，z∈RM是表示组织的生理状态或光学特性的特征组，f.RN，M→R1是用于根据经预处理的光谱和经获取的特征来测量葡萄糖的模型，而b是与组织模板和校准模型两者相关联的葡萄糖测量的基本调节。通过包括光谱测量值、经获取的特征以及参考葡萄糖值(来自间质的测量值)的校准组来确定模型，f(？)。设计f(？)的结构的方法是通过系统的识别过程[L.Ljung的Systems IdentificationTheory forthe User(系统识别供给用户的理论)，第二版，Prentice Hall(1999)]。使用已知方法计算模型参数，所述已知方法包括多元回归或加权的多元回归[N.Draper，H Smith的Applied Regression Analysis(应用回归分析)，第二版，John Wiley and Sons，New York(1981)]、主要成分回归[H.Martens，T.Naes的Multivariate Calibration(多元校准)John Wiley and Sons，New York(1989)]、偏微分最小二乘方回归[P.Geladi，B.Kowalski，Partialleast-squares regressiona tutorial(偏微分最小二乘方回归学习指南)，Analytica Chimica Acta，185，pp.1-17，(1986)]、或人造神经网络[S.Haykin的Neural NetworkA Comprehensive Foundation(神经网络综合基础)，Prentice Hall，Upper Saddle River NJ(1994)]。
在xP和z是独立的情况中，可以使一般公式减少成y^=f(xp)-(msg(z)+mi)+b---(7)]]>其中f.RN→R1是在不存在生理或其它组织变化时用于测量葡萄糖的模型，gRM→R1是把特征映射到一个变量所使用的模型，所述变量与葡萄糖测量中由组织的光学特性变化引起的误差相关，而ms和mi是用于把g(z)转换成正确单位的斜率和截取。既然是这样，有可能通过实验设计来独立地确定f(？)和g(？)。首先，通过实验找到f(？)，在该实验中，在操作葡萄糖时，组织光学特性是稳定的或恒定的。第二，允许组织的光学特性起伏，并根据葡萄糖测量中的误差来确定g(？)、ms和mi，其中给出g(？)的目标值为r＝y-f(xp)-b(8)其中y是参考葡萄糖浓度。在第三实施例中，当确定f(？)和g(？)在测量范围上是线性的时，公式#8减少成y^=xpF-(mszG+mi)+b---(9)]]>其中F∈RN×1和G∈RM×1。在这个实施例中，使用校准的线性方法独立地确定F和G，如上所述。葡萄糖测量的补充特征使用的最终实现是较佳的方法。
在第二类测量中，使用所获取的特征直接测量葡萄糖，通过y^=(msg(z)+mi)+b---(10)]]>其中gRM→R1是用于把特征映射到与参考葡萄糖水平相关的变量的，而ms和mi是用于把g(z)转换成正确单位的斜率和截取。确定g(？)的方法是通过光谱测量值、所获取的特征和参考葡萄糖浓度(来自血液或间质的测量值)的示例组(校准组)。根据特征对于参考葡萄糖浓度的组合相关来选择特征的子集。当对于变量选择可以使用先验知识和试验—和—误差时，对于变量选择还存在标准方法包括逐级回归[上述Draper等人]随机搜索技术、遗传的算法[D.Goldberg的Genetic Algorithm in Search，Optimization and MachineLearning(搜索中的遗传算法，最优化和机器学习)，Addison，WesleyPublishing Company(1989)]或进化的编程[D.Fogel的An Introduction toSimulated Evolutionary Optimization(模拟进化最优化的介绍)，IEEE，Trans.On Neural Networks，51(1994年1月)]。通过线性或非线性校准的标准方法确定模型g(？)。在线性情况中y^=(mszG+mi)+b---(11)]]>
其中G∈RM×1。
在本发明的较佳实施例中，选择特征，z，使之包括至少归一化的二阶导数脂肪带(d2)或归一化的二阶导数蛋白质带(d1)。通过多元回归、加权的多元回归或局部加权的回归来确定模型(ms、mi和G)的参数。例如，在特定的受治疗者(他的葡萄糖浓度跨度范围为70-350mg/dl)上收集校准组。在图10中给出归一化的脂肪带d2对葡萄糖浓度的曲线图。特征和参考葡萄糖浓度之间的高度相关表示通过这个获取特征的葡萄糖测量是可行的。执行简单的线性回归来确定上述公式的模型参数。
然而，本发明不限于归一化的脂肪和蛋白质带。已经开发了使用水吸收峰和归一化的水吸收峰(d4＝n1665-w1789、d5＝n1868-w1410、d6＝n1380-w1465以及d7＝n1380-w1150)的相似方法。还有，所选择用于归一化的波长不限于1665nm。实际上，对于各种受治疗者和受治疗者的类别存在多种模型，取决于他们各自的组织样本的光学特性、灌注的基本水平以及对于葡萄糖浓度变化的生理反应。因此，另外的实施例包括使用特征的组合，这些特征与所有主要类型的吸收带有关。例如，选择归一化的二阶导数脂肪带和两个归一化的二阶导数水带。然后使用模型来执行这些变量对葡萄糖的多元回归，上述模型可以是，但是不限于y^=g1z1+g2z2+g3z3+z4+b---(12)]]>其中z1、z2和z3分别是脂肪带和两个水带的归一化的二阶导数值。然后可以使用这个公式从将来预处理和特征获取之后取得的光谱来测量葡萄糖值。
在另外的实施例中，可以使用反映皮肤组织的光学特性变化的抽取特征，诸如从主要成分分析的评分，作为用于非侵入性校准和葡萄糖测量的独立变量。在这个实施例中，预处理光谱测量值m，接着是波长选择，以创建经预处理的矢量x。根据下式执行光谱分解z＝xP (13)其中x∈R1×N是经预处理的光谱，N表示选择用于校准的波长数目，P∈R1×M是从校准组的主要成分分析得到的M个本征矢量或负载的组，而Z∈R1×M是抽取特征或评分的组，用于开发校准模型和通过下面公式(14)或通过非线性校准模型的应用测量葡萄糖。如上所述，可以通过多元回归、加权的多元回归、局部加权的回归或其它标准方法来确定校准模型。在已经描述主要成分回归作为用于光谱分解的方法的同时，还可以应用偏微分最小二乘方回归。
当包含抽取特征获取时，较佳方法包括通过具有宽的平滑窗口(例如，31nm)的一阶导数的预处理、通过倍增散射校正或标准正常变化变换的散射校正[R.Barnes，M.Dhanoa，S.Lister的Applied Spectroscopy(应用光谱学)，43772-777(1989)]，以及在范围1450-1850nm或其中的子集中的波长选择。此外，还可以包括来自水带的信息，诸如1180-1450nm。把经预处理的数据校正到组织模板，并施加偏微分最小二乘方来开发校准模型。然后通过把相同的预处理步骤应用于光谱测量(一阶导数、散射校正、波长选择和组织模板校正)而测量葡萄糖，以得到经处理的光谱测量值x。根据下式确定与光谱测量值相关联的葡萄糖测量值y^=xG+b---(13)]]>其中G∈RM×1是从表示特征获取步骤和校准模型两者的偏微分最小二乘方回归导出的线性变换。
在这里已经相对于血液和组织中的葡萄糖测量描述了本发明的同时，发现本发明的原理还可应用于其它组织成分和分析物的检测。
虽然这里已经参考某些较佳实施例描述了本发明，熟悉本技术领域的人员会理解，可以用其它应用来代替这里的陈述而不偏离本发明的精神和范围。因此，本发明只应该受到下面所包括的权利要求书的限制。
权利要求
1.一种用于组织样本中的目标分析物的非侵入性测量的方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤测量组织样本的光谱检测所述组织样本相对于所述组织中的生理变化的光学特性的变化，所述光学特性的变化如反映所述变化的光谱特征所显示；以及或是根据所述检测到的变化直接校正分析物测量值；或是间接地根据所述光谱特征测量所述分析物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，测量光谱的所述步骤包括测量所述组织的光谱m，通过吸收值矢量m∈R1×N表明所述光谱，所述吸收值与跨距约700到2500nm的近红外(IR)区域的一组N个波长λ∈RN有关。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，m包括已经为了特征的获取而经过最优化的近红外区域中的一组波长。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步包括预处理所述光谱的步骤，所述预处理包括下面任何一项滤波；计算所述光谱的一阶或二阶导数；以及散射校正。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步包括获取所述特征的步骤，特征获取包括所有数学变换，这种数学变换提高用于解释的样本测量值的质量或方面，以致简明地表示所述组织样本的结构特性和生理状态。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述特征获取步骤包括下列步骤识别相对于样本的路径长度、散射和吸收特征的变化以不同方式变化的不同的吸收带；开发表示或反映所述组织的光学特性的一组特征；以及应用所述特征来识别适合于分析物测量的条件；以及不适合于分析物测量的条件。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述特征包括下列任何一项简单特征，包括在临界点处的光谱测量或经处理的光谱测量的值，其中，临界点是斜率为零的点；导出特征，包括通过数学变换从简单特征导出的特征；以及抽取特征；其中，简单和导出特征一般具有物理解释，而其中，抽取特征不需要具有与物理系统有关的特定的解释。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，抽取特征包括来自主要成分分析的评分，其中，先导的主要成分表示与组织样本的结构特性和生理状态有关的变化，以致表示组织的光学特性。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，从所述光谱的二阶导数确定所述特征，其中，在每个临界点处的所述二阶导数光谱的值给出表示样本的关键特性的一个特征。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述特征包括归一化点；脂肪带点；蛋白质带点；以及水带点；其中，使用归一化点来确定导出特征，而由于脂肪、蛋白质和水引起的脂肪、蛋白质和水点位于吸收带的附近。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步包括下列步骤确定组织模板和经预处理的光谱之间的差，根据z＝x-(cx1+d)；其中，x包括经预处理的光谱或所选择的特征组，x1包括与测量周期相关联的组织模板，而c和d是对于组织模板的斜率和截取调节。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，在每个测量周期期间通过根据预定数据选择标准组合的一个或多个光谱测量值确定所述组织模板。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述测量周期包括一个时间周期，在所述时间周期期间，所述组织样本是均一的，而且测量现场是恒定的。
13.如权利要求11所述的方法，其特征在于，进一步包括下列步骤提供参考分析物值的相关联组，根据所述预定的数据选择标准组合所述值以形成测量偏置调节。
14.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述组织模板包括将来的光谱测量值将与之进行比较的、来自给定受治疗者或校准组的任何特征组，其中，通过测量光谱的特定波长范围上组织模板的最小二乘方拟合确定c和d。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步包括下列任何步骤检测对分析物测量无益的条件；以及检测无关项。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述检测对分析物测量无益的条件包括下列步骤监测所选择的特征；以及保证它们在给定测量上的变化不超过校准组或另外以前建立极限的变化。
17.如权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步包括提供校准模型的步骤，从示例的成对数据点的校准组确定的所述模型的每一个都包括经预处理的光谱测量值x以及相关联的参考分析物值y，所述校准组包括跨度为预期变化范围的、以及光谱变化表示将来光谱测量值的分析物浓度，所述模型包括一个公式、一组参数以及相应的计算机代码，根据经处理的光谱测量值可执行所述计算机代码来测量受治疗者的分析物水平。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，从指尖、接近测量现场的一个现场或另外的现场取得血、血清、血浆或间质的液体的样本来确定所述y值。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述另外的现场包括已经设计或确定来反映样本现场的一个样本现场。
20.如权利要求17所述的方法，其特征在于，使用下列任何一项来计算所述参数多元回归；加权的多元回归；主要成分回归；偏微分最小二乘方回归；以及人造神经网络。
21.如权利要求17所述的方法，其特征在于，根据所述检测到的变化校正直接分析物测量的所述步骤包括用所选择的特征补充所述模型，根据y^=f(xp,z)+b]]>其中， 是估计的葡萄糖浓度，xP∈RN是经处理的光谱测量值，z∈RM是表示组织的生理状态或光学特性的特征组，fRN，M→R1是用于根据经预处理的光谱和获取的特征来测量葡萄糖的模型，而b是与组织模板和所述校准模型两者相关联的葡萄糖测量的基线调节。
22.如权利要求17所述的方法，其特征在于，根据所述检测到的变化校正直接分析物测量的所述步骤包括用所选择的特征补充所述模型，根据y^=f(xp)-(msg(z)+ml)+b]]>其中， 是估计的葡萄糖浓度，xP∈RN是经处理的光谱测量值，z∈RM是表示组织的生理状态或光学特性的特征组，其中，xP和z是独立的，其中，fRN→R1是在生理或其它组织变化不存在时用于测量葡萄糖的模型，gRM→R1是用于把特征映射到与误差相关的变量的模型，所述误差是在葡萄糖测量中由组织的光学特性变化引起的，ms和mi是用于把g(z)转换成正确单位的斜率和截线，而b是与组织模板和所述校准模型两者相关联的葡萄糖测量的基线调节。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，通过实验独立地确定f(·)和g(·)，其中，通过操纵葡萄糖而维持组织光学特性恒定来确定f(·)，其中，允许组织的光学特性起伏，而根据葡萄糖测量中的误差来确定g(·)、ms和mi，其中，给出g(？)的目标值为r＝y-f(xp)-b其中，y是参考葡萄糖浓度。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，根据所述检测到的变化来校正直接分析物测量的所述步骤包括用所选择的特征补充所述模型，根据y^=xpF-(mszG+mi)+b]]>其中，确定f(·)和g(·)在测量范围上是线性的，并且其中， 并且
25.如权利要求17所述的方法，其特征在于，根据所述光谱特征间接地测量所述分析物的步骤包括使用所获取的特征来间接地测量葡萄糖，根据y^=(msg(z)+ml)+b]]>其中，gRM→R1包括所述模型，使用所述模型把特征组z映射到与参考葡萄糖水平相关的变量，ms和mi是用于把g(z)转换成正确单位的斜率和截线，而b是葡萄糖测量的基线调节。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，根据特征对于参考葡萄糖浓度的组合相关来选择特征。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，根据下列任何一项选择特征先验知识；试验-和-误差；逐级回归；随机搜索技术；遗传算法；以及进化编程。
28.如权利要求26所述的方法，其特征在于，确定g(·)，根据y^=(mszG+ml)+b]]>其中G∈RM×1。
29.如权利要求25所述的方法，其特征在于，z包括归一化二阶导数脂肪带或蛋白质带，其中，通过多元回归、加权的多元回归和局部加权回归中的任何一个确定ms、mi和G。
30.如权利要求25所述的方法，其特征在于，根据所述光谱特征间接地测量所述分析物的步骤包括使用所获取的特征来间接地测量葡萄糖，根据y^=g1z1+g2z2+g3z3+z4+b]]>其中，其中z1、z2和z3分别包括脂肪带和两个水带的归一化的二阶导数值。
31.如权利要求1所述的方法，其特征在于，间接地测量所述分析物的所述步骤包括提供非侵入性葡萄糖校准模型，其中，使用反映所述组织的光学特性的所述变化的抽取特征作为用于所述校准的独立变量；预处理所述经测量的光谱；以及分解所述经预处理的光谱，根据z＝xP其中，x∈R1×N是经预处理的光谱，N是选择用于校准的波长数目，P∈R1×M是从校准组的主要成分分析得到的一组M个本征矢量或负载，而Z∈R1×M是抽取特征组，用于通过应用所述校准模型来测量葡萄糖，其中，所述模型是线性或非线性的。
32.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述抽取特征包括来自主要成分分析的评分。
33.如权利要求31所述的方法，其特征在于，提供所述校准模型包括下列步骤通过具有较宽平滑窗口的一阶导数预处理来自所述校准组的光谱测量值；通过倍增散射校正或标准正常变化变换对来自所述校准组的所述经预处理的测量值进行散射校正；在约1450-1850nm和任意的1180-1450nm范围中选择波长；把经预处理的、散射校正的数据校正为组织模板；以及施加偏微分最小二乘方回归。
34.如权利要求33所述的方法，其特征在于，进一步包括下列步骤采用与产生所述校准模型中相同的方法，对所述测得的光谱执行相同的处理。
35.如权利要求34所述的方法，其特征在于，进一步包括下列步骤确定葡萄糖测量，根据y^=mG+b]]>其中，G∈RM×1是从偏微分最小二乘方回归导出的校准模型，而b是基线校正。
36.一种用于组织样本中的目标分析物的非侵入性测量的设备，其特征在于，它包括一种用于测量组织样本的光谱的装置；一种用于检测与所述组织中的生理变化有关的所述组织样本的光学特性变化而作为反映所述变化的光谱特征显示的装置；以及或是根据所述检测到的变化直接校正分析物测量值；或是间接地根据所述光谱特征测量所述分析物。
37.如权利要求36所述的设备，其特征在于，用于测量组织样本的光谱的所述装置包括一个光谱计系统，所述光谱计系统包括近红外(NIR)辐射源；波长选择单元；一种用于与受治疗者的皮肤上的测量现场对接的装置，其中，从近红外辐射源把辐射引导到测量现�。⑹占酉殖》祷氐墓庑藕牛灰恢钟糜诩觳馑龇祷氐姆涞淖爸茫灰约耙恢钟糜谑顾龇祷匦藕攀只淖爸�。
38.如权利要求37所述的设备，其特征在于，所述NIR源在约700-2500nm的范围内辐射能量。
39.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述NIR源包括下列任何一项LED阵列；卤素灯。
40.如权利要求37所述的设备，其特征在于，进一步包括带通滤波器，以使从所述近红外辐射源辐射的、在感兴趣光谱范围之外的波长的影响最小。
41.如权利要求37所述的设备，其特征在于，所述波长选择单元包括下列任何一项色散单元；干涉仪；以及接连照射的LED阵列单元。
42.如权利要求41所述的设备，其特征在于，进一步包括参考波长标准，其中，通过所述扫描接近所述组织询问或与所述组织询问同步的所述标准来补偿由环境变化引起的所述波长选择单元中的变化。
43.如权利要求37所述的设备，其特征在于，用于与受治疗者皮肤上的测量现场对接的所述组织包括引导辐射到和/或来自所述组织的至少一个光学单元，所述光学单元包括下列任何一项光导管；光纤；透镜系统；以及导光镜系统。
44.如权利要求43所述的设备，其特征在于，用于与受治疗者皮肤上的测量现场对接的所述组织进一步包括帮助所述光学单元与所述测量现场对接的导轨。
45.如权利要求44所述的设备，其特征在于，用于与测量现场对接的所述组织进一步包括受治疗者界面�？椋鍪苤瘟普呓缑婺？榘ㄖ辽僖桓鲋獠恐С藕屯蟛恐С拧�
46.如权利要求43所述的设备，其特征在于，用于与受治疗者皮肤上的测量现场对接的所述组织进一步包括光学耦合液体，一部分所述液体介于所述测量现场和所述辐射源之间，使来自皮肤表面的镜面反射率最小。
47.如权利要求37所述的设备，其特征在于，要照射的区域以及收集返回辐射的区域分开预选的距离，所述选择的距离以瞄准某一组织范围，用以对感兴趣的特性进行测量。
48.如权利要求37所述的设备，其特征在于，用于检测所述返回辐射的所述装置包括响应于感兴趣的目标波长的单个二极管或二极管阵列。
49.如权利要求48所述的设备，其特征在于，所述二极管包括InGaAs检测器。
50.如权利要求48所述的设备，其特征在于，选择所述二极管致使在所述二极管中的材料结与目标波长不一致。
51.如权利要求48所述的设备，其特征在于，所述二极管把所述信号转换成电压。
52.如权利要求37所述的设备，其特征在于，对所述返回信号进行数字化的所述装置包括ADC(模数转换器)，其中，对已经转换成电压的所述信号进行数字取样，用于在基于微处理器的系统上进行分析。
53.如权利要求52所述的设备，其特征在于，它进一步包括显示器，其中，显示所述分析结果。
54.如权利要求36所述的设备，其特征在于，用于检测与所述组织中的生理变化有关的所述组织样本中的光学特性变化的所述装置，作为反映所述变化的光谱特征而显示；以及或是根据所述检测到的变化直接校正分析物测量值；或是间接地根据所述光谱特征测量所述分析物，包括一个分析仪，所述分析仪包括一种用于测量所述组织的光谱m的装置，通过吸收值的矢量m∈R1×N表明所述光谱，所述吸收值与跨距约700到2500nm的近红外(IR)区域的一组N个波长λ∈RN有关。
55.如权利要求54所述的设备，其特征在于，所述分析仪进一步包括一种用于预处理所述光谱的装置。
56.如权利要求55所述的设备，其特征在于，所述分析仪进一步包括一种用于抽取所述特征的装置，包括任何一种数学变换，所述数学变换提高用于解释的样本测量值的质量或方面，以致简明地表示所述组织样本的结构特性和生理状态。
57.如权利要求56所述的设备，其特征在于，在每个测量周期期间，通过根据预定数据选择标准组合的一个或多个光谱测量值确定的组织模板，把所述组织模板从所述光谱中减去。
58.如权利要求57所述的设备，其特征在于，所述分析仪进一步包括一种用于计算测量偏置调节的装置。
59.如权利要求58所述的设备，其特征在于，所述分析仪进一步包括一种用于检测有害于通过所选择特征的光谱葡萄糖测量的无关项和条件。
60.如权利要求59所述的设备，其特征在于，所述分析仪进一步包括至少一个校准模型，从每个包括光谱测量值x和相关联的参考分析物值y的示例的成对数据点的校准组来确定所述模型，所述校准组包括跨度为所述变化的和表示将来光谱测量值的光谱变化的预期范围的分析物浓度，所述模型包括一个公式、一组参数以及相应的计算机代码，根据经预处理的光谱测量值执行所述计算机代码来测量受治疗者的分析物水平。
全文摘要
用于对诸如葡萄糖之类的血液分析物进行非侵入性确定的方法和设备，通过NIR光谱利用在关键光谱特征中反映的组织的光学特性来改进测量的正确度和精度。诸如在组织分隔空间中间的水分布变化之类生理条件导致所测量的皮肤吸收光谱中的复杂变化，并反映光的有效路径长度的改变，导致非侵入性葡萄糖测量有偏移。通过识别根据生理变化的关键特征来检测组织的光学特性的变化。检测对于非侵入性葡萄糖测量无益的条件。对受到生理变化偏置的非侵入性葡萄糖测量值进行补偿。在另外的实施例中，根据组织对葡萄糖浓度的自然生理反应间接地测量葡萄糖。
文档编号G01N21/33GK1620263SQ02804185
公开日2005年5月25日 申请日期2002年1月25日 优先权日2001年1月26日
发明者T·L·鲁赫蒂, S·N·特恩纳迪尔, T·B·布莱克, A·洛伦茨, S·L·蒙弗雷 申请人:三西斯医学股份有限公司
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