专利名称：用于致动磁性粒子的生物传感器系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及包括生物传感器药筒和与该生物传感器药筒一起使用的具有两个磁性子单元的第一生物传感器磁体组件的生物传感器系统，并涉及用于致动生物传感器药筒中的磁性粒子的方法。
背景技术：
现有技术中已知有各种分析程序用于检测测试样品中的分析物。例如，免疫测定利用免疫系统的机制，其中抗体和相应的抗原能够彼此结合。这种特异性反应机制被用于确定测试样品中抗原的存在或数量。具体而言，标记抗体或抗原 (感兴趣的分析物)以量化抗体和抗原之间的相互作用。通用的标记例如是荧光和化学发光分子、着色粒子(珠子)或放射性同位素。近来，已经在微流体测定中使用磁性标记来检测分析物的存在或数量。使用诸如磁性粒子——也被称为磁珠或珠子——的磁性标记具有若干优点。可以通过施加磁场致动磁性粒子，从而可以加快分析程序。此外，在生物测试样品中没有影响磁性粒子的检测的磁性背景信号。不过，使用磁性标记的这些测定需要用于如下操作的�？橹露岷系娇乖拇判粤Ｗ右员惚还潭ㄔ诖衅饕┩驳拇衅鞅砻娓浇灰约俺逑吹羰Ｓ嗟奈唇岷洗判粤Ｗ右员悴挥跋旖岷狭Ｗ拥氖坎饬�。因此，例如，可以在传感器药筒的相对侧上布置两个磁体， 其中第一磁体吸引磁性粒子以通过测试样品朝向传感器表面运动，然后第二磁体吸引未结合的磁性粒子以运动离开传感器表面。在这种配置中，两个磁体安装在保持结构上，保持结构以机械方式使磁体朝向传感器表面或远离传感器表面运动(参见R. Luxton等人的“Use of External Magnetic Fields to reduce reaction times In an immunoassay···，，,Anal. Chem. 2004，76，1715-1719)。这样的方法非常费力费时，且需要复杂的保持结构以用于在传感器药筒的相对侧上布置两个磁体。此外，布置在传感器药筒下方的第一磁体仅在垂直于传感器表面的方向上控制磁性粒子的运动，而不在基本平行于传感器表面的水平方向上控制磁性粒子的运动。因此，在药筒中可能存在未结合的磁性粒子累积的区域，其靠近仅有很少或可能过少的磁性粒子与感兴趣抗原结合的区域。此外，药筒中周边区域中的未结合的粒子可能不会容易地并像其他粒子那样快速地被第二磁体吸引，因此这些粒子可能保留在药筒中。这可能导致不可靠的测试结果。通常，测试样品的粒子经历几个过程，例如，粒子接近传感器表面，结合到传感器表面，从传感器表面解脱，等等。在已知的生物传感器系统中，磁体附近的磁性粒子通常被磁场致动并被牵引朝向磁体。在这种情况下，从靠近磁体的传感器表面接收的信号的质量和/或数量将取决于时间，并因此不是可靠的，因为它会不仅表示结合的粒子，还受药筒中远处的未结合的磁性粒子的影响，这些未结合的磁性粒子被磁场致动并因此可能朝向靠近磁体的传感器表面运动。
发明内容
一个目的是提供一种用于控制药筒中磁性粒子的运动并因此提供更可靠测试结果的生物传感器系统和方法。本发明公开了一种生物传感器系统，其具有生物传感器药筒、第一生物传感器磁体组件，该第一生物传感器磁体组件在下文中也被称为第一磁体组件，其用于在生物传感器药筒中产生磁场，其包括两个磁性子单元，每个磁性子单元均具有核心，核心具有被间隙分离的顶表面，且其中，生物传感器药筒所包括的传感器表面被布置于核心的顶表面上方， 其中，两个子单元适于在第一子单元和第二子单元之间产生磁场线基本平行于传感器表面的磁�。远砸┩仓械拇判粤Ｗ邮┘恿�。在这里将术语“生物传感器”用于适合检测生物物质或生物材料的所有种类的传感器。在这里将术语“顶表面”用于核心顶部上靠近传感器表面的核心的部分，其具有与核心的典型圆柱形形状不同的形状。顶表面沿着指向传感器表面的方向对齐，而核心通常是垂直对齐的。由于传感器表面位于核心之间，这意味着顶表面与核心围成一角度，这在下文中进行详细描述。顶表面形成磁场的轮廓。生物传感器系统是紧凑的，占用很少的空间，并允许灵活控制磁性粒子的运动。利用所述的生物传感器系统，可以沿若干方向，尤其是沿着相对于图的左右方向移动磁性粒子。生物传感器系统使得能够从传感器表面冲洗掉未结合到测定物的过多的珠子而不破坏已结合珠子的结合。在从属权利要求中描述了本发明的具体示例。在生物传感器系统的示例中，第二磁体组件布置于所述传感器表面上方，以用于对所述药筒中的磁性粒子施加力。可以类似于两个子单元之一设计第二磁体组件。第二磁体组件提供了额外的磁�。杂糜诙灾樽邮┘恿Γ⒖梢杂肓礁鲎拥ピ黄鹩汕礁鲎拥ピ投ゲ肯呷Φ目刂颇？榭刂啤Ｔ谏锎衅飨低持惺褂糜糜诓懦〉牡谝簧锎衅鞔盘遄榧佣梢钥刂粕锎衅饕┩仓械拇判粤Ｗ拥目占湓硕�。通过在药筒之内产生磁场，可以朝向药筒中的传感器表面移动测试样品中所包括的且利用磁性粒子标记的且在第一生物传感器磁体组件附近存在的通常为抗原或物质的分析物，以结合到固定的抗体。然后可以在传感器表面检测到抗体、抗原(要测试的分析物)和充当标记的磁性粒子的结合复合结构，从而可以估计或确定测试样品中的分析物的存在，或者甚至数量。进一步的不利方面是，由于药筒之内的磁场的变化，可以阻碍药筒中存在的但远离第一生物传感器磁体组件的磁性粒子运动到传感器表面。图1中示出了这一进一步的效应，其中示出了磁场线的不同区域。在标示为B的区域中，在药筒的边缘，阻碍磁性粒子或珠子通过，因为磁场线和对应的力被定向为几乎垂直于表面并对珠子构成障碍。换言之，在药筒处的不同领域之间创建了磁壁。根据图1，提供了一种生物传感器系统，其包括生物传感器药筒和用于在生物传感器药筒中产生磁场的第一生物传感器磁体组件。在生物传感器药筒处，在药筒的传感器表面的边缘处的一个区域B，磁场线被定向为阻挡珠子通过传感器表面的边缘。生物传感器药筒是一种用于容纳流体测试样品的容器或贮存器，测试样品包含感兴趣的分析物，例如抗原。通常，药筒可以具有至少一个平面基部区域，尤其是矩形或圆形或椭圆形基部区域。基部区域充当传感器表面，在传感器表面处可以通过检测程序分析感兴趣的分析物。优选地，药筒或至少药筒的平面基部区域是由例如玻璃、环烯烃(CO)聚合物、聚乙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯或聚甲基丙烯酸甲酯制成的，以实现测试样品的光学分析。生物传感器药筒可以包含或可以容纳磁性或可磁化粒子。通过施加磁场影响“磁性”或“可磁化”粒子，且它们可以做出磁性响应。例如，这些粒子被吸引或排斥，或具有可探测的磁化率或感应。在优选实施例中，这些粒子是顺磁性或超顺磁性粒子，并且可以由金属或金属氧化物或诸如铁氧体的复合材料——例如磁铁矿制成。这些粒子可以是珠子或标记，并且适于结合到目标部分，例如抗体和/或抗原、感兴趣的分析物。这样的结合可以直接发生或通过特异性结合成分发生，该结合成分例如是由抗体俘获的蛋白质和/或夹在粒子和抗体或抗原之间的蛋白质。在生物传感器药筒的一个实施例中，通过药筒传感器表面的俘获试剂使抗体固定，抗体为磁性或可磁化粒子标记的抗原提供了结合位点。在具体实施例中，至少一个顶表面可以具有倾斜部分，如下文所述，可以设计出不同形状。在另一示例中，至少一个顶表面在与传感器表面间隔0. Imm到5mm的顶表面的顶部上具有平面部分。在具体实施例中，磁性子单元中的至少一个可以是电磁子单元。生物传感器系统的第一磁体组件包括至少两个磁性子单元。具体而言，磁性子单元可以是包括线圈的电磁子单元，每个线圈内部具有可磁化(能做出磁性响应)的核心。核心可以由铁磁材料制成。可以布置第一生物传感器磁体组件，使得每个子单元的磁极之一与生物传感器药筒的侧面之一处的传感器表面相邻。在一个实施例中，子单元在线圈区域之内基本具有圆柱形状，两个磁极存在于圆柱的两端(即，圆柱的基部区域和顶表面)。子单元的核心的直径可以可以介于0. 01和5mm之间，优选介于0. 02和2mm之间，核心的高度可以介于3和IOmm之间，优选为5mm。具体而言，磁性子单元的核心具有顶表面，优选布置于药筒的传感器表面下方，顶表面可以包括平面部分和倾斜部分。在优选实施例中，平面部分被布置为平行于药筒的传感器表面。在具体实施例中，通过电控制可以单独改变每个子单元的磁场强度。术语“可以单独改变”意味着可以独立于其他子单元的磁场的任何变化通过电控制改变每个子单元的磁场。如果子单元包括如上所述的电磁线圈，可以通过改变流经子单元的线圈的电流实现子单元的磁场强度的改变。在这种情况下，“电控制”是指控制流经线圈的电流。由于第一生物传感器磁体组件的磁场可以改变，本发明的生物传感器系统允许操纵生物传感器药筒中的磁性或可磁化粒子、珠子——例如标记——的运动。优选地，可以操纵粒子以直接运动到药筒的传感器表面，从而节省操作时间。此外，可以通过单独改变电磁子单元的磁场强度来避免传感器表面上的特定位置处的粒子的上升浓度由于单独控制每个子单元，可以调节与作用于粒子上的力成比例的磁场梯度，以沿水平方向——即基本平行于传感器表面和/或基本垂直方向——即垂直于传感器表面移动粒子。在具体实施例中，可以通过子单元产生的磁场影响生物传感器药筒的整个分析体积，即在生物传感器测定中分析的体积。子单元的磁场可以影响和/或穿透传感器表面的区域或生物传感器药筒的整个体积。药筒的体积是其内部体积(不包括用于填充入测试样品的任何入口或出口)，可以向内部体积中填入包括分析物的测试样品。药筒的传感器表面的区域一般是药筒的平面基部区域，例如，可以使与作为要确定的分析物的示例的抗原对应的磁性或可磁化粒子和/或抗体固定到该平面基部区域上。有利地，将生物传感器药筒与第一生物传感器磁体组件相邻布置，使得药筒的整个体积可以被子单元的磁场影响和/或穿透。在这种情况下，可以致动药筒中的所有磁性或可磁化粒子，并可以避免药筒之内的几何约束。在具体实施例中，相对于生物传感器药筒的传感器表面的垂线，磁性子单元的倾斜部分可以倾斜100°到170°，优选倾斜120°到150°，更优选地倾斜130°到140°，或倾斜135°。在一实施例中，倾斜部分朝向磁性子单元的核心的主轴倾斜。如果核心基本具有直圆柱的外部形状，主轴是圆柱的高度轴。在具体实施例中，每个顶表面可以具有与传感器表面间隔0. Imm到IOmm之间的平面部分。例如，磁性子单元的核心的顶表面可以具有倾斜部分，并且还可以包括平面部分。 在这种情况下，可以平行于药筒中的传感器表面布置平面部分。平面部分和传感器表面之间的距离可以是0. 1到10mm，特别是0. 1到5mm，更特别地为0. 1到3mm。核心和传感器表面之间的紧密布置可以在传感器表面处提供高磁场密度，从而可以实现更可靠的测试结果。根据本发明，主张保护一种利用根据生物传感器系统的生物传感器系统致动磁性粒子的方法。在与第一生物传感器磁体组件相邻布置生物传感器药筒时，第一磁体组件产生的磁场可以影响药筒中的传感器表面，以控制朝向和远离传感器表面的运动，以便获得可靠的测试结果。在具体实施例中，用于本发明的方法中的第一生物传感器磁体组件和生物传感器药筒是上述生物传感器系统的部分。该方法可以允许控制生物传感器药筒中的磁性或可磁化粒子的运动，以实现更可靠的测试结果可以实现粒子在药筒的水平和/或垂直方向上的相等分布，并且可以阻碍远离传感器表面的其余未结合的粒子在测试程序期间朝向传感器表面运动。在具体实施例中，该方法可以包括改变磁性子单元中的至少一个的极性的步骤。例如，系统可以有两种不同的构型，即北_北构型和北_南构型，而南_南构型和南_北构型分别与北_北构型和北_南构型提供相同的磁场线图样。在改变子单元中的至少一个的极性时，可以翻转由磁场产生的并指向药筒中的磁性粒子的力的方向。优选地，由于改变了磁性子单元中的至少一个的极性，可以改变指向磁性粒子的力的正负号。在具体实施例中，第一生物传感器磁体组件可以沿着平行于和/或垂直于生物传感器药筒中的传感器表面的方向产生预定磁场梯度。优选地，在平行于和/或垂直于药筒的传感器表面的方向上，生物传感器药筒中获得的磁场梯度是可变的。在这样做时，例如，粒子可以被梯度致动，以布置在生物传感器药筒中的传感器表面上的预定区域中，从而优选地校准检测程序。在具体实施例中，相对于生物传感器药筒的传感器表面的垂线，倾斜部分可以倾斜100°到170°，优选倾斜120°到150°，且更优选地倾斜130°到140°，或倾斜135°。在具体实施例中，每个顶表面可以具有与传感器表面间隔0. Imm到IOmm之间的平面部分。具体而言，子单元可以位于基部结构上(特别地，子单元的基部区域位于基部结
6构上)，优选位于铁磁轭上。在一实施例中，基部结构可以是子单元的部分。基部结构可以使得第一生物传感器磁体组件能够被更容易地操作，并可以进一步避免子单元未被布置在一个平面中时可能出现的几何约束。铁磁轭作为基部结构可以通过集中轭内部的磁通量的磁场线来增强第一生物传感器磁体组件的磁场并由此避免损耗。具体而言，基部结构可以具有立方体的形状，其长度和宽度介于0. Olmm和IOmm之间，优选为5mm或小于5mm，高度 (即朝向生物传感器药筒的方向)介于2和IOmm之间，优选为4mm。在具体实施例中，本发明的生物传感器系统还可以包括控制�？椋刂颇？槭视谕ü缈刂频ザ狼谢换虻鹘诿扛鲎拥ピ拇懦∏慷�。具体而言，控制模块可以切换磁性子单元中的磁化取向。为了在生物传感器药筒中获得预定磁场梯度，控制�？榭梢允怯欣摹� 可以由控制模块单独针对每个子单元增大或减小磁场强度，例如通过增大或减小子单元的线圈中的电流。因此，可以在生物传感器药筒中获得预定的磁场梯度，并且可以在分析程序的任何时间通过控制�？槿菀椎匦薷乃竦玫拇懦√荻�。具体而言，控制�？榭梢允视诟谋湓谄叫杏�(水平)和/或垂直于(垂直)生物传感器药筒的传感器表面的方向上的磁场梯度。由于能够单独针对每个子单元调节磁场强度，药筒中的磁通密度可以变化。因此，可以控制生物传感器药筒中的磁性或可磁化粒子以沿着特定空间方向运动，例如沿着水平方向——即平行于传感器表面，或沿着垂直方向——即垂直于传感器表面运动。于是，通过利用控制�？楦谋渥拥ピ拇懦∏慷龋梢栽诿扛隹占浞较蛏峡刂啤缂涌旎蛘呱踔良趼┩仓械牧Ｗ拥睦┥�。在具体实施例中，本发明的生物传感器系统是FTIR(受抑全内反射)磁性生物传感器系统。由于光束和磁场一般不会彼此干扰，如果采用磁性或可磁化粒子作为标记，用于分析测试样品中的感兴趣分析物的存在且优选还有其数量的光学检测方法是有利的。因此，外部磁性致动可以很好地适于与光学检测方法一起使用，因为可以避免磁场导致的传感器干扰。参考下文描述的实施例，本发明的这些和其他方面将显而易见并得到例示。
图1示意性示出了用于根据本发明的一个实施例的生物传感器系统的设置的侧视图的截面，其中两个磁性子单元布置于具有传感器表面的药筒下方；图2示出了用于本发明的一个磁性子单元的侧视图的机械制图，其中示例性尺寸以mm为单位指示；图3示意性示出了布置于药筒下方的两个磁性子单元的示例的侧视图，并且另一个磁线圈布置于药筒上方，磁场线沿着药筒对齐，传感器表面附近的示意性磁性粒子为了进行例示而未真正按比例绘制；图4示意性示出了生物传感器系统的侧视图，该生物传感器系统具有药筒上方的另一磁线圈——顶部线圈、药筒和药筒下方的两个子单元，子单元在磁性子单元中每个的一端具有细长形状的尖端；图5示意性示出了类似于图4的生物传感器系统的侧视图，该生物传感器系统具有药筒上方的另一磁线圈——顶部线圈、药筒和药筒下方的两个子单元，子单元在磁性子单元中每个的一端具有大块(bulky)形状的尖端；
图6示出了磁场线的角度相对于传感器表面处的位置的两条曲线，对于根据图4 的细长形状尖端用的是虚线，而对于根据图5的大块形状尖端用的实线；图7示出了磁性子单元的两个窄尖端、尖端之间的间隙中的磁场分布以及尖端之间的光学窗口(在该区域中进行测量)的示意顶视图；图8示出了磁性子单元的两个宽尖端、尖端之间的宽间隙中的磁场分布以及尖端之间的光学窗口(在该区域中进行测量)的类似于图7的示意顶视图。
具体实施例方式图1示出了生物传感器系统1的实施例，其包括具有两个电磁子单元20a、20b的第一生物传感器磁体组件10，其可以布置在通常与子单元20a、20b整体形成的基部结构 23a、23b上。在一个优选实施例中，每个子单元20a、20b包括线圈21a、21b和线圈21a、21b 内部的核心22a、22b。通过改变流经线圈21a、21b的电流，可以通过电学方式控制每个子单元20a、20b的磁场强度。磁场强度的示例高达40kA/m，磁场梯度的示例高达2*107A/m2。 通常，子单元20a和20b布置于生物传感器药筒30面对磁性子单元20a和20b的一侧上。 图1中将生物传感器药筒30示出为具有长度尺寸和高度h。在使用基部结构23a、23b的情况下，药筒30与子单元20a和20b相邻，使得第一磁体组件10位于基部结构23a、23b和药筒30之间。在具体实施例中，基部结构23a、23b可以是如上所述的单个轭。此外，可以布置药筒30，使其体积可以被第一磁体组件10的磁场影响和/或穿透。在图1中，磁性子单元20a、20b具有北-南构型，使得磁场线提供如图1所示的药筒30中的图样，并可以穿透药筒30中的传感器表面31。药筒30中的传感器表面31用于检测要施加到药筒30的分析物。子单元20a、20b的核心22a、22b包括布置于核心顶部的顶表面24a、24b，在下文中也标示为尖端，其具有倾斜部分26a、26b和顶部上的平面部分28a、28b，如图1所示。优选接近药筒30和/或平行于药筒30中的传感器表面31布置平面部分28a、28b。当第一生物传感器磁体组件10在药筒30中产生磁场之后，磁场线提供如图1所示的图样，其中场线从核心 22a、22b的顶表面24a、24b垂直地发出。为了清晰起见，仅在药筒30的区域中画出了磁场线。根据本发明方法的实施例，药筒30的传感器表面31布置于图1中的第一磁体组件10的上方，使得源自磁性子单元20a、20b的磁场穿透药筒30的体积，尤其是由生物传感器测定所分析的整个分析体积。由于子单元20a、20b的顶表面24a、24b的倾斜部分26a、 26b，药筒30中存在的或药筒30中填充的磁性或可磁化粒子2的运动可以被特别地控制。图2示出了用于类似于图1的磁体组件10、40中的特定磁性子单元20b的机械制图。特别地，绘示并进一步描述了磁性子单元20b的顶表面24b。如所描述的，对于与子单元20b相对地布置的子单元20a，同样的情况也成立。如图2所指定的子单元20b的尺寸是以毫米(mm)为单位标示的。在所示的具体实施例中，基部结构23b的高度是4mm。具体而言，子单元20b的基部结构23b的高度可以介于2到IOmm之间，更优选地介于3和6mm 之间。核心22b的高度在图2中被指定为5mm。在具体实施例中，核心22b的高度可以介于3和IOmm之间，更优选地介于4和7mm之间。子单元20b的尖端24b的高度被指定为大约1mm。在具体实施例中，尖端24b的高度可以介于0. 5和3mm之间，更优选地介于0. 5和 2mm之间。核心22b的顶表面24b的平面部分的长度在图2中被指定为1. 7mm。在具体实
8施例中，平面部分28b的长度可以介于1和3mm之间，更优选地介于1. 5和2mm之间。尖端或顶表面24b的倾斜部分26b在图2中被指定为135°。在具体实施例中，该角度可以介于 100°到170°之间，优选介于120°到150°之间，更优选地介于130°到140°之间。子单元20b的圆柱形核心22b的直径在图2中被指定为介于0. 02和2mm之间。在具体实施例中，核心22b的直径介于0.01和5mm之间。根据图2所示的实施例，可以为子单元20b的基部结构23b的相对侧边缘提供高度为0. 3mm的偏移。在具体实施例中，该偏移的高度可以介于0. 1和0. 5mm之间，优选地介于0. 2和0. 4mm之间。子单元20b的基部结构23b的长度在图2中被指定为介于0. 01和4. 99mm之间。在具体实施例中，基部结构23b的长度和/或宽度介于0. 01和IOmm之间，优选介于0. 01和7mm之间，或更优选地小于5mm。所描述的这些尺寸对于磁性子单元20a相应地成立。在具体实施例中，磁体组件10、40的长度基本等于生物传感器药筒30的长度。在这种情况下，子单元20a、20b所产生的磁场可以穿透药筒30的整个体积。在这样做时，可以在药筒30的每个部分控制粒子2以获得可靠的测试结果。图3示出了布置于类似于图1的药筒30下方的两个磁性子单元20a、20b的示例的示意性侧视图。在磁性子单元20a、20b上方的药筒30中的传感器表面31到尖端24a、24b 的距离更大时，通常在磁性子单元20a、20b之间使用更宽的间隙25。子单元20a、20b被间隙25彼此间隔。间隙25不必被填充任何材料，而是填充环境空气，以允许子单元20a、20b 相对于彼此移动。在另一实施例中，可以用电介质材料填充间隙25。电介质材料可以是塑料模制材料，可以将子单元20a、20b嵌入其中，使得每个子单元20a、20b的外部形状不明显。在优选实施例中，每个子单元20a、20b的磁极表面中仅有一个或两个都未被电介质材料覆盖。电介质材料可以充当子单元之间的绝缘体，并可以固定子单元20a、20b之间的距离，使得子单元20a、20b不能相对于彼此移动。因此，可以进一步避免几何约束。典型地，磁性子单元20a、20b之间的间隙25与磁性子单元20a、20b到传感器表面31的距离处于相同的数量级。示意性指示了线圈21a、21b以进一步例示所描述的设计和磁性子单元20a、20b 的形式。可以使用两个磁性子单元20a、20b的极性的各种组合(北-南、北-北、南-南、 南-北)。图3绘示了尖端24a、24b的相对磁极的构型。在这种构型中，两个子单元20a、 20b的磁极之间的磁场线的方向在药筒30和药筒30处的传感器表面31上方的区域中基本平行于药筒30。这种效果是示例性的，由源自磁性子单元20a的一个磁极并延伸到相对子单元20b的第二磁极的四根场线示意性示出。磁体组件10、40产生的磁场的形状类似于弧。结果，根据药筒30相对于磁性子单元20a、20b的横向位置，场线在不同角度下穿透样品体积，在该样品中，例如唾液或血液的分析物被溶解。这种磁极构型中磁场的另一个重要特征是其磁场梯度指向传感器表面31，由此朝向传感器表面31在磁性粒子2上施加力。从图3可以看出，在药筒30上方布置了另一磁体组件，称为第二磁体组件40，其被以示意性方式绘示。第二磁体组件40可以由生物传感器系统1单独控制，并且例如可以设计成具有多个磁性子单元的线圈或磁体组件40。可以将第二磁体组件40设计成类似于磁性子单元20a、20b之一或两者。对于具有单核心单线圈架构的第二磁体而言，在第二磁体组件40和药筒30之间的区域中，在仅激活第二磁体组件40且停用两个磁性子单元20a、 20b产生的磁场时，磁场线接近垂直于药筒30。源自第二磁体组件40的磁力影响磁性粒子 2并迫使磁性粒子2远离药筒30。通过使控制�？�48以协调的方式控制第二磁体组件40
9和两个子单元20a、20b能够相对于图3的平面对要分析的流体中的磁性粒子2受控地施加力。为了完整性的缘故，以示意性方式画出了控制�？�48，其致动两个子单元20a、20b和第二磁体组件40。控制�？�8打开和关闭，并根据工作状态控制两个子单元20a、20b和第二磁体组件40的磁场强度。工作状态例如是平行冲洗状态，其中在基本平行的方向上向传感器表面31施加力以冲洗掉过多的珠子2。另一种工作状态是致动状态，其中将珠子2拖动到传感器表面31以在测定物处建立结合(未示出)。在现有技术中已知并描述了使具有分析物和抗原的珠子2结合到测定物(未示出)的过程。利用所述的生物传感器系统1， 改进了结合过程和这一过程的速度，因为由于磁力而使得珠子2更快地接近测定物(未示出)。相对于与要将磁珠2致动到的位置——该位置是药筒30中传感器表面31上方的区域——的距离选择两个子单元20a、20b的尖端24a、24b之间的距离。术语“致动”是现有技术中已知的，并且实质意味着利用现有技术中已知的不同方法向测定物(未示出)提供磁性粒子2以将磁性粒子2和分析物结合到测定物(未示出)的过程。此外，所述的生物传感器系统1也可以应用于生物传感器药筒30，其中无需将分析物和磁性粒子2结合到测定物(未示出)就进行测量。图4示意性示出了类似于图1的生物传感器系统1的侧视图，其示出了顶表面 24c、24d的特定示例，顶表面24a、24b的另一示例在图5中示出。如图3所示，生物传感器系统1还包括生物传感器系统1顶部上的第二磁体组件40，其包括核心42和线圈41，参考图中的例示，第二磁体组件40布置于药筒30上方。第二磁体组件40布置于药筒30相对于子单元20a、20b的另一侧，包括传感器表面31的药筒30位于第二磁体组件40和两个子单元20a、20b之间。药筒30下方的两个子单元20a、20b被磁性子单元20a、20b的尖端24c、 24d的区域中的间隙25分离。这意味着在与每个子单元20a、20b规则地整体形成的尖端 24c、24d之间布置凹陷区域，如图4、图5所示。如上所述，沿着指向传感器表面31的方向对齐顶表面或尖端24a、24b、24c、24d。在图4的示例中，尖端24c、24d的形状被描述为细长，这意味着这些示例性尖端24c、24d的直径沿着远离核心23a、23b的方向变小。换言之， 尖端24c、24d在指向药筒30的方向上变细。在本示例中，如从图4中可见的，尖端24c、24d 沿着指向彼此的方向倾斜，使得接近药筒30的间隙25比远离药筒30并接近子单元20a、 20b的基部结构23a、23b的更窄。在图5的示例中，尖端24a、24b的形状被描述为大块，这意味着这些示例性尖端24a、24b的直径沿着远离子单元20a、20b的方向基本恒定。图5中的尖端24a、24b形状类似于图2中详细描述的尖端24a、24b。如图5所示，尖端24a、24b在基本垂直于核心23a、23b的方向上延伸，其中远离核心23a、23b的尖端24a、24b的端面相对。这意味着尖端24a、24b之间的间隙25的宽度是恒定的，这与图4相反。图4、图5中所述的示例都导致磁场以图3的类似示例中所示的场线为特征。基于图6中的曲线描述尖端 24a、24b、24c、24d的不同示例对所产生的磁场的轮廓的影响结果。图6示出了结合生物传感器系统1获得的两条曲线，χ轴表示以mm为单位沿着药
筒30的传感器表面31的位置χ。Y轴表示磁场线的角度a。可以根据tana = }计算场线
和光学窗口之间的角度α，其中氏和民分别是磁通密度矢量的横向和垂直分量。图6示出了角度α对样品体积底部上的横向位置的依赖性。在图6中由位置-0. 5mm和+5mm处的垂直线绘示光学窗口 46的边缘。可以看出，光学窗口 46的边缘处的场线倾斜大约30°。由于在向两个线圈21a、21b中输入相等电流时磁场是对称的，所以在位置零处，场线在光学窗口 46的中心水平行进。上方的虚曲线表征针对根据图4的细长尖端24c、24d的形状的角度α。下方的实曲线表征针对根据图5的大块尖端24a、24b的形状的角度α。磁场线和光学窗口 46的表面所包围的角度α取决于沿传感器表面31的水平线上的横向位置χ。 如曲线所示，角度α在位置零处具有零值，即，在光学窗口 46的中心，场线平行于传感器表面31。角度α随着距位置零处的中心的距离增大而接近连续地增大。上方的虚曲线比下方的实曲线更陡峭地行进，这意味着与根据图5的大块尖端24a、24b相比，角度α随着根据图4的细长尖端24c、24d具有更强烈的增大。几何结构的改变导致光学窗口 46的边缘处的场角度α减小大约7°。尖端24a、24b、24c、24d的形状影响磁场线的角度α，并因此影响磁性粒子2处的力的施加，这被图6所证实。由于极尖或尖端24a、24b、24c、24d几何结构的原因，对于根据图4和图5的磁性子单元20a、20b的示例，磁场分布是不同的。在试验中，已经观察到，基于根据图4具有细长尖端24c、24d的磁性子单元20a、 20b，在磁吸引期间，珠子或磁性粒子2形成链，其最终附着到传感器表面31或药筒30中的表面，并且所述链根据磁场线的局部取向而对齐自身。这种效应被识别为磁性粒子2在传感器表面31上不均勻分布的一个原因，这是不希望出现的，因为该效应能够损害正确的测量结果。包括以角度α的拉平分布为特征的大块尖端24a、24b的改变的几何结构的生物传感器系统1具有更宽的磁场线弧度，从而避免形成磁性粒子2的链，并因此改进了磁性粒子2的分布。图7示出了彼此相对的磁性子单元20a、20b的两个尖端24a、24b的示意性顶视图。在本示例中，尖端24a、24b之间的距离被选择为大约1mm。选择尖端24a、24b的宽度为大约2mm，因此称这个宽度是窄的。两个尺寸，即尖端24a、24b的宽度和尖端24a、24b之间的距离可以被选择为不同。在间隙25中以及尖端24a、24b附近，示出了磁场的分布，而在间隙25的中心，磁场线基本平行于尖端24a、24b的端面。在指向尖端24a、24b的边缘的方向中，在图7中沿着垂直线，远离间隙25的中心，磁场线沿着围绕尖端24a、24b的方向弯曲得越来越多，从而与间隙25中心的平行磁场线形成越来越大的角度。在图7中，在尖端 24a、24b之间，在间隙25的中心绘制一区域，该区域为光学窗口 46。如上所述，通常在致动过程之后检测药筒30中存在的分析物的一种方法是光学检测方法。也可以设计出其他检测方法。在光学窗口 46的区域中，以所述的使磁场线基本平行的方式使磁场对齐。优选在光学窗口 46中进行生物传感器系统1的测量，因此，将传感器表面31和分析物放置在尖端 42a、42b上方的光学窗口 46中，如图3、图4、图5中所示。图8示出了磁性子单元20a、20b的两个尖端24a、24b的类似于图7的示意性顶视图。与图7相比，图8中所示的构型的视图被转动了 90°。图8中磁性子单元20a、20b的尖端的宽度大约为5mm，因此比图7中的尖端42a、42b更宽。图7的示例中间隙25中尖端 24a,24b之间的距离与图8中的对应距离大致相同，并被选择为1mm。如图所示，尖端24a、 24b之间的图8的宽间隙25中磁场线的分布与图7的窄间隙25不同。磁场线沿着宽间隙 25之内的宽区域基本平行，该区域的长度至少为尖端24a、24b的宽度，在给出的示例中为大约5mm。示出了间隙25中尖端24a、24b之间的光学窗口 46，在该区域中进行生物传感器系统1的优选测量。在图8中，可以沿着水平线移动光学窗口 46，而不会损害测量结果。这
11意味着药筒30的传感器表面31也可以被定位为沿着指向尖端24a、24b的边缘的方向，而不是仅在间隙25的中心。这是因为由于尖端24a、24b的结构变化，间隙25中的磁场比图 7中更加均勻。 尽管已经在附图和前面的描述中详细图示和描述了本发明，但要将这种图示和描述视为说明性或示例性的而非限制性的；因此本发明不限于所公开的实施例。通过研究附图、公开内容和所附权利要求，本领域的以及实践所主张的发明的技术人员能够理解并实施针对所公开的实施例的变化。在权利要求中，“包括”一词不排除其他元件或步骤，不定冠词“一”或“一个”不排除多个。可以通过单个处理器或其他单元实现权利要求和说明书中记载的几项的功能(例如，如上所述的控制�？榈墓δ�)。在互不相同的从属权利要求中记载某些措施的事实不表示不能有利地采用这些措施的组合。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制其范围。
权利要求
1.一种生物传感器系统(1)，包括生物传感器药筒(30)，第一生物传感器磁体组件(10)，其用于在所述生物传感器药筒(30)中产生磁�。浒礁龃判宰拥ピ�(20a，20b)，每个磁性子单元具有核心(22a;22b)，该核心具有被间隙 (25)分离的顶表面(24a，24b，24c，24d)，并且其中，所述生物传感器药筒(30)所包括的传感器表面(31)被布置于所述核心(22a， 22b)的所述顶表面(24a，24b，24c，24d)上方，其中，所述两个子单元(20a，20b)适于在第一子单元(20a)和第二子单元(20b)之间产生磁场线基本平行于所述传感器表面(31)的磁�。远运鲆┩�(30)中的磁性粒子(2)施加力。
2.根据权利要求1所述的生物传感器系统，其中，第二磁体组件(40)被布置于所述传感器表面(31)上方，以用于对所述药筒(30)中的磁性粒子(2)施加力。
3.根据权利要求1或2所述的生物传感器系统，其中，所述磁性子单元(20a，20b)和所述第二磁体组件(40)被布置为使得能够通过对控制�？�(48)的电控制而朝向所述传感器表面(31)和远离所述传感器表面(31)产生力。
4.根据权利要求1所述的生物传感器系统，其中，所述磁性子单元(20a，20b)中的至少一个是电磁子单元，并且能够通过对所述控制�？�(48)的电控制而单独改变每个磁性子单元(20a，20b)的磁场强度，由此能够改变磁力的方向和/或大小。
5.根据权利要求3所述的生物传感器系统，其中，能够通过由所述子单元(20a，20b)产生的磁场影响所述生物传感器药筒(30)的整个分析体积。
6.根据权利要求1所述的生物传感器系统，其中，具有所述顶表面(24a，24b，24c，24d) 的所述核心(22a，22b)具有倾斜部分(26a，26b)，所述倾斜部分相对于所述生物传感器药筒(30)的所述传感器表面(31)的垂线倾斜100°到170°，优选倾斜120°到150°。
7.根据权利要求1所述的生物传感器系统，其中，所述顶表面(24a，24b，24c，24d)中的每个都具有与所述传感器表面(31)间隔0. Imm到5mm的平面部分(28a，28b)。
8.一种利用根据权利要求1所述的生物传感器系统(1)致动磁性粒子(2)的方法。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述磁场操纵所述生物传感器药筒(30)的第一区域(A)中存在的磁性粒子(2)的运动，且其中，阻碍所述生物传感器药筒(30)的第二区域(B)中存在的磁性粒子(2)运动到所述第一区域(A)中。
10.根据权利要求8所述的方法，包括改变所述磁性子单元(20a，20b)中的至少一个的极性的步骤。
11.根据权利要求8所述的方法，其中，所述第一和/或第二生物传感器磁体组件(10， 40)沿着平行于和/或垂直于所述生物传感器药筒(30)中的所述传感器表面(31)的方向产生预定磁场梯度。
12.根据权利要求8所述的方法，其中，所述两个子单元(20a，20b)适于产生从所述第一子单元(20a)指向所述第二子单元(20b)并随后从所述第二子单元(20b)指向所述第一子单元(20a)的磁场线，以冲洗掉未结合的磁性粒子(2)。
全文摘要
本发明公开了一种生物传感器系统(1)，其包括生物传感器药筒(30)；第一生物传感器磁体组件(10)，其用于在生物传感器药筒中产生磁�。浒礁龃判宰拥ピ�(20a，20b)，每个磁性子单元具有核心(22a，22b)，核心的顶表面(24)由间隙(25)分离，并且其中，生物传感器药筒所包括的传感器表面被布置于核心的顶表面上方，其中，两个子单元适于在第一子单元和第二子单元之间产生磁场线基本平行于传感器表面的磁�。远砸┩仓械拇判粤Ｗ邮┘恿�。通过在免疫测定中采用用于控制磁性粒子的运动的系统，可以实现更可靠的测试结果。
文档编号G01N33/543GK102216780SQ200980146298
公开日2011年10月12日 申请日期2009年7月22日 优先权日2008年11月19日
发明者M·M·奥夫扬科 申请人:皇家飞利浦电子股份有限公司
专业数控铣床产品供应商
20年生产经验，实力工厂，精工品质，质量有保障
