专利名称：血清素转运体基因与酗酒的治疗的制作方法
技术领域：
本发明一般性涉及诊断针对成瘾相关疾病和障碍以及冲动控制障碍(impulse control disorder)的倾向性，尤其是酒精相关的疾病和障碍，以及监测和治疗上述疾病。
背景技术：
对于酒精依赖的倾向性是可遗传的，比率为0.52 0.64(Kendler，2001)。尽管 有如此高的遗传率，但只有一个等位基因标志物(酒精代谢的乙醛脱氢酶基因)已被确定 为与酗酒相关(Knmzler等，2002)。在酒精得以介导其作用的各种神经递质系统当中， 血清素能系统已显示在酒精偏好和摄入中发挥重要的作用(Johnson，2004)。当血清素 (5-HT)被5-HT转运体(5-HT transporter，5-HTT)运回到突触前神经元时，突触的血清 素能神经传递被终止(Talvenheimo和Rudnick，1980)。因此，血清素能系统的功能的主 要部分是受5-HTT调控的。重度饮酒(heavy episodicdrinking)与许多精神疾病和一般性 医学疾病有关，其造成主要的公共健康负担(Cargiulo，2007)。几项研究已经报导了酗 酒程度与酗酒者的酒精相关疾病的发病和致死的风险有剂量效应(Makela和Mustonen， 2007 ； Gastfriend, 2007)。因此，减少酗酒被作为针对治疗酒精依赖的临床试验中治疗 响应的指标。在酒精得以介导其作用的各种神经递质系统当中，血清素能系统已显示在酒 精偏好和摄入中发挥重要的作用(Johnson，2004)。当血清素(5-HT)被5-HT转运 体(5-HTT)运回到突触前神经元时，突触的血清素能神经传递被终止(Talvenheimo和 Rudnick, 1980)，5-HT再摄取的程度取决于突触前表面上5-HTT的密度。直接作用于 5-HTT的选择性5-HT再摄取抑制剂已显示减少大鼠对酒精的摄入(Gill和Amit，1989)。 然而，在人中，SSRI只是对某些类型的酗酒者减少酗酒有效，更具体地，对A型酗酒者 有效，但对B型酗酒者无效(Dundon等，2004; Pettinati等，2000)，而后者被认为在生 物学上更倾向于发展成酒精依赖。因此，有理由提出改变SLC6A4基因表达水平的等位 基因变异可预期对饮酒强度有重要作用。
人5-HTT由单个基因(SLC6A4)编码，其定位于染色体 17qll.l_ql2 (Ramamoorthy 等，1993)。SLC6A4 基因跨越约 35kb 并具有 14 个外显子。该 基因编码的蛋白质5-HTT是包含630个氨基酸的跨膜蛋白(Heils等，1996)。SLC6A4的 表达水平受至少三种机制的调节启动子中的转录调控元件(Ramamoorthy等，1993)、 差异剪接(Bradley和Blakely，1997)以及使用不同的3 ‘多聚腺苷酸位点(Battersby 等，1999)。此外，改变5-HTT之氨基酸序列的另一些多态性(Thr4Ala，Gly56Ala， Glu215Lys, Lys605AM和Pro612Ser)已显示在细胞培养中影响5-HT的摄取功能(Prasad 等，2003)。虽然在文献中SLC6A4的5-HTT相关多态性区域(5-HTT Iinkedpolymorphic region, 5-HTTLPR)的长(L)和短(S)多态性已被广泛研究，然而其结果仍未有定论。 例如，在对17个研究的统合分析(meta-imalysis)中，Feinn等(2005)显示在同时发生血 清素能异常的对象中S等位基因与酒精依赖显著相关，而其它一些研究则报道酒精依赖 与L等位基因相关(Kweon等，2005; Hu等，2005)。另一方面，许多研究包括我们小 组的报道揭示了在携带SLC6A4之L和S变体的嗜酒对象中长期酗酒问题与血清素转运 体的密度和功能有不同的相关性(Little等，1998，Javors等，2005，Johnson等，2008)。 5-HTTLPR位于基因的转录调控区中，其在-1376bp与_1027bp之间包含由20 23bp富 含(G+C)的序列组成的16个串联重复序列。已发现该转录调控区的两种常见形式具 有16个重复的528bp长等位基因(L)以及在-1255bp与_1212bp间缺失44bp的484bp短 等位基因(S)。血清素(5-HT)的功能涉及情绪、冲动和饮酒的调节，其中对饮酒的调节包括 改变开始饮酒的年龄和饮酒疾病的发病年龄。5-HT系统起源于中缝核，并投射至大脑 皮层、海马体和皮层下的脑区域，其被认为在酒精使用障碍的个体中直接地通过调节酒 精的增强作用和/或间接地通过调节冲动和作用的方式来影响饮酒行为。动物研究的结 果表明，通过药物增强5-HT的活性抑制饮酒。对人的研究表明，5-HT的低周转与冲 动以及酒精寻求行为(alcohol-seeking behavior)和酗酒相关。据报道，与迟发性酒精依 赖(late-onset alcohcxl-dependent，LOA)的成年人相比，在早发性酒精依赖(early-onset alcohol-dependent, EOA)的成年人中中枢5-HT的周转较低(例如，脑脊液中的5羟吲哚 乙酸)，在父母都有酒精依赖的EOA成年人的中枢5-HT周转最低。总之，这些发现支 持这一假设，即5-HT的可利用性和功能调节饮酒相关行为和饮酒史。令科学界沮丧的是，无法证实选择性血清素再摄取抑制剂(selectiveserotonin reuptake inhibitor, SSRI)在治疗酗酒中的临床效果。动物研究一致显示在多种模型以及 各物种中SSRI减少了饮酒(综述见于Johnson和Ait-Daoud，2000)。SSRI增强了中枢血 清素能的功能，并通过张力性抑制减少了中脑皮质边缘(mesocorticolimbic)多巴胺(DA) 的释放。DA活化介导酒精的奖赏效应(rewarding effect)，因此，其减少应与滥用倾向的 降低有关。此外，在人中有足够的证据表明，对酗酒具有最高生物学倾向的个体(其通 常早期发病、具有家族病史或两者兼有)具有减少的血清素能的功能(Buydens-Bnmchey 等，1989; Fils-Aime 等 1996 ； LeMarquand 等，1994a; LeMarquand 等，1994b; Swann 等，1999)。因此，预测酗酒会受益于SSRI治疗，并且那些早期发病和/或具有家族病 史的酗酒者将最大受益，因为SSRI可能改善已经存在的血清素能功能的失衡。
尽管早期的研究结果令人鼓舞，但是更严谨的、具有合适对照的、最先进的试 验均未能发现SSRI治疗酗酒的疗效(Gorelick和Paredes 1992 ； Kranzler等1996)。在人中，血清素能系统的功能控制也似乎是受SERT表达的遗传差异调控 (Meltzer和Arora 1988)。SERT拥有调节血清素系统的唯一已知的功能多态性(Heils等 1997 ； Heils等1996 ； Lesch等1997)。总的来说，染色体17pl2上SERT 5'调控启动子 区域的多态性(5' -HTTLPR)由两种类型组成(Heils等1997 ； Heils等1996 ； Lesch等 1997)。与短(SS)的或杂合(SL)的形式相比，长(LL)的变体与从血小板(Greenberg 等1999)和在淋巴母细胞中(Lesch等1996)高达3倍的5-HT摄取量相关。因此，具有 5' -HTTLPR的LL变体的个体可预期具有提高的SERT数量和功能以及降低的突触内 5-HT水平。最近的科学证据支持了 5' -HTTLPR的LL变体在EOA中起主导作用这一假 设(Ishiguro等1999 ； Schuckit等1999)。Turker等(1998)提出高乙醇耐受性可能与 5' -HTTLPR的SS/SL形式有关，然而他们相当不正规的标准以及对照(其来自饮酒史 不确定的血库)的使用可能使他们的结论难以证实。此外，Sander等人(1998)的研究没 有发现SS/SL基因型与具有反社会型人格障碍的酗酒者显著相关(ρ = 0.09)。最后，关 于5 ‘ -HTTLPR的SS/SL形式和一般性酗酒之间的关系还有相互矛盾的数据(Edenberg 等 1998 ； Hammoumi 等 1999 ； Jorm 等 1998 ； Sander 等 1997)；然而，这些研究不包含 亚型的信息。此外，由于研究间不同的诊断标准和等位基因形式在各种族人口中频率的 差异，很难对这些流行病学基因分型研究进行比较。也许最重要的是，这些研究都没有 考虑到这些亚型和饮酒之间的关系是很重要的。也就是说，即使SERT的这些等位基因 的形式可能无法确定对酗酒本身的倾向性，等位基因的形式和饮酒之间的关系可确定治 疗响应，尤其是对选择性血清素能药剂的响应。据报道，在饮酒倾向提高的人和表现出反社会行为的酗酒者(即EOA)中， 5-HT神经传递降低了(LeMarquand等1994a ； LeMarquand等1994b)。这些结果与以下 是相符的1)证明了酗酒者及其后代的脑、淋巴细胞和血小板中5-HT摄取进入突触前 血清素能神经元提高(Boismare等1987 ； Ernouf等1993 ； Faraj等1997)，以及2)对承受
了早期环境压力的非人灵长类动物的SPECT研究显示了，血清素转运体结合的增加与更 高的攻击性和对乙醇中毒敏感性的降低具有相关性(Heinz等1998)。因此，推测这种低 血清素状态可导致个体更容易在早年受到酒精体验的诱惑。虽然急性饮酒最初可通过提高脑5-HT水平而产生一定暂时性的缓解，但 是其作用还包括降低血清素的功能，从而导致了恶性循环(综述参见LeMarquand等 (LeMarquand等1994a ； LeMarquand等1994b))。长期过量饮酒不会导致5-HT神经传递 的持续增加(Branchey 等 1981 ； Ledig 等 1982 ； Pohorecky 等 1978)。中缝核中 SERT 密 度的减少与暴力罪犯的早发性酗酒(Tiihonen等1997)以及与在尸检的大脑(Little等1998) 和活的个体(Heinz等2000)中具有5‘ -HTTLPR的LL变体和长期饮酒的组合具有相关 性。Heinz及其同事的研究(Heinz等2000)表明具有5' -HTTLPR之LL形式的个体更 容易发生长期酒精诱导的SERT密度降低，但他们的研究需要在充分有力的预测性研究 (包含相同数量的具有5' -HTTLPR之LL和SS/SL变体的个体)中加以验证。这可以 证实这些等位基因形式的不同表型表现。首先，虽然它可能看起来自相矛盾(即那些具有5' -HTTLPR之LL变体的人同时表现出SERT密度的降低和血清素能功能的降低)， 但值得注意的是，中缝中的SERT与细胞放电速率的调控相关。可用于诊断、治疗和监测酒精障碍和酒精障碍倾向性的组合物和方法是本领域 长期以来所需要的。本发明满足了这些需求。
发明内容
本发明公开了可用于确定个体是否具有发生成瘾性疾病或障碍的倾向以及确定 对象对特定治疗是否具有响应的几种方法和测定，以及可用于治疗有此治疗需要的个体 的组合物和方法。例如，本发明包括可用于预测对象是否倾向于增加饮酒强度以及可用 于预测可用之治疗的组合物和方法，及其组合。本发明包括组合物和方法，其可用于基于对遗传标志物的鉴定来治疗嗜酒对 象，所述遗传标志物指示了个体倾向于严重的酗酒或者更易于发生酗酒和问题饮酒。该 测定着眼于血清素系统，特别是血清素转运体基因SLC6A4、其表达以及该基因的多种多 态性。一方面，该标志物基于核苷酸多态性的测量。一方面，所述多态性是单核苷酸多 态性(single nucleotidepolymorphism，SNP)。本发明进一步提供了使用所述测定的组合 来帮助进一步预测发生成瘾性疾病或障碍的倾向性以及帮助预测基于所述测定之结果的 治疗。一方面，向对象施用至少一种调节部分血清素系统的药物。另一方面，可通过施 用其它药物进行联合治疗。在本发明中发现，与T等位基因纯合的对象相比，具有血清素转运体基因 SLC6A4之SNP多态性rsl042173的G等位基因的对象与显著较低的饮酒强度相关。这 仅适用于白种人，而对西班牙裔并不适用。此外，本申请公开了，与转染T等位基因的 细胞相比，转染了血清素转运体基因SLC6A4之SNP多态性rsl042173的G等位基因的 细胞具有显著较高水平的血清素转运体mRNA和蛋白质。即使是酒精依赖的rsl042173 G等位基因携带者，他们与T等位基因纯合的酒精依赖对象相比仍具有较低的饮酒强度。 本申请还公开了，与具有TG/GG基因型的类似对象相比，具有TT基因型的酒精依赖对 象对昂丹司琼(ondansetron)有更好的响应。因此，本发明提供了可用于预测成瘾性疾病 或障碍之倾向和疾病严重程度的组合物和方法，同时还提供了可用于预测所述对象的合 适的治疗和治疗方案的组合物和方法。本发明提出，对于T纯合的个体，可将治疗设置 成提高SLC6A4基因或其蛋白质的表达，或提高它们的水平或活性，并且该治疗还包括 可用于降低血清素水平或活性的组合物和方法。本申请公开了，具有SERT基因5'-启动子调控区域(5-HTTLPR)功能多态性 LL基因型的青年具有较高的SERT水平(如通过使用3H-帕罗西汀结合所测量地)，并且 他们患有显著的早发性酗酒。因此，本发明包括预测具有早发性酗酒倾向之对象的方法 以及治疗这些对象的方法，其包括减少SERT表达及其活性的治疗。本申请还公开了，治疗(使用昂丹司琼)与基因型(LS和LS/SS)之间的“关 系”非常重要，对于开始酗酒的年龄具有显著影响。本申请公开了，与S携带者(SS或 SL基因型)相比，在LL基因型携带者中具有显著更高的帕罗西汀结合(SERT的密度)。 本申请还公开了 LL组有显著更早的酗酒年龄和更长的酗酒时间。这些有前景的数据提供 了第一个证据，即LL基因型的酗酒者与LS/SS的相应个体相比，他们在接受昂丹司琼治疗后显著降低了酗酒的严重程度。在一个实施方案中，本发明提供了使用至少一种药物治疗酗酒者以及具有其它 成瘾性疾病和障碍的对象。一方面，所述对象具有LL基因型。一方面，所述至少一种 药物是昂丹司琼。一方面，所述治疗减少DDD。本发明还包括使用多种药物和药物组 合用于治疗本发明所述的对象。此外，本发明提供了使用测定组合来更好地预测或诊断对发生成瘾性疾病或障 碍的倾向性，以及基于使用一个或多个预测性测定来预测个体化治疗的方法。基于对对 象的一个或多个测定，可针对该对象特异性地设计治疗方法。本发明包括联用多种药物用于治疗或预防成瘾性疾病(如酒精依赖)的方法。 因为大多数药物滥用的加强效果也受CMDA神经元的介导，本发明提供了与药物(如托 吡酯(topiramate)、昂丹司琼和纳曲酮(naltrexone))的联合治疗，作为成瘾性疾病(包括 但不限于酗酒、饮食、可卡因、甲基苯丙胺、大麻、烟草滥用和成瘾)以及其它成瘾 性行为(包括但不限于赌博和色情)有效的治疗方法。基于本文所述的意外发现，本 领域的普通技术人员将会理解，可用于药物联合治疗的本发明化合物在某些情况下可单 独使用而不是作为组合物的一部分。此外，根据本申请，本领域的普通技术人员也会理 解，可用于药物联合治疗的本发明化合物在某些情况下可用于任意组合中。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防酒精相关疾病或障碍的组合 物和方法，其包括向对象施用治疗有效量的至少两种抗酗酒药剂或化合物以及任选的其 它治疗药剂。优选地，在联合治疗中使用至少三种抗酗酒药剂或化合物。本发明还包括 辅助使用社会心理管理技术。一方面，单独使用这种药物联合治疗比与社会心理管理技 术组合时更有效。另一方面，药物联合治疗与社会心理管理技术相结合比单独进行药物 联合治疗更有效。一方面，本发明提供了用于治疗或预防对象中酒精相关疾病或障碍的 方法，其包括施用有效量的至少两种化合物(优选地至少3种化合物)或其类似物、同 源物、衍生物、修饰物以及可药用盐，其选自血清素能药剂、血清素拮抗剂、选择性血 清素再摄取抑制剂、血清素受体拮抗剂、阿片拮抗剂、多巴胺能药剂、多巴胺释放抑制 剂、多巴胺拮抗剂、去甲肾上腺素拮抗剂、GABA激动剂、GABA抑制剂、GABA受体 拮抗剂、GABA通道拮抗剂、谷氨酸激动剂、谷氨酸拮抗剂、谷氨酰胺激动剂、谷氨酰 胺拮抗剂、抗惊厥剂、NMDA阻断剂、钙通道拮抗剂、碳酸酐酶抑制剂、神经激肽、小 分子、肽、维生素、辅因子、抗食欲剂、大麻素受体1调节子和糖皮质激素释放因子拮 抗剂。一方面，所述神经激肽是NPY。本发明还包括施用其它小分子和肽。在一个实施方案中，所述待治疗的酒精相关疾病或障碍包括但不限于早发 性酗酒、迟发性酗酒、酒精引起的产生妄想的精神障碍、酒精滥用、过量饮酒、酗酒、 问题饮酒、酒精中毒、酒精戒断、酒精中毒谵妄、酒精戒断谵妄、酒精引起的持续性痴 呆、酒精引起的持续性失忆障碍、酒精依赖、酒精引起的产生幻觉的精神障碍、酒精引 起的情绪障碍、酒精引起的或相关的双相情感障碍、酒精引起的或相关的创伤后压力障 碍、酒精引起的焦虑症、酒精引起的性功能异常、酒精引起的睡眠障碍、酒精引起的或 相关的赌博病、酒精引起的或相关的性功能障碍，未特别指明的其它酒精相关疾病、酒 精中毒和酒精戒断。一方面，所述酒精相关的疾病或障碍是早发性酗酒。另一方面，所 述酒精相关的疾病或障碍是迟发性酗酒。
在一个实施方案中，本发明提供了相对于治疗前的饮酒频率用于减少饮酒频率 的组合物和方法。本领域的普通技术人员将会理解，所述频率可以与所述对象先前的摄 入进行比较或者与未接受本治疗的对照对象的摄入进行比较。一方面，所述饮酒类型是 酗酒。另一方面，其为过量饮酒。在一个实施方案中，本发明提供了与治疗前的饮酒量相比或者与未接受本治疗 的对照对象的饮酒相比用于减少对象饮酒量的组合物和方法。本领域的普通技人员会理解，在某些情况下接受成瘾性疾病治疗的对象不一定 是依赖性的。这些对象包括，例如滥用酒精、过量饮酒、酗酒、问题饮酒的对象或重 度药物滥用者。本发明提供了用于治疗或预防非依赖性对象中的这些行为的组合物和方 法。在本发明的一个实施方案中，本发明提供了与未接受本治疗的对照对象相比用 于改善饮酒相关的身体或心理后遗症的组合物和方法。在一个实施方案中，本发明提供了与未接受本治疗的对照对象相比用于增加对 象戒瘾率的组合物和方法。在一个实施方案中，本发明提供了与治疗前的饮酒水平相比或者与未接受本治 疗的对照对象的饮酒水平相比用于减少对象饮酒平均水平的组合物和方法。在一个实施方案中，本发明提供了与治疗前的饮酒相比或者与未接受本治疗的 对照对象相比用于减少饮酒和用于增强戒瘾的组合物和方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗具有早发性酗酒倾向的患者的组合 物和方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗具有迟发性酗酒倾向的患者的组合 物和方法。本领域的普通技术人员会理解，有多个饮酒参数或特征可以表征患有酒精相关 疾病或障碍的对象。还应理解，这种联合疗法可以对治疗多个参数有效，并且有多种方 法来分析治疗有效性。测量饮酒量或饮酒频率时所分析的参数包括但不限于酗酒日、 酗酒天数、平均饮酒天数、每天饮酒量、戒瘾天数、在一定时间内不酗酒或戒瘾之个体 数、以及渴求。可使用主观和客观的测量方法来分析治疗有效性。例如，对象可根据这 类报告确立的方针和程序自行报告。这些程序可以在治疗前、中和后的不同时间进行。 此外，测量饮酒量的测定是可用的。这些测定包括酒精呼气表读数、测量血清CDT和 GGT水平、测量5-HTOL尿水平。本发明还提供了辅助疗法与药物联合治疗一起使用。本发明还提供了辅助疗法 或治疗，其中对象还接受社会心理管理方案。社会心理管理方案是本领域已知的，包括 但不限于，简短行为顺从促进治疗(Brief BehavioralCompliance Enhancement Treatment)、 认知行为应对技能治疗(CognitiveBehavioral Coping Skills Therapy)、动机增强治疗 (MotivationalEnhancement Therapy)、12 步促进治疗(Twelve-Step FacilitationTherapy)(戒 酒无名会(Alcoholics Anonymous))、联合 亍为干予页(Combined Behavioral Intervention)、 医疗管理、精神分析、心理动力学治疗、生物社会心理、报告、移情作用(Empathy)、需 求、劝告、直接劝告和评估。本发明还包括使用额外的辅助疗法和治疗，包括催眠和针 灸。
本发明还提供了劝告与药物联合治疗一起向对象施用。劝告由一系列说明构 成，其涉及过量饮酒的潜在后果，用于监测饮酒的日历或其它方法，以及有关如何减少 或停止饮酒的说明或建议。无论多么短暂或漫长，任何这些策略或单独使用或任意组合 都可以构成劝告。这些劝告可以以如书面、电子版或人际等形式提供。在一个实施方案 中，药物联合治疗比仅仅施用安慰剂和提供劝告、不施用药物但提供劝告、或者不施用 药物或不提供劝告在治疗或预防方面更有效。一方面，药物联合治疗比与社会心理管理 方案结合使用的药物疗法更有效。在一个实施方案中，被施用的化合物中至少有一种每天至少施用一次。一方 面，其至少一天被施用两次。在另一实施方案中，其至少一周被施用一次。在另一实施 方案中，其至少每月被施用一次。在一个实施方案中，化合物中至少有一种是血清素受体拮抗剂。一方面，所述 血清素受体是血清素-3受体。一方面，所述化合物是昂丹司琼。本发明的各个方面和实施方案将在下文中进一步详细介绍。
图1.此研究中检测的五种SNP以及SLC6A4基因的5-HTTLPR等位基因的由
HaploView得到的LD图。合并样品由高加索人和西班牙裔来源的对象组成。在每个方 块中的数字代表每个SNP对的D'值。图2.165个高加索人男性和女性酗酒者的饮酒量。(A)饮酒量对rsl042173 的TT、TG和GG基因型的函数(各组的对象数47个TT携带者、74个TG携带者 和41个GG携带者)。TT、TG和GG对象每个饮酒日的平均饮酒量(士SEM)分别为 11.17士0.98、8.05士0.47 和 9.58士0.67 (F = 5.63，ρ = 0.004)。 (B)每个饮酒日的饮酒 量差异作为TT和G携带者的函数(各基因型的对象数47个TT携带者，118个G携 带者)。T纯合体和G携带者每个饮酒日的平均饮酒量(士SEM)分别为11.17士0.98和 8.58 士 0.39 (t = 2.97，ρ = 0.003)。图3.(Α)通过实时定量PCR测定所定量的HeLa细胞培养物中血清素转运体 (5-ΗΤΤ)的mRNA表达水平。本发明显示的数据是在不同时间进行的三个独立实验 (Exp.)中，T和G等位基因表达的5-HTT的mRNA之4次重复的平均值士 SEM。GAPDH 为甘油醛三磷酸脱氢酶。(B)在HeLa细胞培养物中检测T和G等位基因在三个细胞培 养物中的特异性表达，血清素转运体(5-HTT)蛋白质表达的免疫印迹所显示条带的平均 光密度差异(G 1.23+0.07 ； T 0.28+0.05 ； N = 4)。图4是针对LL和S携带者基因型(5-HTTLPR基因型)之血小板帕罗西汀结合 (Bmax)的示意图。纵坐标表示血小板结合(Bmax)，横坐标表示基因型。发明详述缩略语、通用名称和首字母缩略语5-HT—血清素5-HT3—血清素受体的亚型，血清素_3受体5-HTOL—5 羟色醇5-HTT—血清素转运体(也称为 SERT、5HTT、HTTiPOCDl)
5-HTTLPR—血清素转运体相关多态性区域ADE-酒精剥夺效应(alcohol deprivation effect)ADI__ 青春其月诊断会谈(adolescence diagnostic interview)ASPD-反社会人格障碍(antisocial personality disorder)AUD-酒精使用障碍(alcohol use disorder)BBCET-简短行为顺从促进治疗BED—暴食症(binge eating disorder)b.i.d.— 一天两次Bmax-帕罗西汀特异性结合密度最大值BRENDA-生物社会心理、报告、移情作用、需求、直接劝告和评估CBI-联合行为干预CBT-认知行为应对技能治疗，也称为认知行为治疗CDT-糖缺失性转铁蛋白(carbohydrate-deficient transferrin)ChlPS—儿童精神综合征会谈(childern，s interview for psychiatricsyndrome)CMDA-皮质中脑边缘多巴胺DA-多巴胺DDD-每个饮酒日的饮酒量DSM—精神疾病的诊断和统计手册EOA—早发性酗酒G2651T-在SLC6A4基因的常用3'多聚腺苷酸化位点的推定多聚腺苷酸化 信号内的位点；在美国国家生物技术信息中心(NCBI)的GenBank网站的参考识别号为 rsl042173GABA- Y -氨基丁酸GGT- Y -谷氨酰转移酶ICD—冲动控制障碍IP—腹膜内Kd-亲和常数Km-平衡常数L—长LOA-迟发性酗酒MET—动机增强治疗(Motivational Enhancement Therapy)miRNA—微小 RNAMM—医疗管理NAc-伏隔核(nucleus accumben)Naltrexone— 一种μ阿片受体拮抗剂ncRNA—非编码 RNANMDA-N-甲基-D-天冬氨酸NOS-未另作指定(not otherwise specified)Ondansetron ( Zofran )—血清素受体拮抗剂
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P—嗜酒大鼠S—短SERT-血清素转运体(也称为5-HTT)SLC6A4—人5-HT转运体基因SNP-单核苷酸多态性SSRI-选择性血清素再摄取抑制剂Topiramate ( Topamax )— 一种抗惊厥剂TSF-12步促进治疗(如戒酒无名会)Vmax-血清素摄取的最大速度VTA-中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area)定义在本发明的描述和权利要求中，下列术语将依照下文所示的定义使用。除非另 有指明，本发明使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域普通技术人员通常理解的 意义相同。虽然任何类似或等同于本文所述的方法和材料可在本发明的实践或试验中使 用，但优选的方法和材料亦在本文描述。本文使用的下列每个术语具有与其在这一部分 相关的含义。下文列出的具体的和优选的端值、可替代值和范围数值只用于说明；并不 排除其它定义值或者端值和可替代值定义范围内的其它值。本文使用的无数量词修饰形式是指一个(种)或多个(种)、即至少一个(种) 所示语法宾语。例如，“组件”是指一个组件或多个组件。本文使用的术语“约”是指“大约”、“上下”、“大体上”或“左右”。当
术语“约”用于修饰一个数值范围时，它通过扩展所设定数值的上下界限来修改范围。 一般来说，本文中使用的术语“约”是指在某数值上下20%范围内变化。“成瘾疾病”包括但不限于饮食障碍、肥胖相关的障碍、冲动控制障碍、酒 精相关的障碍、尼古丁相关的障碍、苯丙胺相关的障碍、甲基苯丙胺相关的障碍、大麻 相关的障碍、可卡因相关的障碍、赌博、性功能障碍、致幻剂使用障碍、吸入剂相关的 障碍、苯二氮杂章(benzodiazepine)滥用或者依赖相关的障碍和阿片类物质相关的障碍。本领域的普通技术人员会理解，成瘾性疾病(如酒精或药物相关的疾病)是指对 象是依赖性的，除非另有具体指明。在本发明中，术语“额外的治疗活性化合物”是指使用或施用化合物用于除了 所治疗的特定疾病以外的其它治疗而用途。例如，这样的化合物可以包括用于治疗不相 关的疾病或障碍或者对所治疗的成瘾性疾病或障碍的最初治疗没有响应的疾病或障碍的 化合物。通过额外治疗活性剂治疗的疾病和障碍包括例如高血压和糖尿病。本文使用的术语“气雾剂”是指空气中的悬浮剂。特别地，气雾剂是指本发明 一个配方的粒化(particlization)或雾化及其在空气中的悬浮剂。本文使用的术语“受影响的细胞”是指患有疾病或障碍之对象的细胞，与未患 有疾病、障碍或病症的对象相比，所述受影响的细胞具有改变的表型。相对于未患疾病、障碍或病症的对象中的同种细胞或组织来说，如果细胞或组 织具有改变了的表型，则该细胞或组织是受疾病或障碍“所影响的”。
本文使用的“激动剂”是物质的组合物，当向哺乳动物(例如人)施用时，其 增强或延长目的生物活性。这种作用可以是直接或间接的。本文使用的术语“酒精滥用者”是指酒精滥用符合DSM IV标准的对象(即“尽 管反复发生不利后果仍重复使用”)，但其不依赖于酒精。本文使用的“酒精相关疾病”是指饮酒相关的疾病和障碍，包括但不限于酒 精引起的产生妄想的精神障碍、酒精滥用、过量饮酒、酗酒、问题饮酒、酒精中毒、酒 精戒断、酒精中毒谵妄、酒精戒断谵妄、酒精引起的持续性痴呆、酒精引起的持续性失 忆障碍、酒精依赖、酒精引起的产生幻觉的精神障碍、酒精引起的情绪障碍、酒精引起 的或相关的双相情感障碍、酒精引起的或相关的创伤后压力障碍、酒精引起的焦虑症、 酒精引起的性功能异常、酒精引起的睡眠障碍和未另作指定(NOS)的酒精相关疾病。本文使用的“氨基酸”由其全名、与全名对应的三字母代码或与全名对应的单 字母代码来表示，如下表所示
权利要求
1.预测测试对象中发生成瘾性疾病或障碍之倾向性的方法，所述方法包括从所述测试对象获取生物样品；测量来自所述测试对象的样品中血清素转运体基因SLC6A4的表达水平，并将该表 达水平与从对照对象获得的样品中血清素转运体基因SLC6A4的表达水平进行比较，或 者与所包含血清素转运体基因SLC6A4表达水平已知的标准样品进行比较；其中与获得自所述对照对象的样品或标准样品中的表达水平相比，获得自所述测试 对象的样品中血清素转运体基因SLC6A4的表达水平的更高或更低是发生成瘾性疾病或 障碍之倾向性的指标；从而预测对象中发生成瘾性疾病或障碍的倾向。
2.权利要求1的方法，其中对SLC6A4的mRNA水平进行测量。
3.权利要求1的方法，其中对SLC6A4的蛋白质水平或活性进行测量。
4.权利要求1的方法，其中所述对象是非西班牙裔。
5.权利要求4的方法，其中所述对象是西班牙裔。
6.权利要求1的方法，其中所述对象是白种人。
7.权利要求1的方法，其中所述成瘾性疾病或障碍选自酒精相关的疾病和障碍、肥 胖相关的疾病和障碍、饮食障碍、冲动控制障碍、尼古丁相关的障碍、苯丙胺相关的障 碍、甲基苯丙胺相关的障碍、大麻相关的障碍、可卡因相关的障碍、致幻剂使用障碍、 吸入剂相关的障碍、苯二氮杂:f滥用或依赖相关的障碍、阿片类物质相关的障碍、赌 博、计算机使用相关的障碍，以及使用电子产品相关的障碍。
8.权利要求7的方法，其中所述成瘾性疾病或障碍是酒精相关的疾病或障碍。
9.权利要求8的方法，其中所述酒精相关的疾病或障碍选自早发性嗜酒、迟发性嗜 酒、酒精引起的产生妄想的精神障碍、酒精滥用、重度饮酒、过量饮酒、酒精中毒、酒 精戒断、酒精中毒谵妄、酒精戒断谵妄、酒精引起的持续性痴呆、酒精引起的持续性失 忆障碍、酒精依赖、酒精引起的产生幻觉的精神障碍、酒精引起的情绪障碍、酒精引起 的或相关的双相情感障碍、酒精引起的或相关的创伤后压力障碍、酒精引起的焦虑症、 酒精引起的性功能异常、酒精引起的睡眠障碍、酒精引起的或相关的赌博障碍、酒精引 起的或相关的性功能障碍以及未特别指明的酒精相关的障碍、酒精中毒和酒精戒断。
10.权利要求1的方法，其中来自所述测试对象的样品中的表达水平是较高的水平。
11.权利要求10的方法，其中所述血清素转运体基因SLC6A4的较高表达水平与血清 素转运体相关多态性区域5-HTTLPR的LL基因型相关。
12.权利要求11的方法，其中所述LL基因型预示着早发性嗜酒。
13.权利要求11的方法，其中所述LL基因型是预示着嗜酒持续时间。
14.权利要求11的方法，其中所述LL基因型预示着行为脆弱性。
15.预测测试对象中发生成瘾性疾病或障碍之倾向性的方法，所述方法包括从所述测试对象获取生物样品；测定所述对象的血清素转运体基因SLC6A4之单核苷酸多态性rsl042173是否具有G 等位基因或者是T等位基因纯合的；其中与T等位基因纯合的对象相比，G等位基因的存在是所述测试对象发生成瘾性 疾病或障碍之倾向性更低的指标；其中与具有G等位基因的对象相比，所述测试对象中T等位基因的纯合是该测试对象发生成瘾性疾病或障碍之倾向性更高的指标；从而预测对象中发生成瘾性疾病或障碍的倾向性。
16.权利要求15的方法，其中所述成瘾性疾病或障碍选自酒精相关的疾病和障碍、肥 胖相关的疾病和障碍、饮食障碍、冲动控制障碍、尼古丁相关的障碍、苯丙胺相关的障 碍、甲基苯丙胺相关的障碍、大麻相关的障碍、可卡因相关的障碍、致幻剂使用障碍、 吸入剂相关的障碍、苯二氮杂罩滥用或依赖相关的障碍、阿片类物质相关的障碍、赌 博、计算机使用相关的障碍，以及使用电子产品相关的障碍。
17.权利要求16的方法，其中所述成瘾性疾病或障碍是酒精相关的疾病或障碍。
18.权利要求17的方法，其中所述酒精相关的疾病或障碍选自早发性嗜酒、迟发性嗜 酒、酒精引起的产生妄想的精神障碍、酒精滥用、重度饮酒、过量饮酒、酒精中毒、酒 精戒断、酒精中毒谵妄、酒精戒断谵妄、酒精引起的持续性痴呆、酒精引起的持续性失 忆障碍、酒精依赖、酒精引起的产生幻觉的精神障碍、酒精引起的情绪障碍、酒精引起 的或相关的双相情感障碍、酒精引起的或相关的创伤后压力障碍、酒精引起的焦虑症、 酒精引起的性功能异常、酒精引起的睡眠障碍、酒精引起的或相关的赌博障碍、酒精引 起的或相关的性功能障碍以及未特别指明的酒精相关的障碍、酒精中毒和酒精戒断。
19.权利要求15的方法，其中所述对象是白种人。
20.预测测试对象中发生成瘾性疾病或障碍之倾向性的方法，所述方法包括从所述测试对象获取生物样品；测定所述测试对象的血清素转运体基因SLC6A4是否具有血清素转运体相关多态性 区域5-HTTLPR的LL基因型；其中所述LL基因型的存在是所述测试对象具有发生成瘾性疾病或障碍之倾向性的指标；从而预测对象中发生成瘾性疾病或障碍的倾向性。
21.权利要求20的方法，其中所述成瘾性疾病或障碍选自酒精相关的疾病和障碍、肥 胖相关的疾病和障碍、饮食障碍、冲动控制障碍、尼古丁相关的障碍、苯丙胺相关的障 碍、甲基苯丙胺相关的障碍、大麻相关的障碍、可卡因相关的障碍、致幻剂使用障碍、 吸入剂相关的障碍、苯二氮杂罩滥用或依赖相关的障碍、阿片类物质相关的障碍、赌 博、计算机使用相关的障碍，以及使用电子产品相关的障碍。
22.权利要求21的方法，其中所述成瘾性疾病或障碍是酒精相关的疾病或障碍。
23.权利要求22的方法，其中所述酒精相关的疾病或障碍选自早发性嗜酒、迟发性嗜 酒、酒精引起的产生妄想的精神障碍、酒精滥用、重度饮酒、过量饮酒、酒精中毒、酒 精戒断、酒精中毒谵妄、酒精戒断谵妄、酒精引起的持续性痴呆、酒精引起的持续性失 忆障碍、酒精依赖、酒精引起的产生幻觉的精神障碍、酒精引起的情绪障碍、酒精引起 的或相关的双相情感障碍、酒精引起的或相关的创伤后压力障碍、酒精引起的焦虑症、 酒精引起的性功能异常、酒精引起的睡眠障碍、酒精引起的或相关的赌博障碍、酒精引 起的或相关的性功能障碍以及未特别指明的酒精相关的疾病、酒精中毒和酒精戒断。
24.权利要求20的方法，其中所述LL基因型预示着早发性嗜酒。
25.权利要求20的方法，其中所述LL基因型预示着嗜酒持续时间。
26.权利要求20的方法，其中所述LL基因型预示着行为脆弱性。
27.权利要求20的方法，其中与LS或SS基因型相比，所述LL基因型预示着对使用 至少一种调节血清素系统的药物进行治疗的响应性提高。
28.权利要求27的方法，其中所述至少一种药物是血清素受体5-HT3的拮抗剂。
29.权利要求28的方法，其中所述血清素受体5-HT3的拮抗剂是昂丹司琼。
30.预测测试对象对针对成瘾性疾病或障碍之治疗的响应性的方法，其包括从所述测试对象获取生物样品；测量来自所述测试对象的样品中血清素转运体基因SLC6A4的表达水平，并将来自 所述测试对象的样品中的表达水平与来自对照对象的样品中的表达水平进行比较，或者 与所包含血清素转运体基因SLC6A4表达水平已知的标准样品进行比较，其中与获得自 所述对照对象的样品或所述标准样品中的表达水平相比，获得自所述测试对象的样品中 血清素转运体基因SLC6A4的表达水平的更高或更低是所述测试对象如何响应于治疗的 指标，从而预测对象中对针对成瘾性疾病或障碍之治疗的响应性。
31.权利要求30的方法，其中所述对照对象未患成瘾性疾病或障碍。
32.权利要求30的方法，其中所述对照对象患有成瘾性疾病或障碍。
33.权利要求30的方法，其中所述成瘾性疾病或障碍选自酒精相关的疾病和障碍、肥 胖相关的疾病和障碍、饮食障碍、冲动控制障碍、尼古丁相关的障碍、苯丙胺相关的障 碍、甲基苯丙胺相关的障碍、大麻相关的障碍、可卡因相关的障碍、致幻剂使用障碍、 吸入剂相关的障碍、苯二氮杂草滥用或依赖相关的障碍、阿片类物质相关的障碍、赌 博、计算机使用相关的障碍，以及使用电子产品相关的障碍。
34.权利要求33的方法，其中所述成瘾性疾病或障碍是酒精相关的疾病或障碍。
35.权利要求34的方法，其中所述酒精相关的疾病或障碍选自早发性嗜酒、迟发性嗜 酒、酒精引起的产生妄想的精神障碍、酒精滥用、酗酒、过量饮酒、酒精中毒、酒精戒 断、酒精中毒谵妄、酒精戒断谵妄、酒精引起的持续性痴呆、酒精引起的持续性失忆障 碍、酒精依赖、酒精引起的产生幻觉的精神障碍、酒精引起的情绪障碍、酒精引起的或 相关的双相情感障碍、酒精引起的或相关的创伤后压力障碍、酒精引起的焦虑症、酒精 引起的性功能异常、酒精引起的睡眠障碍、酒精引起的或相关的赌博障碍、酒精引起的 或相关的性功能障碍以及未特别指明的酒精相关的障碍、酒精中毒和酒精戒断。
36.权利要求30的方法，其中所述响应包括饮酒减少。
37.权利要求36的方法，其中所述饮酒减少选自重度饮酒的减少、每天饮酒量的减少 和每个饮酒日饮酒量的减少。
38.权利要求30的方法，其中所述方法预测对使用至少一种调节血清素系统之药物进 行治疗的响应性。
39.权利要求38的方法，其中所述至少一种药物是血清素受体5-HT3的拮抗剂。
40.权利要求39的方法，其中所述血清素受体5-HT3的拮抗剂是昂丹司琼。
41.权利要求40的方法，其中使用3H-帕罗西汀结合测定、mRNA表达分析、蛋白质 表达和活性测定来测量血清素转运体基因SLC6A4的表达水平。
42.预测测试对象中对针对成瘾性疾病或障碍之治疗的响应性的方法，其包括从所述测试对象获取生物样品；测定所述测试对象的血清素转运体基因SLC6A4是否具有功能多态性血清素转运体相关多态性区域5-HTTLPR的LL基因型；其中所述LL基因型的存在是所述测试对象与L/S或SS基因型对象对治疗之响应性 不同的指标；从而预测对针对成瘾性疾病或障碍之治疗的响应性。
43.权利要求42的方法，其中所述成瘾性疾病或障碍选自酒精相关的疾病和障碍、肥 胖相关的疾病和障碍、饮食障碍、冲动控制障碍、尼古丁相关的障碍、苯丙胺相关的障 碍、甲基苯丙胺相关的障碍、大麻相关的障碍、可卡因相关的障碍、致幻剂使用障碍、 吸入剂相关的障碍、苯二氮杂:^滥用或依赖相关的障碍、阿片类物质相关的障碍、赌 博、计算机使用相关的障碍，以及使用电子产品相关的障碍。
44.权利要求43的方法，其中所述成瘾性疾病或障碍是酒精相关的疾病或障碍。
45.权利要求44的方法，其中所述酒精相关的疾病或障碍选自早发性嗜酒、迟发性嗜 酒、酒精引起的产生妄想的精神障碍、酒精滥用、重度饮酒、过量饮酒、酒精中毒、酒 精戒断、酒精中毒谵妄、酒精戒断谵妄、酒精引起的持续性痴呆、酒精引起的持续性失 忆障碍、酒精依赖、酒精引起的产生幻觉的精神障碍、酒精引起的情绪障碍、酒精引起 的或相关的双相情感障碍、酒精引起的或相关的创伤后压力障碍、酒精引起的焦虑症、 酒精引起的性功能异常、酒精引起的睡眠障碍、酒精引起的或相关的赌博障碍、酒精引 起的或相关的性功能障碍以及未特别指明的酒精相关的障碍、酒精中毒和酒精戒断。
46.权利要求42的方法，其中所述响应性包括饮酒减少。
47.权利要求46的方法，其中所述饮酒减少选自重度饮酒的减少、每天饮酒量的减少 和每个饮酒日饮酒量的减少。
48.权利要求42的方法，其中所述方法预测使用至少一种调节血清素系统之药物进行 治疗的响应性。
49.权利要求48的方法，其中所述至少一种药物是血清素受体5-HT3的拮抗剂。
50.权利要求49的方法，其中所述血清素受体5-HT3的拮抗剂是昂丹司琼。
51.权利要求42的方法，其中所述样品选自组织样品、活检样品、血液、唾液、粪 便、脑脊液、精液、泪液和尿液。
52.权利要求51的方法，其中所述样品是血液。
53.预测测试对象对针对成瘾性疾病或障碍之治疗的响应性的方法，其包括从所述测试对象获取生物样品；测定所述测试对象是否具有血清素转运体基因SLC6A4的单核苷酸多态性rsl042173 的G等位基因或者是否是T等位基因纯合的；其中与T等位基因纯合的对象相比，G等位基因的存在是所述测试对象对针对成瘾性 疾病或障碍之治疗的响应性更低的指标；其中与具有G等位基因的对象相比，测试对象中T等位基因的纯合是所述测试对象 具有较高的发生成瘾性疾病或障碍之倾向性的指标，并且是所述对象具有降低的血清素 转运体基因SLC6A4表达水平的指标；从而预测对象中对成瘾性疾病或障碍之治疗的响应性。
54.权利要求53的方法，其中所述成瘾性疾病或障碍选自酒精相关的疾病和障碍、肥 胖相关的疾病和障碍、饮食障碍、冲动控制障碍、尼古丁相关的障碍、苯丙胺相关的障碍、甲基苯丙胺相关的障碍、大麻相关的障碍、可卡因相关的障碍、致幻剂使用障碍、 吸入剂相关的障碍、苯二氮杂罩滥用或依赖相关的障碍、阿片类物质相关的障碍、赌 博、计算机使用相关的障碍，以及使用电子产品相关的障碍。
55.权利要求54的方法，其中所述成瘾性疾病或障碍是酒精相关的疾病或障碍。
56.权利要求55的方法，其中所述酒精相关的疾病或障碍选自早发性嗜酒、迟发性嗜 酒、酒精引起的产生妄想的精神障碍、酒精滥用、重度饮酒、过量饮酒、酒精中毒、酒 精戒断、酒精中毒谵妄、酒精戒断谵妄、酒精引起的持续性痴呆、酒精引起的持续性失 忆障碍、酒精依赖、酒精引起的产生幻觉的精神障碍、酒精引起的情绪障碍、酒精引起 的或相关的双相情感障碍、酒精引起的或相关的创伤后压力障碍、酒精引起的焦虑症、 酒精引起的性功能异常、酒精引起的睡眠障碍、酒精引起的或相关的赌博障碍、酒精引 起的或相关的性功能障碍以及未特别指明的酒精相关的障碍、酒精中毒和酒精戒断。
57.权利要求53的方法，其中所述对象是白种人。
58.权利要求53的方法，其中具有T等位基因的对象预示着对治疗更好地响应。
59.权利要求58的方法，其中所述治疗增加SLC6A4基因或蛋白质的表达、SLC6A4 基因或蛋白质的水平或者SLC6A4基因或蛋白质的活性。
60.权利要求58的方法，其中所述治疗降低血清素的水平或活性。
61.权利要求52的方法，其中所述响应性包括饮酒减少。
62.权利要求61的方法，其中所述饮酒减少选自重度饮酒的减少、每天饮酒量的减少 和每个饮酒日饮酒量的减少。
63.权利要求52的方法，其中所述方法预测对使用至少一种调节血清素系统的药物进 行治疗的响应性。
64.权利要求63的方法，其中所述至少一种药物是血清素受体5-HT3的拮抗剂。
65.权利要求64的方法，其中所述血清素受体5-HT3的拮抗剂是昂丹司琼。
66.权利要求52的方法，其中所述样品选自组织样品、活检样品、血液、唾液、粪 便、脑脊液、精液、泪液和尿液。
67.权利要求66的方法，其中所述样品是血液。
68.预测测试对象中发生成瘾性疾病或障碍之倾向性的方法，包括从测试对象获取生 物样品，然后对所述样品实施至少两种如下方法a)测量来自所述测试对象的样品中血清素转运体基因SLC6A4的表达水平，并将该 表达水平与获得自对照对象的样品中血清素转运体基因SLC6A4的表达水平进行比较， 或者与所包含血清素转运体基因SLC6A4表达水平已知的标准样品进行比较；其中与获得自对照对象的样品或标准样品中的表达水平相比，获得自所述测试对象 的样品中血清素转运体基因SLC6A4的表达水平的更高或更低是发生成瘾性疾病或障碍 之倾向性的指标；b)测定所述对象是否具有血清素转运体基因SLC6A4的单核苷酸多态性rsl042173的 G等位基因或者是否是T等位基因纯合的；其中与T等位基因纯合的对象相比，G等位基因的存在是所述测试对象具有较低的发 生成瘾性疾病或障碍之倾向性的指标；其中与具有G等位基因的对象相比，测试对象中 T等位基因的纯合是所述测试对象具有较高的发生成瘾性疾病或障碍之倾向性的指标；C)测定所述测试对象的血清素转运体基因SLC6A4是否具有血清素转运体相关多态 性区域5-HTTLPR的LL基因型；其中所述LL基因型的存在是所述测试对象具有发生成瘾性疾病或障碍之倾向性的指标；将所述至少两种测定方法的结果相关联；从而预测对象中发生成瘾性疾病或障碍的倾向性。
69.权利要求68的方法，其中所述成瘾性疾病或障碍选自酒精相关的疾病和障碍、肥 胖相关的疾病和障碍、饮食障碍、冲动控制障碍、尼古丁相关的障碍、苯丙胺相关的障 碍、甲基苯丙胺相关的障碍、大麻相关的障碍、可卡因相关的障碍、致幻剂使用障碍、 吸入剂相关的障碍、苯二氮杂草滥用或依赖相关的障碍、阿片类物质相关的障碍、赌 博、计算机使用相关的障碍，以及使用电子产品相关的障碍。
70.权利要求69的方法，其中所述成瘾性疾病或障碍是酒精相关的疾病或障碍。
71.权利要求70的方法，其中所述酒精相关的疾病或障碍选自早发性嗜酒、迟发性嗜 酒、酒精引起的产生妄想的精神障碍、酒精滥用、重度饮酒、过量饮酒、酒精中毒、酒 精戒断、酒精中毒谵妄、酒精戒断谵妄、酒精引起的持续性痴呆、酒精引起的持续性失 忆障碍、酒精依赖、酒精引起的产生幻觉的精神障碍、酒精引起的情绪障碍、酒精引起 的或相关的双相情感障碍、酒精引起的或相关的创伤后压力障碍、酒精引起的焦虑症、 酒精引起的性功能异常、酒精引起的睡眠障碍、酒精引起的或相关的赌博障碍、酒精引 起的或相关的性功能障碍以及未特别指明的酒精相关的障碍、酒精中毒和酒精戒断。
72.预测测试对象对针对成瘾性疾病或障碍之治疗的响应性的方法，其包括从测试对 象获取生物样品，然后对所述样品实施至少两种如下方法a)测量来自所述测试对象的样品中血清素转运体基因SLC6A4的表达水平，并将来 自所述测试对象的样品中的表达水平与获得自对照对象的样品中的表达水平进行比较， 或者与所包含血清素转运体基因SLC6A4表达水平已知的标准样品进行比较，其中与获 得自所述对照对象的样品或标准样品中的表达水平相比，获得自所述测试对象的样品中 血清素转运体基因SLC6A4的表达水平的更高或更低是所述测试对象如何响应于治疗的 指标；b)测定所述测试对象的血清素转运体基因SLC6A4是否具有功能多态性血清素转运 体相关多态性区域5-HTTLPR的LL基因型；其中所述LL基因型的存在是所述测试对象与L/S或SS基因型对象相比对治疗具有 不同响应的指标；C)测定所述对象是否具有血清素转运体基因SLC6A4的单核苷酸多态性rsl042173的 G等位基因或者是否是T等位基因纯合的；其中与具有T等位基因的对象相比，G等位基因的存在是所述测试对象具有较低的针 对成瘾性疾病或障碍之治疗的响应性的指标；其中与具有G等位基因的对象相比，所述测试对象中T等位基因的存在是所述测试 对象对针对成瘾性疾病或障碍之治疗的响应性更高的指标，并且是所述对象具有降低的 血清素转运体基因SLC6A4表达水平的指标；将所述至少两种测定方法的结果相关联，从而预测对象对针对成瘾性疾病或障碍之治疗的响应性。
73.权利要求72的方法，其中所述成瘾性疾病或障碍选自酒精相关的疾病和障碍、肥 胖相关的疾病和障碍、饮食障碍、冲动控制障碍、尼古丁相关的障碍、苯丙胺相关的障 碍、甲基苯丙胺相关的障碍、大麻相关的障碍、可卡因相关的障碍、致幻剂使用障碍、 吸入剂相关的障碍、苯二氮杂罩滥用或依赖相关的障碍、阿片类物质相关的障碍、赌 博、计算机使用相关的障碍，以及使用电子产品相关的障碍。
74.权利要求73的方法，其中所述成瘾性疾病或障碍是酒精相关的疾病或障碍。
75.权利要求74的方法，其中所述酒精相关的疾病或障碍选自早发性嗜酒、迟发性嗜 酒、酒精引起的产生妄想的精神障碍、酒精滥用、重度饮酒、过量饮酒、酒精中毒、酒 精戒断、酒精中毒谵妄、酒精戒断谵妄、酒精引起的持续性痴呆、酒精引起的持续性失 忆障碍、酒精依赖、酒精引起的产生幻觉的精神障碍、酒精引起的情绪障碍、酒精引起 的或相关的双相情感障碍、酒精引起的或相关的创伤后压力障碍、酒精引起的焦虑症、 酒精引起的性功能异常、酒精引起的睡眠障碍、酒精引起的或相关的赌博障碍、酒精引 起的或相关的性功能障碍以及未特别指明的酒精相关的障碍、酒精中毒和酒精戒断。
76.权利要求75的方法，其中所述对象是白种人。
77.权利要求75的方法，其中所述治疗降低血清素的水平或活性。
78.权利要求73的方法，其中所述响应包括饮酒减少。
79.权利要求78的方法，其中所述饮酒减少选自重度饮酒的减少、每天饮酒量的减少 和每个饮酒日饮酒量的减少。
80.权利要求72方法，其中所述方法预测对使用至少一种调节血清素系统之药物进行 治疗的响应性。
81.权利要求80的方法，其中所述至少一种药物是血清素受体5-HT3的拮抗剂。
82.权利要求81的方法，其中所述血清素受体5-HT3的拮抗剂是昂丹司琼。
83.治疗患有成瘾性疾病或障碍之对象的方法，所述方法包括从所述对象获取生物样品；对所述样品进行选自以下的至少一种测定测量来自所述测试对象的样品中血清素 转运体基因SLC6A4的表达水平，并将来自所述测试对象的样品中的表达水平与获得自 对照对象的样品中的表达水平进行比较，或者与所包含血清素转运体基因SLC6A4表达 水平已知的标准样品进行比较；测定所述测试对象的血清素转运体基因SLC6A4是否具 有功能多态性血清素转运体相关多态性区域5-HTTLPR的LL基因型；测定所述对象是否 具有血清素转运体基因SLC6A4的单核苷酸多态性rsl042173的G等位基因或者是否是T 等位基因纯合的；基于所述至少一种测定的结果设计治疗方案；使用该治疗方案来治疗所述对象；从而治疗患有成瘾性疾病或障碍的对象。
84.权利要求83的方法，其中所述成瘾性疾病或障碍选自酒精相关的疾病和障碍、肥 胖相关的疾病和障碍、饮食障碍、冲动控制障碍、尼古丁相关的障碍、苯丙胺相关的障 碍、甲基苯丙胺相关的障碍、大麻相关的障碍、可卡因相关的障碍、致幻剂使用障碍、 吸入剂相关的障碍、苯二氮杂羣滥用或依赖相关的障碍、阿片类物质相关的障碍、赌博、计算机使用相关的障碍，以及使用电子产品相关的障碍。
85.权利要求84的方法，其中所述成瘾性疾病或障碍是酒精相关的疾病或障碍。
86.权利要求85的方法，其中所述酒精相关的疾病或障碍选自早发性嗜酒、迟发性嗜 酒、酒精引起的产生妄想的精神障碍、酒精滥用、重度饮酒、过量饮酒、酒精中毒、酒 精戒断、酒精中毒谵妄、酒精戒断谵妄、酒精引起的持续性痴呆、酒精引起的持续性失 忆障碍、酒精依赖、酒精引起的产生幻觉的精神障碍、酒精引起的情绪障碍、酒精引起 的或相关的双相情感障碍、酒精引起的或相关的创伤后压力障碍、酒精引起的焦虑症、 酒精引起的性功能异常、酒精引起的睡眠障碍、酒精引起的或相关的赌博障碍、酒精引 起的或相关的性功能障碍以及未特别指明的酒精相关的障碍、酒精中毒和酒精戒断。
87.权利要求83的方法，其中对SLC6A4的mRNA水平进行测量。
88.权利要求83的方法，其中对SLC6A4的蛋白质水平或活性进行测量。
89.权利要求87的方法，其中来自所述测试对象的样品中的表达水平是较高的水平。
90.权利要求88的方法，其中来自所述测试对象的样品中的表达水平或活性是较高的 水平。
91.权利要求83的方法，其中血清素转运体基因SLC6A4的较高表达水平与血清素转 运体相关多态性区域5-HTTLPR的LL基因型有关。
92.权利要求91的方法，其中所述LL基因型预示着早发性嗜酒。
93.权利要求91的方法，其中所述LL基因型预示着嗜酒持续时间。
94.权利要求91的方法，其中所述LL基因型预示着行为脆弱性。
95.权利要求83的方法，其中与LS或SS基因型相比，LL基因型预示着对使用至少 一种调节血清素系统的药物进行治疗的响应性提高。
96.权利要求95的方法，其中所述至少一种药物是血清素受体5-HT3的拮抗剂。
97.权利要求96的方法，其中所述血清素受体5-HT3的拮抗剂是昂丹司琼。
98.权利要求83的方法，其中所述治疗患有成瘾性疾病或障碍的对象的治疗方案包括 施用药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体以及有效量的用于治疗成瘾性疾病或 障碍的至少一种化合物。
99.权利要求98的方法，其中与接受所述治疗前的频率或与未接受所述治疗的对照对 象相比，所述治疗降低饮酒频率。
100.权利要求99的方法，其中所述饮酒包括重度饮酒或过量饮酒。
101.权利要求98的方法，其中与接受所述治疗前的饮酒量或与未接受所述治疗的对 照对象相比，所述治疗降低饮酒量。
102.权利要求101的方法，其中所述饮酒包括重度饮酒或过量饮酒。
103.权利要求98的方法，其中与未接受所述治疗的对照对象相比，所述治疗改善与 饮酒相关的身体或心理的后遗症。
104.权利要求98的方法，其中与未接受所述治疗的对照对象相比，所述治疗提高所 述对象的戒瘾率。
105.权利要求98的方法，其中与接受所述治疗前的水平相比或与未接受所述治疗的 对照对象相比，所述治疗降低平均饮酒水平。
106.权利要求98的方法，其中与接受所述治疗前的饮酒和戒瘾相比或与未接受所述治疗的对照对象相比，所述治疗减少饮酒并增强了戒瘾。
107.权利要求98的方法，其中所述对象具有早发性酗酒或迟发性酗酒的倾向。
108.权利要求98的方法，其中所述对象还接受社会心理管理方案。
109.权利要求108的方法，其中所述心理管理方案选自简短行为顺从促进治疗、认知 行为应对技能治疗、动机增强治疗、12步促进治疗、联合行为干预、医疗管理、精神分 析、心理动力学治疗以及生物社会心理、报告、移情作用、需求、劝告、直接劝告和评 估。
110.权利要求98的方法，其中所述对象还接受催眠或针灸。
111.权利要求98的方法，其中至少一种所述化合物每周至少施用一次。
112.权利要求111的方法，其中至少一种所述化合物每天至少施用一次。
113.权利要求112的方法，其中至少至少一种所述化合物是血清素受体拮抗剂。
114.权利要求113的方法，其中所述血清素受体是血清素_3受体。
115.权利要求83的方法，其中所述治疗方案包括向所述对象施用有效量的至少一种 化合物或者其生物活性类似物、衍生物、修饰物或可药用盐，其中所述至少一种化合物 中至少一种选自血清素能药剂、血清素拮抗剂、选择性血清素再摄取抑制剂、血清素受 体拮抗剂、阿片类物质拮抗剂、多巴胺能药剂、多巴胺释放抑制剂、多巴胺拮抗剂、去 甲肾上腺素拮抗剂、Y-氨基丁酸激动剂、Y-氨基丁酸抑制剂、Y-氨基丁酸受体拮抗 剂、Y-氨基丁酸通道拮抗剂、谷氨酸激动剂、谷氨酸拮抗剂、谷氨酰胺激动剂、谷氨 酰胺拮抗剂、抗惊厥剂、N-甲基-D-天冬氨酸-阻断剂、钙通道拮抗剂、碳酸酐酶抑制 剂、神经激肽、小分子、肽、维生素、辅因子和糖皮质激素释放因子拮抗剂，以及任选 地施用至少一种额外的治疗活性化合物，从而治疗或预防对象中的成瘾性疾病或障碍。
116.权利要求115的方法，其中至少一种化合物通过选自以下的途径来施用口 服、外用、经直肠、肌内、粘膜内、静脉内。
117.权利要求116的方法，其中至少一种化合物通过口服途径施用。
118.权利要求98的方法，其中施用有效量的至少两种化合物。
119.权利要求118的方法，其中施用有效量的至少三种化合物。
120.权利要求98的方法，其中所述治疗方案包括施用昂丹司琼。
121.权利要求120的方法，其中昂丹司琼以每次施加约0.01μ g/kg至每次施加约 100 μ g/kg的剂量范围来施用。
122.权利要求121的方法，其中昂丹司琼以每次施加约0.1μ g/g至每次施加约 10.0 μ g/kg剂量范围来施用。
123.权利要求122的方法，其中昂丹司琼以每次施加约1.0μ g/kg至每次施加约 5.0 μ g/kg的剂量范围来施用。
124.权利要求123的方法，其中昂丹司琼以每次施加约4.0μ g/kg至每次施加约 3.0 μ g/kg的剂量范围来施用。
125.权利要求120的方法，其中昂丹司琼每周至少施用一次。
126.权利要求120的方法，其中昂丹司琼每天至少施用一次。
127.权利要求126的方法，其中昂丹司琼每天施用一次。
128.权利要求115的方法，其中还向所述对象提供劝告。
129.权利要求128方法，其中所述劝告以选自书面、电子或人际沟通的形式提供。
130.权利要求115的方法，其中还向所述对象施用选自以下的至少一种化合物肾 上腺素能药物、肾上腺皮质类固醇、肾上腺皮质抑制剂、醛固酮拮抗剂、氨基酸、苏醒 药、止痛剂、厌食化合物、厌食药物、抗焦虑剂、抗抑郁药、抗高血压药、消炎药、镇 吐药、抗中性粒细胞减少药、抗强迫症剂、抗帕金森病药、抗精神病药、食欲抑制剂、 血糖调节剂、碳酸酐酶抑制剂、强心剂、心血管药物、利胆药、胆碱能药、胆碱能激动 剂、胆碱酯酶减活化剂、认知辅药、认知促进剂、激素、记忆佐剂、心理表现促进剂、 情绪调节剂、精神安定药、神经保护剂、精神药物、松弛剂、镇静催眠药、兴奋剂、甲 状腺激素、甲状腺抑制剂、拟甲状腺素药物、脑缺血剂、血管收缩剂和血管扩张剂。
131.权利要求115的方法，其中当施用至少两种化合物时，所述至少两种化合物的作 用是加和性的。
132.权利要求115的方法，其中当施用至少两种化合物时，所述至少两种化合物的作 用是协同性的。
133.权利要求115的方法，其中所述治疗降低中脑皮质边缘多巴胺的活性。
134.权利要求115的方法，其中所述治疗抑制谷氨酸的功能。
135.权利要求115的方法，其中所述治疗促进Y-氨基丁酸的活性。
136.权利要求115的方法，其中所述对象是非西班牙裔。
137.权利要求115的方法，其中所述对象是西班牙裔。
138.权利要求136的方法，其中所述患者是白种人。
139.权利要求115的方法，其中还向所述对象施用选自以下的至少一种化合物纳 曲酮、托吡酯、戒酒硫、阿坎酸、舍曲林、加兰他敏、纳美芬、纳洛酮、去氧鸭嘴花 碱、苯二氮杂$^1、精神安定药、利培酮、利莫那班、曲唑酮和阿立哌唑。
140.权利要求83的方法，其中确定所述对象中LL和TT基因型预示着对昂丹司琼之 响应性的提高。
全文摘要
负责编码SERT的基因在5′-启动子调控区域具有功能多态性，其得到两种形式，即长(L)和短(S)形式。LL基因型被假设在早发性嗜酒中发挥关键作用。本发明公开了基于长或短基因型以及SERT基因的单核苷酸多态性(3′UTR SNP rs1042173)的治疗和诊断差异。本发明表明基于SERT基因多态性中的变异而使用昂丹司琼(ondansetron)和类似药物进行治疗的效果，以及用于诊断针对酒精滥用和其它成瘾相关疾病和障碍之易感性的方法。
文档编号G01N33/48GK102016571SQ200980115220
公开日2011年4月13日 申请日期2009年2月27日 优先权日2008年2月28日
发明者班科莱·A·约翰逊 申请人:弗吉尼亚大学专利基金会
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