专利名称：水成组合物和方法
技术领域：
本发明涉及能有效模拟药剂对化学，生物化学，或生物系统效果的水成组合物，以及制造，使用和测试该组合物的方法和系统。
背景技术：
化学和生物化学领域中可接受的范式之一是化学或生物化学效应物制剂，例如分子，通过多种物理化学力，例如离子、电荷或者分散力，或者通过共价的或电荷诱导的键的裂解或者形成，与靶生物系统相互作用。这些作用力可能包括场效应，如静电和磁场效应，通过效应物的存在影响靶的条件或响应。 该范例提出的一个问题是效应物和靶之间的相互作用是否需要效应物本身的存在，或者是否至少某些关键效应物-靶相互作用可以通过以源于效应物分子的信号模拟与效应物分子相关的场效应来实现。进行的分析效应物分子信号与生物靶之间相互作用的研究在共有的PCT申请W02006/073491A2和W02008/063654A2中报道，两者均以引用方式纳入本发明。这些申请描述了研究，其中将按照申请中详述的设备和方法记录的多种生物活性化合物(效应物)的低频时域信号用于在生物靶系统中诱导化合物特异性的效果。2006年7月13日公布的PCT申请W02006/073491公开了研究，其中(a)如申请47-50页关于图30C-30F所讨论的，记录的L ( + )阿拉伯糖低频时域信号显示能诱导araC-PBAD细菌操纵子；(b)如申请50-51页关于图31和32A及32B所记录的草甘膦，一种熟知的除草剂中的活性成分，的低频信号显示能在豆苗中大幅抑制茎生长；(c)如申请51-53页关于图33所讨论的，记录的赤霉酸，一种植物激素，的低频信号显示能在活糖豆苗中显著增加平均莖长；以及(d)如申请53-54页关于图34所记录的phepropeptin,—种蛋白酶抑制剂低频信号显示能降低20S蛋白酶体酶的活性。2008年5月9日公布的W02008/063654A2详述了研究，其中当动物被暴露于信号生成的电磁场数周时间时，按照本发明公开的方法生成的抗肿瘤化合物紫杉醇的低频时域信号显示在注射了胶质母细胞瘤细胞的动物中能减缓肿瘤生长。在上面描述研究中发现，可以通过多种策略优化药剂特异性，时域信号转换(影响)生物化学或生物靶系统的能力。这些策略之一包括通过一种或多种评分算法对记录的时域信号评分以识别包含最高谱信息的那些信号。该评分用于筛选记录的时域信号中的最可能给出强转换效果的那些信号，该策略的改进是通过在记录时加入不同水平的白噪声或直流偏移并评分得到的最高谱信息信号，在多个不同的磁信号加入条件的每个下记录时域信号。这些策略在上面引用的两个PCT申请中均有详述。在‘654申请中公开的第三个策略是为了其中记录的时域信号是来转换动物系统，如为治疗对象中的患病状况的申请而特别设计。该策略包括筛选时域信号中的有效转换至少包含某些动物系统关键生物反应原件的体外靶系统的能力。该策略具有优势在于可以容易的筛选大量候选信号中的实际转换效果，以识别最佳转换信号。优选该策略与上面的信号评分方法中一个或两个联合，使用评分最高的信号作为体外转换筛选的候选者。多个科研组已经独立报道了纯的和含有溶质的水样品中，包括在界面形成的结构性水中凝集水的结构和稳定性。见例如前宾夕法尼亚州立大学Rustum Roy博士(rustumroy. com);华盛顿大学 Gerald Pollack 博士(www. depts. Washington.edu/bioe/people/core/pollack. html)；伦敦南岸大学 Martin Chaplin 博士(I. lsbu. ac. uk/wate)； 以及 Emilio Del Guidice 博士( isi. it/progetti/workshop-complexity09/pres_DelGiudice. pdf)网站中引用的研究。这些组发现水与电磁辐射相互作用形成了可以通过多种物理和光谱工具检测的稳定的可见结构；(见，例如，del Guidice, E. , et al. , Physical Review, 74:022105-1 (2006) ;Pollack, G.,uwtv.org/programs/displayevent. aspx rID=22222 ；Chai,B. et al.,J.Phys. ChemB, 2009, 113:13953-13958;Rao, M. L. , et al., Current Science Research Communications,98(1) : 1500, June, 2010)。
发明内容
在一方面，本发明包括抗肿瘤水成组合物，其是通过以源自紫杉醇或其类似物的低频，时域信号处理无紫杉醇，紫杉醇类似物，或其他癌细胞抑制化合物的水成介质，直至水成介质获得能检测到的紫杉醇活性来产生，紫杉醇活性以组合物的能力(i)当将组合物加入培养中的细胞时，经过标准培养条件下24小时的培养期，能抑制人脑胶质瘤细胞生长,和(ii)当施用给患有对紫杉醇敏感的肿瘤的对象时,能抑制对紫杉醇敏感的肿瘤的生长，来证明。 组合物中水成介质是机械扰动的，含有气泡的界面水成介质，或者机械扰动的含有气泡的界面水成介质。组合物可以具有以紫杉醇浓度计I到IOOyM之间的活性。组合物的抗肿瘤活性可以被扰动信号相关水结构的处理，如将组合物加热到70°C或更高的温度，或将组合物冷却到冰点下面来消除。组合物可以含有按体积0. 5-10%的乙醇。也公开了通过下面步骤形成上述组合物的方法(a)将水成介质置于电磁线圈装置的样品区内；和(b)将水成介质暴露于磁�。懦∈峭ü约扑阄懿鶬G (高斯)至10_8G之间范围内磁场强度的信号电流，供给装置源自紫杉醇或其类似物的低频，时域信号来产生，供给的时间足够使水成介质有效的抑制培养中肿瘤细胞，如神经母细胞瘤细胞的生长，或抑制体内肿瘤，如动物模型中植入的神经母细胞瘤细胞的生长。步骤(b)中使用的低频，时域信号通过下面步骤产生(i)将紫杉醇或其类似物的水成样品置于具有有磁和电磁屏蔽的样品容器中，其中样品起低频分子信号信号源的作用；而其中磁屏蔽在低温容器的外面；(ii)记录由低温容器中样品源辐射组成的一个或多个时域信号，和(iii)从步骤(ii)记录的信号中识别信号，当系统暴露于通过以计算为能产生IG至IO-8G之间范围内磁场强度的信号电流提供给电磁转换器线圈信号来产生的磁场时，识别的信号能在紫杉醇敏感系统中有效模拟紫杉醇效果。样品中紫杉醇或其类似物的浓度在10_n至10_19M之间，而样品在被置于装置的样品区域中之前被处理以形成(i)机械扰动的样品介质，(ii)含有气泡的界面样品介质，
(iii)机械扰动的含有气泡的界面样品介质，或(iv)脂质体或其他纳米颗粒的悬液之一方法进一步包括，在步骤(b)之前和/或之后处理水成介质以形成(i)机械扰动的水成介质，(ii)含有气泡的界面水成介质，(iii)机械扰动的含有气泡的界面水成介质，或
(iv)脂质体或其他纳米颗粒的悬液之一。也公开了确认上面水成组合物癌细胞抑制活性的方法。一个范例方法包括通过能检测当水成介质暴露于信号时产生的水结构的光谱分析来解析组合物，并确认观察到的样品谱特征，如谱峰频率和振幅，与相似制备的水成组合物的特征相似。已用于描述水中凝结的或电磁场诱导的域的特征的方法为(i)紫外(UV)或紫外可见光(UV-Vis)吸收 光谱(见，例如，Chai, B.，et al, J. Phys Chem A, 2009，112:2242-2247)，(ii) IR 光谱(如Roy, R. , Materials Res. Innov, 2005，9 (4) : 1433 和 Rao, M.，et al. , Materials Letters, 2008，62(10-11) : 1487-1490)，包括傅立叶变换红外(FTIR)吸收光谱(见例如Amrein, A.，etal.，J.Phys Chem, 1988 92 (19) : 5455-5466)，和 iii )拉曼光谱(见 Roy, ibid)。在可选的方法中，可以通过原子力显微镜(AFM)分析水成介质中的水结构，并将其与有已知活性的水成组合物的AFM图相比较。通过AFM分析水结构的方法已经在,例如Michaelides, A. etal. , Nature Mater. 6, 597 (2007)和 Pan, D. et al. , Phys. Rev. Lett. 101, 155709 (2008)中描述。更一般的方面，本发明包括形成水成组合物的方法，当组合物被加入系统时，能对药剂敏感的化学或生物系统有效产生药剂特异性效果。方法包括步骤(a)将水成介质置于电磁线圈装置的样品区内；(b)将水成介质暴露于磁�。懦∈峭ü约扑阄懿鶬G (高斯)至10_8G之间范围内磁场强度的信号电流，供给装置低频，时域药剂特异信号来产生，供给的时间足够使水成介质有效的模拟一种或多种对药剂敏感系统的药剂特异性效果。步骤(b)中使用的低频，时域信号通过下面步骤产生(i)将药剂的水成样品置于具有有磁和电磁屏蔽的样品容器中，其中样品起低频分子信号信号源的作用；而其中磁屏蔽在低温容器的外面；(ii)记录由低温容器中样品源辐射组成的一个或多个时域信号，和(iii)从步骤(ii)记录的信号中识别信号，当系统暴露于以计算为能产生IG至10_8G之间范围内磁场强度的信号电流提供给电磁转换器线圈信号来产生的磁场时，识别的信号能在药剂敏感系统中有效模拟药剂效果。样品中药剂的浓度可以在10,至10_16ii M之间，而样品在被置于装置的样品区域中之前被处理以形成(i )机械扰动的水成介质，(i i )含有气泡的界面水成介质，和(i i i )机械扰动的含有气泡的界面水成介质。方法可以包括在步骤(b)之前和/或之后处理水成介质以形成(i)机械扰动的水成介质，(ii)含有气泡的界面水成介质，(iii)机械扰动的含有气泡的界面水成介质，或
(iv)脂质体或其他纳米颗粒的悬液之一。例如，方法可以包括在步骤(b)之前和/或之后机械搅拌水成介质以形成机械扰动的水成介质。
药剂可以是，例如，(i)紫杉醇，(ii)紫杉醇类似物，或(iii)治疗性寡核苷酸，如GAPDH 反义 RNA 或 PCSK9 反义 RNA。在相关方面，本发明包括水成组合物，其是通过以源自治疗性寡核苷酸的低频，时域信号处理无寡核苷酸的水成介质，直至水成介质获得可检测的与治疗性寡核苷酸有关的活性来产生。治疗信号来源的治疗性寡核苷酸可以是，例如GAPDH反义RNA或PCSK9反义RNA。组合物中水成介质是机械扰动的水成介质，含有气泡的界面水成介质，或者机械扰动的含有气泡的界面水成介质。组合物可以含有按体积0. 5至10%之间的乙醇。组合物的药剂特异性活性可以通过(i)将组合物加热到高于70°C的温度或通过(ii)将组合物冷却到冰点下面来消除。也公开了通过下面步骤确认上面组合物药剂特异性活性的方法Ca)通过能够检测水中凝集结构的光谱分析生成组合物谱，并确定产生的谱的组成与相似制备的具有已知 的药剂特异性效果的水成组合物谱相似。已用于在检测水中凝集域中描述特征的方法为所有如上面提到的(i)紫外和UV-Vis光谱，(ii)IR光谱，包括FTIR光谱，和(iii)拉曼光谱。进一步公开了产生水成组合物的系统，当组合物被以药学有效量施用给对象时，水成组合物能对哺乳动物对象产生药剂特异的药学效果，该系统包括(a)用于在能有效将水成介质转化为具有药剂特异性特征的水成组合物的条件下，以低频，时域，药剂特异性信号处理水成介质的线圈装置jP(b)用于生成组合物谱，通过其比较水成组合物谱特征与具有已知活性的水成介质谱特征的光谱仪器。适合的光谱仪器包括(i)紫外或UV-Vis光谱仪，(ii) IR光谱仪，优选带傅立叶变换增强能力的，和(iii)拉曼光谱仪。在一个实施方式中，装置(a)包括(i)药剂特异性时域信号源；(ii)用于接收装置中容器支持物内含水成介质的容器的电磁转换线圈装置，和(iii)在所述源和所述装置之间的电子界面，用于给装置提供，计算为能在装置样品区域容器中包含的水成介质里产生具有IG至IO-8G之间范围内场强度磁场的源信号电流，提供的时间足够将所述水成介质转化为所述药剂特异性组合物。在另一个实施方式中，装置(a)包括(i)其中限定了信号转移平台的电磁线圈，信号转移平台中包含溶液或药剂悬液的第一容器可以被置于相邻包含未处理水成介质的第二容器，和(ii )提供给线圈具有7. 83Hz震荡频率的电流的方法，其中将这样的电流供给在线圈平台中有两个紧邻容器的线圈给定的时间，如18-24小时，能有效的将第二容器中的水成介质转化为能对药剂敏感化学或生物系统有效产生药剂特异性效果的水成介质。该系统可以进一步包括用于处理水成介质以产生下列之一的装置(i)机械扰动的水成介质，如漩涡装置，(ii)含有气泡的界面水成介质和(iii)机械扰动的含有气泡的界面水成介质。结合附图阅读下面的发明详述时会更充分理解本发明的这些和其他目的和特征。
图I是用于产生本发明中使用的药剂特异性，时域信号的信号记录设备图；图2是显示图I信号记录设备组件的图；图3是在产生本发明中使用的药剂特异性时域信号中进行的信号记录和处理流程图；图4显示了用于处理本发明中使用的药剂特异性时域信号的数据流的概要流程图；图5是用于对本发明中使用的药剂特异性时域信号评分的直方图-窗口算法流程图；图6是按照可以用于对本发明中使用的药剂特异性时域信号评分的另一算法的功率谱密度算法流程图；图7显示了用于对水成样品应用时域信号，和用于记录样品中随时间的或在所选终点的光谱变化的转换/暴露设备；图8A-C显示了用于产生本发明组合物的一般转换/暴露系统(8A)，用于系统的衰减器的电路图(8B)，和系统的操作特征(8C); 图9A-9C显示了通过傅里叶减除去除噪声的两种紫杉醇信号的频域谱(图9A和9B)，以及两种信号交叉关联的频域谱(图9C)，其显示了频率谱一部分上的药剂特异性谱特征；图10是显示之前在培养基中暴露于紫杉醇信号24小时的U87神经胶质瘤细胞活力的条形图。图11绘制了未治疗(X，细线)，白噪声(X，粗线)；单独使用紫杉醇载体治疗(三角形，细线)，使用紫杉醇治疗(三角形，深线);使用暴露于紫衫烷信号的水治疗(正方形)在26天治疗期间对动物中U87MG细胞肿瘤生长的效果。图12A-12D是显示经口施用暴露于pCSK9反义信号而形成的水成组合物后血脂变化的条形图。图13在示意图中显示了按照本发明的一方面产生和测试水成组合物的系统；和图14是用于确认按照本发明形成的水成组合物活性的步骤的流程图。
具体实施例方式I 定义除非另有说明，下面的术语具有以下意义。“电磁屏蔽”是指，例如标准法拉第电磁屏蔽，或降低电磁辐射通过的其他方法。“时域信号”或“时序信号”是指具有随时间变化的瞬时信号特性的信号。“低频”是指从直流到约50kHz范围的频率。低频时域信号是其主要频率分量在0-50kHz范围，通常0-20kHz范围的时域信号。“样品源辐射”是指得自样品的分子运动，或正经历分子运动的两个或更多分子之间短程或长程相互作用所产生电磁场的磁通量或者电磁通量发射。当样品源辐射在加入磁场刺激的存在下产生时，其也被称为“叠加在加入磁场刺激上的样品源辐射”。“刺激磁场”或“磁场刺激”是指通过将多个电磁信号中的一个加入(应用)到样品周围磁线圈产生的磁�。绱判藕虐�(i)白噪声，其在计算为能在样品处产生在0至IG(高斯)之间所选择磁场的电压水平加入，(ii)直流偏移，其在计算为能在样品处产生在0至IG之间所选择磁场的电压水平加入，和(iii)，(i)和(ii)的组合。加入的噪声和/或偏移可以逐步的和系统的改变，以在不同的磁场条件下生成多个时域信号。
通过将时域信号提供给转换线圈在样品中产生的“磁场强度”，可以使用已知电磁关系，知晓加入线圈中绕组的形状和数目，用于线圈的电流，以及加入线圈和样品之间的距离，按照如下面描述的已知方法容易的计算。“选择的刺激磁场条件”是指应用于白噪声或直流偏移信号的所选电压，或选择的扫频范围，扫频频率以及应用的扫频刺激磁场的电压。“白噪声”是指具有同时的多个频率的随机噪声或信号，如白随机噪声或确定性噪声。“高斯白噪声”是指具有高斯功率分布白噪声“静态高斯白噪声”是指没有可预测未来组分的随机高斯白噪声。“结构噪声”是可以包含将能量从谱的一个区域转移到另一个的对数特征的白噪声，或者其可以被设计为能在振幅保持不变的同时提供随机时间元素。与没有可预测未来分量的真正随机噪声相比，这两者代表了粉红的和均匀的噪声。“均匀的噪声”是指具有矩形分布而非高斯分布的白噪声。“频域谱”是指时域噪声的傅里叶频率图。
“谱组分”是指时域信号中可以以频率、振幅、和/或相域测量的单一的或重复的品质。谱组分通常是指存在频域中的信号。“法拉第笼”是指为不需要的电磁辐射提供接地通路，由此平稳电磁环境的电磁屏蔽构造。“信号分析评分”是指通过下面讨论的评分算法之一得到的基于时域信号分析的评分。“优化的药剂特异性时域信号”是指具有最大或接近最大信号分析评分的时域信号。“体外系统”是指具有一个或多个生物化学组分，如包括从病毒，细菌或多细胞植物或动物中分离或得出的受体和结构蛋白在内的核酸或蛋白组分的生物化学系统。体外系统通常是一种或多种分离的或部分分离的体外组分在水成介质，如生理缓冲液中的溶液或者悬液。该术语也指含有培养基中的细菌或真核细胞的细胞培养系统。“哺乳动物系统”是指哺乳动物，包括可以作为人类疾�。蛘呷死嗷颊吣Ｐ偷氖笛槎锶缧∈螅笫螅蛄槌だ喽�。“化学的，生物化学的，或生物系统”是指能够表示对药剂特异性信号转换的药剂特异性反应，或者对加入本发明中信号暴露水成组合物反应的药剂特异性反应的系统。化学的或生物化学的系统可以包括，例如，水成溶液或悬液中的一种或多种化学或生物化学组分，或者有细胞组分的无细胞系统。生物系统可以包括体外细胞培养系统或体内动物系统。“药剂特异性效果”是指当化学，生物化学，或生物系统暴露于化学或生物化学药齐U (效应物)时观察到的效果。对体外生物系统的药剂特异性体外效果的例子包括，例如系统组分聚集状态的变化，药剂与靶例如受体的结合，以及培养中细胞生长或分裂的变换。“选择的IG至10_8G之间范围内磁场强度”是指由一个或多个电磁线圈产生的磁场强度，电磁线圈被施以计算为能产生IG至10_8G之间选择的恒定场强的磁场的时域信号电流，或者由计算为能产生选择范围内多个递增的场强度，其中至少部分在IG至10_8G，如10_5至10_9G的范围中，的一系列信号电流产生的磁场。“水成介质”是指含有适合接受药剂特异性信号的水相的液体介质，包括水，盐溶液，乳液，泡沫，凝胶，悬液，和膏。水成介质可以含有上至百分之50重量的其他溶剂，如乙醇。示例性的水成介质包括无菌的，超纯水或生理盐水，如，适合给患者非肠道注射的缓冲等渗溶液，并且还可以含有0. I到50%之间体积浓度的乙醇，以使得当配置或稀释以静脉施用时，水成介质组合物含有0. I到10，优选0.5到5体积百分数的乙醇。乙醇的存在可以作用来增强组合物的稳定性。如下面描述，水成介质悬液可以包含微粒子或纳米粒子，如脂质体的水成悬液“机械扰动的水成介质”是指被施以机械扰动力，如通过漩涡，如剧烈漩涡10-30秒，敲击或超声的水成介质。扰动力可以在无气体时应用，但优选在存在气体如空气时应用。“界面水成介质”是指被配制或处理为含有气体微泡或其他结构，如悬浮颗粒的水成介质，当含有界面的水成介质被按照本发明暴露于低频药剂特异性信号时，其能够提供气体/液体或固体/液体界面，在该界面上形成水结构。例如，通过将气体，如空气，氧气，氮气，或氩气充气入水成介质中，或者通过存在气体时机械搅动水成介质，如用漩涡，超声波或其他机械搅拌，或者通过加入气体纳米颗粒或者形成气体的化合物，如碳酸氢盐来产生 气体界面水成介质。可以通过加入添加剂，如药学上可接受的表面活性剂来增加水成介质中气泡的量和稳定性。如美国专利7，011，702和6，262，128号所述，一种界面水成介质是通过发泡含有泡沫形成聚合物，如纤维素的水成介质来形成的泡沫。多种可悬浮的纳米颗粒，在水包油乳剂中的超声过的脂质颗粒，乳胶颗粒，蛋白壳气体或液体填充的纳米颗粒，以及脂质体或脂质囊泡为公知。可以按照已知的方法，如美国专利5，030, 453和5，059421号及其中所引用参考的描述，制备脂质体，如大单层脂质体悬液。由凝胶包裹的脂质体可以按美国专利7，619，565中描述形成。“机械扰动的界面水成介质”是机械扰动的并含有界面气体泡，并可以例如，通过在正常大气压下存在空气时剧烈漩涡来形成。“紫杉醇或其类似物”是指一类由紫衫属植物产生的二萜化合物，及其化学类似物，包括但不限于紫杉醇，多西紫杉醇，larotaxel, ortataxel和tesetaxel。 “紫衫烷类化合物”或“紫杉醇类化合物”是指通过包括增进微管蛋白聚合物形成和/或稳定形成的微管蛋白聚合物在内的作用机制作用的化合物，包括在该定义中的是紫衫烷化合物和埃博霉素，如埃博霉素A到F，及其类似物，如伊沙匹隆(埃博霉素B)。已知这些化合物像紫衫烷一样结合a ￠-微管蛋白异二聚体亚单位，并且一旦结合，降低异二聚体的解离率。埃博霉素B也已经显示能在不存在GTP时诱导微管蛋白聚合成微管。这是由遍及细胞质的微管束形成引起。最后埃博霉素B也引起细胞周期停留在G2-M过渡期，由此引起细胞毒性作用并最终引起细胞凋亡(Balog, D. M. ;Meng, D. ; Kamanecka, T. ;Bertinato,P. ; Su, D. -S. ; Sorensen, E. J. ;Danishefsky, S. J. Angew. Chem. 1996, 108, 2976)0 已知的紫杉醇的某些内毒素类特征，像合成炎性细胞因子和一氧化氮的巨噬细胞激活，在埃博霉素B中没有观察到。“治疗性寡核苷酸”是指单链(ss)或双链(ds) RNA, DNA，或具有修改的骨架或碱基的寡核苷酸类似物，当存在于细胞环境中时，其通�？梢酝ü种苹蚣せ钜恢只蚨嘀盅≡竦南赴鞍椎谋泶锢雌鹬瘟谱饔�。治疗性寡核苷酸通常为10-50个核苷酸碱基长，优选15-30个碱基，并且可以起以下寡核苷酸的作用，例如(i)能够与互补序列DNA或RNA结合以抑制从DNA转录为RNA或者将RNA翻译成蛋白，或者诱导转录过程错误，如外显子跳读，的单链反义化合物，(ii)起小干扰RNA (siRNA)作用以干扰特定基因表达的双链DNA，(iii)作用激活基因表达的小双链RNA，和(iv)在选择的靶mRNAs中起基因沉默子作用的单链微RNAs0示例性的治疗寡核苷酸包括=GAPDH反义RNA和PCSK9反义RNA，两者在下面讨论。“紫衫烷信号”或“紫杉醇信号”是指记录的紫衫烷化合物，如紫杉醇的低频时域信号，而且如本发明详述，其在暴露于信号的条件下能够诱导紫衫烷类特定效果。“治疗性寡核苷酸信号”是指记录的治疗性寡核苷酸化合物，如GAPDH反义RNA或PCSK9反义RNA的低频时域信号。“水信号”是指在与用于记录药剂信号，如紫衫烷信号的条件相同的条件下，记录的纯水样品低频时域信号。“暴露于紫衫烷信号的水”是指已经在本发明详述的条件下暴露于紫衫烷信号的水成介质。 “暴露于治疗性寡核苷酸信号的水”是指已经在本发明详述的条件下暴露于治疗性寡核苷酸信号的水成介质。“暴露于水信号的水”或“暴露于白噪声的水”是指已经在本发明详述的条件下分别暴露于水或白噪声信号的水，如超纯水样品。“转换”化学，生物化学，或生物系统是指将系统暴露于药剂特异性信号，并由此在系统中实现药剂特异性效果，下面描述的一个模式转换系统是细胞培养系统，其细胞可以对药剂特异性信号响应，如通过降低生长速率，或者刺激或抑制选择的细胞组分的表达来响应。将水成介质“暴露”于药剂特异性信号是指将介质置于按照本发明由从药剂中记录的低频信号生成的电磁场中。如果组合物能对系统有效产生至少一种药剂特异性效果，即可说水成组合物能“模拟”能够在化学，生物化学，或生物系统中产生药剂特异性效果的化学或生物化学药剂的作用。“以特定的化学或生物药剂浓度表示的组合物活性”是指对于化学或生物药剂的至少一种效果，组合物具有与特定药剂浓度的药剂溶液或悬液相同的活性。因此，例如，具有以紫杉醇浓度表示0. 01至10 i! M之间紫杉醇活性的组合物是指，按其作为紫杉醇敏感的癌细胞悬液的抑制能力，或者在动物中抑制紫衫酚敏感的肿瘤生长的能力计，组合物具有与0. 01到10 ii M之间浓度的紫杉醇溶液相同的活性。II产生药剂特异性信号的设备从选择的药剂样品产生时域信号的记录设备在共有的PCT申请W02008/063654中详述，其纳入本发明。下面描述了特定优选的设备和评分算法实施方式。通过将样品紧邻产生刺激信号的线圈和测量反应的重力梯度仪置于磁屏蔽的法拉第笼中来使用设备。通过刺激线圈加入刺激信号，可以调节该信号直至产生需要的优化信号。随后通过重力梯度仪和SQUID检测和测量被法拉第笼屏蔽了外部干扰的分子电磁反应信号以及由刺激线圈生成的场。信号随后被放大并传输到适合的记录或测量设备。图I显示了电磁发射检测设备和处理系统的一个实施方式。设备700包括与处理单元704相连的检测单元702。尽管处理单元704显示在检测单元702的外部,至少一部分处理单元可以被置于检测单元中。在图I中以横截面视角显示的检测单元702，包括互相套嵌或同轴的多个组件。样品室或法拉第笼706套嵌在金属笼708中。每个样品室706和金属笼708可以由铝材料组成。样品室706可以被保持在真空中而且可以是控制到预设温度的温度。金属笼708配置为能起低通滤波器的作用。在样品室706和金属笼708之间，围绕样品室706的是一套平行加热线圈或元件710。一个或多个温度传感器711也被置于接近加热元件710和样品室706处。例如，四个温度传感器可以被定位在环绕样品室706外部的不同位置。加热元件710和温度传感器711可以被配直为能保持样品室706中的特定温度。屏蔽712围绕金属笼708。屏蔽712配置为能为样品室706提供额外的磁 场屏蔽或隔离。屏蔽712可以由铅或其他磁屏蔽材料组成。当样品室706和/或金属笼708提供了足够的屏蔽时，屏蔽712是可选的。环绕屏蔽712是带GlO绝缘的制冷剂层716。制冷剂可以是液氮。制冷剂层716(也被称为低温杜瓦)在4开氏度的操作温度。环绕制冷剂层716的是外屏蔽718。外屏蔽718由镍合金组成并被配置为磁屏蔽。检测单元702提供的磁屏蔽总量沿笛卡尔坐标系三个直角正交平面约-lOOdB，-IOOdBdP _120dB。上面描述的各种元件由空气间隙或者电介质阻挡互相电分离(未显示)。应当理解为便于描述元件没有显示相对彼此的大小。样品支持物720可以被手动或机械定位于样品室706中。样品支持物720可以被降低，升高或从样品室706顶部移开。样品支持物720由不引入涡电流并显示很少或者没有固有分子旋转的材料组成。例如，样品支持物720可以由高质量玻璃或派莱克斯玻璃组成。检测单元702配置为能够处理固体，液体，或气体样品。可以在检测单元702中使用各种样品支持物。例如，依据样品的尺寸，可以使用较大的样品支持物。另外的例子中，当样品与空气反应时，样品支持物可以配置为能封闭或者绕样品形成气密。再另外一个例子中，当样品为气态时，样品可以被导入无样品支持物720的样品室706中。对这样的例子，样品室706保持真空。在样品室706顶部的真空密封721帮助保持真空和/或提供样品支持物720的作用。在样品支持物720上方和下方分别提供感应线圈722和感应线圈724，也被称为检测线圈。感应线圈722，724的线圈绕组配置为能在直流(DC)到50千赫(kHz)范围中运作，中心频率为25kHz而自谐振频率为8. 8MHz。感应线圈722，724是二阶导数形式并被配置为能达到100%耦合。在一个实施方式中，线圈722，724—般是矩形形状并由GlO紧固件保持位置。线圈722，724起二阶导数重力梯度仪的作用。如本发明中解释的，亥姆霍兹线圈726和728可以在屏蔽712和金属笼708之间垂直定位。线圈726和728的每一个可以彼此独立升高或降低。线圈的726和728，也称为磁场刺激生成线圈，是在室温或环境温度。线圈726，728所产生的噪音大约是0. 10高斯。可以通过相对线圈722，724重新定位样品支持物720，或者通过相对样品支持物720重新定位线圈726，728中的一个或两个来改变样品发射和线圈722，724之间的耦合程度。
处理单元704与线圈722，724，726和728电连接。处理单元704确定磁场刺激，例如，要通过项圈726，728加入样本的高斯白噪声刺激。处理单元104也接收来自与加入磁场刺激混合的样品电磁发射在线圈722，724处的感应电压。图2是图12中704处显示的处理单元框图。双锁相放大器202配置为能给线圈726，728提供第一磁场信号(如，“x”或噪声刺激信号)，并给超导量子干涉仪(SQUID)206的噪声消除线圈提供第二磁场信号(如，“y”或噪声消除信号)。放大器202配置为能无需外部参照锁定，可以是Perkins Elmer 7265型DSP锁相放大器。该放大器工作在“虚拟模式”，其中其锁定至初始参照频率，随后移除参照频率以允许其自由运行并锁定至“噪声”。磁场刺激发生器，如模拟高斯白噪声刺激发生器200与放大器202电连接。发生器200配置为能产生选择的磁场刺激，如通过放大器202在线圈726，728处的模拟高斯白噪声刺激。例如，发生器200可以是General Radio制造的1380型。阻抗变压器204电连接在SQUID 206和放大器202之间。阻抗变压器204配置为能在SQUID 206和放大器202之间提供阻抗匹配。 SQUID 206是低温直流电阻SQUID。例如，SQUID 206可以是可获自TristanTechnologies, Inc (San Diego, CA.)的 LSQ/20LTS dC 型 SQUID。可选的，可以使用高温的或变流SQUID。线圈722，724 (如重力梯度仪)和组合的SQUID 206 (统称为SQUID/重力梯度仪检测器组件)具有约5微斯特拉/ V Hz的磁场检测灵敏度。在线圈722，724中感应电压被检测并通过SQUID 206放大。SQUID 206的输出是大约0. 2-0. 8微伏范围内的电压。SQUID 206的输出被输入进SQUID控制器208。SQUID控制器208配置为能控制SQUID 206的运行状态并进一步调整检测到的信号。例如，SQUID控制器208可以是TristanTechnologies, Inc 制造的 iMC-303 iMAG 多通道 SQUID 控制器。SQUID控制器208的输出被输入进放大器210。放大器210配置为能提供O-IOOdB范围的增益。当在SQUID 206的噪声消除节点打开时，提供了约20dB的增益。当SQUID 206不提供噪声消除时，提供了约50dB的增益。放大的信号被输入记录和储存设备212。记录器212配置为能将模拟的放大信号转化为数字信号并储存数字信号。在一个实施方式中，记录器212储存每Hz 8600个数据点并可以处理2. 46兆比特/秒。例如，记录器212可以是Sony数码录音带(DAT)记录器。使用DAT记录器，原始信号或数据集可以被发送到第三方以按需要显示或特定处理。低通滤波器214过滤来自记录器212的数字化数据集。低通滤波器214是模拟滤波器并可以是巴特沃斯滤波器。截止频率为约50kHz。带通滤波器216随后再过滤过滤过的数据集。带通滤波器216配置为有直流至50kHz间带宽的数字滤波器。带通滤波器216可以被调节为不同的带宽。带通滤波器216的输出被输入进傅里叶变换处理器218。傅里叶变换处理器218配置为能将时域的数据集变换为频域的数据集。傅里叶变换处理器218进行快速傅里叶变换(FFT)型的变换。傅里叶变换的数据集被输入关联和比较处理器220。记录器212的输出也被输入处理器220。处理器220配置为能将数据集与之前记录的数据集关联，确定闕值，并进行噪声消除(当SQUID 206不提供噪声消除时)。处理器220的输出是代表样品分子低频电磁发射谱的最终数据集。
用户界面(UI)222，如图形用户界面(⑶I)，也可以至少与滤波器216和处理器220连接以确定信号处理参数。滤波器216，处理器218，和处理器220可以以硬件，软件，或固件实现。例如，滤波器216和处理器218可以在一个或多个半导体芯片中实现。处理器220可以是在计算机设备中实现的软件。该放大器在“虚拟模式”工作，其中其锁定至初始参照频率，随后移除参照频率以允许其自由运行并锁定至“噪声”。模拟噪声发生器(由General Radio生产，真实模拟噪声发生器)对亥姆霍兹和噪声消除线圈分别需要20dB和45. dB的衰减。亥姆霍兹线圈可以具有约一立方英寸的中心点，其有百分数l/100th的平衡。在可选的实施方式中，亥姆霍兹线圈可以从平行的，旋转的(沿垂直轴)，以及从平行到扇形分开移动。在一个实施方式中，SQUID，重力梯度仪，和驱动变压器(控制器)分别具有I. 8，I. 5和0.3微亨的值。亥姆霍兹线圈在中心点具有每amp 0.5高斯的灵敏度。 随机响应可能需要约10-15微伏。通过加入高斯白噪声刺激，系统提高了 SQUID设备的灵敏度。无噪声时SQUID设备具有约5毫微特斯拉的灵敏度。通过加入噪声并使用该随机共振响应系统已能将灵敏度改进25到35dB，这相当于近1，500%的增幅。在从系统接收并记录信号之后，计算机，如大型计算机，超级计算机或高性能计算机进行前或后处理，这样通过使用Richmond CA, Systat Software的Autosignal软件产品进行前处理，而使用Flexpro软件产品进行后处理。Flexpro是Dewetron, Inc提供的数据(统计)分析软件。下面的等式或选项可以用于Autosignal和Flexpro产品。设备进行的信号检测和处理流程图显示于图3中。当关注样品时，通常进行至少4个信号检测或数据运转第一个数据运转在无样品的时间，第二个数据运转在有样品的时间t2，第三个数据运转在有样品的时间t3，第四个数据运转在无样品的时间t4。从多个数据运转中运行并收集数据集增加了最终(如关联的)数据集的精确度。在四个数据运转中，系统的参数和条件保持恒定(如温度，放大量，线圈位置，高斯白噪声和/或直流偏移信号
O在块300处，适合的样本(或者如果是第一个或第四个数据运转时，无样本)被置于设备，如设备700中。未加入高斯白噪声或直流偏移刺激的给定样本，以等于或小于约0. 001微特斯拉的振幅发射从直流到50kHz范围的电磁辐射。为捕获这样的低频辐射，在块301处加入高斯白噪声刺激和/或直流偏移。在块302处，线圈722，724检测代表样品放射和加入磁场刺激的感应电压。感应电压包括作为数据运转持续时间函数的电压值(振幅和相位)连续流。数据运转可以长2-20分钟，因此，对应数据运转的数据集包括2-20分钟作为时间函数的电压值。在块304处，随感应电压被检测，加入的磁刺激被消除。当SQUID 206的噪声消除功能被关闭时，该块被省略。在块306处，依据块304处是否发生了噪声消除，数据集的电压值被放大20_50dB。而在块308处，放大的数据集经过模拟到数字(A/D)转换并被存储于记录器212中。数字化的数据集可以包括数百万行数据。在储存获得的数据集之后，在块310处进行检查以查看是否已发生至少4个样本数据运转(如，已经获取至少4个数据集)。如果已经获得给定样品的4个数据集，随后在块312处发生低通滤波。否则，启动下一个数据运转(返回块300)。
在低通滤波(块312)和带通滤波(在块314)数字化的数据集后，数据集在傅立叶变换块316处被转化为频域。随后，在块318处，相似的数据集在每个数据点相互关联。例如，对应第一数据运转的第一数据集(如基线或环境噪声数据运转)和对应第四数据运转的第四数据集(如，另一个噪声数据运转)被相互关联。如果第一数据集在给定频率的振幅值与第四数据集在该给定频率的振幅值相同，则对该给定频率的关联值或者数字应为1.0。可选的，关联值的范围可以被设定在0-100之间。这样的关联或比较也对第二和第三数据集发生(如，样品数据运转)。由于获得的数据集被储存，它们可以在其余的数据运转完成时，稍后的时间被访问。预设的闕值水平被用于每个关联的数据集以消除统计无关的关联值。根据数据运转长度(数据运转越长，获得的数据准确性约高)和样品实际发射谱与其他类型样品可能的相似性，可以使用多种不同闕值。除了闕值水平，计算相关度平均值。使用闕值和平均相关度使得加入的高斯白噪声刺激分量在得到的关联数据集中变得非常小。一旦两个样品数据集已被精炼为关联的样品数据集而两个噪声数据集已被精炼 为关联的噪声数据集，从关联的样品数据集中减去关联的噪声数据集。得到的数据集是最终数据集(如，代表样品发射谱的数据集)(块320)。由于每Hz可以有8600个数据点而最终数据集可以有直流到50kHz频率范围的数据点，最终数据集可能包括几百万行数据。每行数据可以包括频率，振幅，相位，和关联值。III识别最佳转换时域信号的方法当用于转换，例如体外或哺乳动物系统时，可以进一步选择按上面描述的设备和方法产生的药剂特异性信号中的最佳效应物活性。如共有PCT申请W02008/063654A3中详述的，可以通过在磁场刺激条件范围中，如高斯白噪声刺激振幅和/或直流偏移的不同电压水平下，记录样品时域信号，来优化获得的特定药剂时域信号中药剂依赖信号特征。随后处理记录的信号以显示信号特征，如下详述，选择具有最佳信号分析评分的一个或多个时域信号。由于已发现转换系统，如体外生物系统，或者将水成介质暴露于优化的时域信号，相比使用非优化时域信号能给出更强和更可预见的反应，最优的或接近最优的时域信号的选择是非常有用。也就是说，当使用样品信号转换靶系统时，或当水成样品暴露于信号时，选择最优的(或接近最优的)时域信号对获得可靠的，可检测的样品是效果非常有用。通常首先通过将选择的药剂，如生物或生物化学药剂，按下面对寡核苷酸药剂的说明，溶解或悬浮于适合的水成介质，如纯水中，来记录药剂特异性信号。对于溶解性差的药剂，如紫衫烷，如下面对紫杉醇的说明，药剂可以被悬浮于适合的载体，如Cremophor EL 或含有适合的溶解或悬浮剂其他载体中。药剂的浓度通常被调节到10_3至10_24M之间，优选约10,至KT1V M的范围。样品可以在记录之前被处理以形成(i)机械扰动的水成介质，(ii)含有气泡的界面水成介质，
(iii)机械扰动的含有气泡的界面水成介质之一。机械扰动的处理可以是，例如，通过剧烈漩涡5-30秒，如果在空气存在下进行，漩涡也会得到含有悬浮气泡的界面介质。样品通常在4-37 °C间，优选室温，即大约24°C下记录。一般来说，应用于样品的加入白噪声和直流偏移电压的范围可以是计算为在样品容器处能产生的0至IG (高斯)间的磁�。蛘呖裳〉模尤氲脑肷碳び叛≡谝患觳夥肿拥绱欧⑸渲显�30至35分贝之间，即在70-80dbm范围。被记录的样品数目，即，记录的时域信号上的噪声水平间隔数目通常可以从10-100或更多变化，而在任何情况下，间隔足够小以能识别出良好的最佳信号。例如，噪声发生器水平的功率增益可以在5020mV间隔变化。可选的，不同于高斯白噪声和/或直流偏移的刺激信号可以被用于优化记录的时域信号。这样信号的例子包括扫描正弦波频率，方波，包含明确非线性结构的时序信号，或SQUID输出本身的范围。这些信号可以自身在闭和开状态间跳动以进一步修饰刺激信号。磁屏蔽自然产生的白噪声也可以被用作刺激信号源。上面引用的PCT申请W02008063/654描述了对如上产生的时域信号评分的五种方法(A)直方图窗口法，(B)产生自动关联信号的FFT，(C)FFTs的平均化，(D)使用交叉关联闕值，(E)相空间比较。在这些中，直方图窗口方法(A)，和增强自动关联(EAC)方法(B)已是有效转换信号最成功的预测方法。下面讨论这两种优选的方法。 A生成谱信息的直方图方法图4是生成谱信息的直方图方法概要流程图。从SQUID获得的数据(框2002)或储存的数据(框2004)被储存为16或24位WAV数据(框2006)，并转化为双精度浮点数据(框2008)。转化的数据可以被储存(框2010)或显示为原始波形(框2012)。转化的数据随后被转到下面关于图5描述的并以标有框2014的傅里叶分析指示的算法。直方图在2016处显示。图5显示了直方图评分算法的一般流程。时域信号从ADC (模拟/数字转换器)获得并存储于2102处显示的缓冲区。该样本为SampleDuration秒长,并以每秒SampleRate个样本米样，这样提供了 SampleCount (SampleDuration*SampleRate)个样本。如 Nyquist定义，可以从信号中恢复的FrequencyRange被定义为SampleRate的一半。因此,如果时序信号以每秒10，000个样本米样，FrequencyRange为OHz到5kHz。可以使用的一种傅里叶算法是2基数实时快速傅里叶变换(RFFT)，其具有可选的2上至216乘方的频域分辨率(FFTSize)0选择8129的FFTSize来提供足够的分辨率以使得只要FrequencyRange保持在8kHz或以下,在每赫兹有至少一个谱窗口。SampleDuration应当足够长以使SampleCount〉(2*) FFTSize*10以确保结果可靠。由于该FFT每次仅可以作用于FFTSize个样品，程序必须对样品顺序执行FFT并将结果一起求平均以得到最终谱。如果选择对每个FFT跳过FFTSize个样品，会引入I/FFTSize~0. 5的统计错误。然而，如果选择通过一半FFTSize来重叠FFT输入，该错误被降低到 1/(0. 81*2*FFTSize) ~0. 5。这样将错误从 0. 0110485435 降低到 0. 0086805556。通常关于错误以及关联分析的其他信息，参考Bendat&Piersol, "Engineering Applicationsof Correlation and Spectral Analysis' 1993。在对给定窗口执行FFT之前，可以应用渐细数据过滤器以避免采样失真导致的谱泄露。例如，该过滤器可以从Rectangular (无过滤器),Hamming, Hanning, Bartlett, Blackman and Blackman/Harris 中选择。在示例性的方法中，如框2104所示，我们选择了 8129为变量FFTSize，其为我们一次操作的时域样本数目，以及FFT输出的离散频率数目。注意FFTSize=8192为分辨率，或者采样率决定范围内的窗口数目。决定执行多少离散RFFT’s (实时FFT’s)的变量n，通过将SampleCount除以FFTSize*2，FFT窗口的数目来设定。为了让算法产生有意义的结果，该数目n应当至少为10至20 (尽管其他值也可)，其中优选更高的以拾取较弱的信号。这意味着对于给定的SampleRate和FFTSize, SampleDuration必须足够长。也如框2104中所示，从0数到n的计数器m被初始化至O。程序首先建立三个缓冲区=FFTSize直方图窗口的缓冲区2108，其在每个窗口频率累积计数；每个窗口频率平均功率的缓冲区2110 ;以及含有每个m FFTSize拷贝样本的缓冲区2112。程序初始化直方图和数组(框2113)并在2114将波形数据的FFTSize样本拷贝入缓冲区2112，并对波形数据执行RFFT (框2115)。标准化FFT使得最高振幅为I (框2116)而从标准化的信号确定所有FFTSize窗口的平均功率(框2117)。对于每个窗口频率，将在该频率从FFT标准化的值加入缓冲区2108中的每个窗口(框2118)。随后相对从上面计算的平均功率，在框2119中程序评判每个窗口频率的功率。如果功率在平均功率的特定因子e (0和I之间)内，则其被计数而对应的窗口在16的直方 图缓冲区中被增加。否则其被放弃。注意所比较的平均功率仅是对该FFT样本的。增强的，尽管较慢的算法可能进行两次数据处理并在设定直方图水平之前计算所有时间平均数。与e的比较帮助表示明显足够频率窗口的功率值。或者在更广泛的方面，应用e的等式帮助回答问题，“在该频率该时间有没有信号？ ”。如果回答为是，其应为两事件之一 (I)正好该次落在该窗口的静态噪声，或(2)接近每次发生的实时低水平周期信号。因此，直方图计数会淘汰噪声命中，并增强低水平信号命中。所以，求平均和e因子使得能选择认为显著的最低水平。在框2120中计数器m被增加，而对WAV数据的每个n设定重复上述过程直至m与n相等(框2121)。在每个循环中，每个窗口的平均功率在2118被加入相关的窗口，而当在2114功率振幅条件被满足时，每个直方图窗口被增加I。当所有n个数据循环已被考虑时，通过将每个窗口中总累积的平均功率除以总循环数n(框2122)来确定每个窗口的平均功率并显示结果(框2123)。除了存在结构噪声时，如直流=0或者在60Hz倍数时，每个窗口的平均功率会是一些相对低的值。该方法中相关设定为噪声刺激增益和￡值。该值确定了被用于区分平均值上事件的功率值。在I的值，由于功率从不会大于平均功率，没有检测到事件。当e接近零时，几乎每一个值都会被置于窗口中。在0和I之间，通常在给出总结构噪声窗口计数约20-50%间窗口计数数目的值，e会具有最大“谱特征”，这表明随机共振事件在纯噪声上是最有利的。因此,可以系统的增加对磁场刺激输入的功率增益,如在0至IV之间以50mV增量增加，而在每个功率设定中，可以调整e直至观察到具有明确限定峰的直方图。其中，例如，被处理的样本表现出20秒事件间隔，每个不同功率的总处理时间和e应为约25秒。当观察到明确限定的信号时，功率设定或e或两者可以被精炼直至产生最佳的直方图，意为有最大数量可识别峰的直方图。在该算法下，许多窗口被填充并与直方图关联，直方图是按由在低频率一般发生的噪声(如环境噪声)引起的低频率给出。因此，系统可以简单的忽略低于给定频率(如低于IkHz)的窗口，但仍然在较高频率提供足够的窗口值以确定样本间独特的信号标志。可选的，由于e变量的目的是提供在每个循环中确定的不同的平均功率水平，程序能使用有关平均功率水平的预定函数自身自动的调节e至最佳e值。类似的，程序可以比较每个功率设定的峰高度，并自动调节噪声刺激功率设定直至在直方图中观察到最佳峰高度或特征。尽管e值对所有频率可以是固定值，可考虑使用频率依赖的e值，以对在低频率，如直流到1，000可能观察到的较高平均能量值来调整。例如，可以通过对大量低频FFT区域求平均并确定将平均值“调整”至可与在较高频率观察到值相比的值的e值，来确定频率依赖的e因子。B增强自动关联(EAC)在第二种确定信号分析评分的优选方法中，在选择的噪声刺激记录的时域信号被自动关联，而使用自动关联信号的快速傅里叶变换(FFT)以产生信号分析图，即频域中的信号图。随后使用FFTs来对选择的频率范围中，如直流到IkHz或直流到8kHz，平均噪声水平之上的谱信号数目评分。 图6是按照该第二种方法对记录的时域信号评分中所进行步骤的流程图。时域信号如上被采样,数字化,并过滤(框402)，同时如404处，将磁场刺激水平的增益设定至初始水平。样品化合物402的典型时域信号在408处被使用标准自动关联算法来自动关联，并在410处使用标准FFT算法产生自动关联函数的FFT。通过计算统计上大于自动关联FFT中观察到的平均噪声的谱峰数目，在412处评分FFT图，而在414处计算分数。通过步骤416和406重复该过程，直至记录到最高分数，即直至给定信号的分数开始随磁刺激增益的增加而下降。在418记录最高分数，而程序或用户从422处时域信号文件中选择对应最高分数的信号(框420)。如上，该实施方式可以以手动模式进行，其中用户手动以增量调整磁刺激设定，手工从FFT谱图中分析(计数峰)，并使用最高分数以识别一个或多个最佳时域信号。可选的，步骤的一个或多个方面可以被自动化。在相关的方法中，时域信号被FFT转化为频域，而频域信号对，如来自相同样品的，被交叉关联。交叉关联的信号可以通过与第二频域信号交叉关联进一步增强，第二频域信号是通过交叉关联第二频域信号对，如如上来自相同样品的，来产生。因此，来自相同样品的四个时域信号被分别转化为频域，并被分为两对，每对交叉关联，随后再次交叉关联以产生该样品的最终频域谱。信号可以通过给定噪声闕值之上的峰数目来评分，用来产生最高分二次交叉关联信号的四个时域信号中任意一个可以被用于下面描述的转换或暴露方法。在一个不例性的方法中，通过记录来自悬浮于529ml CremophorEL 和69. 74ml无水乙醇中至6mg/ml终浓度的紫杉醇样品的低频信号来获得紫杉醇时域信号。在10到241mV间并有ImV增幅的噪声水平设定上，带加入的直流偏移记录信号。获得了总计241个在该加入噪声水平范围上的时域信号，而这些被通过上面详述的增强自动关联算法分析，得到8个时域的，源于紫杉醇的信号以进一步体外测试。这些中的一个，称为信号M2 (3)，被选择作为，能在生物反应系统中(下面描述)中，和当也如下描述按照本发明用于产生紫杉醇特异性水成组合物时，有效产生紫衫酚特异性效果的示例性紫杉醇信号。图9A-9C显示了通过傅里叶减除去除噪声的两种紫杉醇信号的频域谱(图9A和9B)，以及两种信号交叉关联的频域谱(图9C)，其显示了从3510至3650Hz频率谱一部分上的药剂特异性谱特征。如图9C中可见，当施加对应约3坐标值的噪声闕值时，该区域的紫杉醇信号特征为7个峰。图9A-9C中显示的，另外被扩展以显示0-20kHz间整个区域上谱特征的谱，说明了怎样通过检查信号频谱中独特的，药剂特异性峰并选择含有多个这样的峰的时域信号，来选择最佳时域信号。如上记录，处理，并选择的时域信号可以在光盘或任何其他适合的存储介质中被存储为模拟或数字信号，并在信号转换操作中被提供给转换系统。光盘上承载的信号更一般代表具有存储在其上的低频时域信号的有形数据存储介质，当信号被以计算为能产生IG至10_8G之间范围内磁场强度的信号电流提供给电磁转换线圈时，低频时域信号可有效的产生能够转换化学或生物系统的磁场，或者能按照本发明产生药剂特异性水成组合物。尽管测试的特异性信号源于紫杉醇样品，应领会任何紫衫烷类化合物应能产生在转换形式中具有相同作用机制的信号。如上面对紫杉醇的详述，通过上述方法产生并选择的一类时域信号包括源于紫衫烷或紫衫烷类化合物的信号。本发明中考虑的治疗化合物的另一一般类别为治疗性寡核苷酸，包括单链(SS)和双链(ds) RNA, DNA,以及ss和ds寡核苷酸类似物，如有各种骨架和/或碱基修改的吗啉代，磷硫酰，和磷酸酯类似物。当存在于细胞环境中时，这些化合物通常 通过抑制或激活一种或多种选择的细胞蛋白表达来起治疗作用。IV转换/暴露装置和方案该部分描述了在产生本发明的水成组合物中，用于将水成介质暴露于按照上面I-III部分描述的方法产生和选择的低频时域信号的设备和方法。应当理解如本发明中使用的，术语“转换器”或“转换器装置”或“转换器/暴露装置”或“暴露装置”是指可以在转换置于装置磁场环境中的生物系统时以转换模式，或以用于通过按本发明暴露水成介质来生产本发明的水成介质的暴露模式，来作用的装置。A转换器/暴露设备和方法在图7中500处显示的，一种一般类型转换器/暴露设备，被设计为能检测对转换的反应中系统光学特征的变化，或者检测对暴露于印记时域信号的反应中水成组合物的变化。该设备包括光学透明室502，其作为设备中的转换/暴露位置，以及包括电磁束源504和光电检测器506的分光光度计,其用于检测来自样品的光束吸收和/或发射。一个不例性的样品室为70 ii L体积的石英比色皿。置于室对侧末端区域转换线圈510由AmericanMagnetics设计和制造以在线圈间提供均勻的磁场强度,而两个线圈的导线在512,514显示、在示例性的实施方式中，每个线圈由50圈#39尺寸(awg)方形铜漆包磁导线组成,线圈有直径约7. 82mm的空心。适合的光谱仪包括所有上面提到的(i) UV或UV-Vis吸收光谱仪，(ii ) IR吸收光谱仪，包括带有FTIR功能的，和(iii )拉曼光谱仪。在转换器/暴露设备另一个一般实施方式中，可以彼此正交构建几个亥姆霍兹线圈对。该配置使得控制施于样品的磁场结构中有更大的灵活性。例如，不变磁场可以沿一轴施加，而沿另一轴可以施加变化的磁场。上面描述的转换器/暴露设备被置于屏蔽的外壳中，以将来自样品放置区域环境的不受控外部场最小化。在屏蔽的一个实施方式中，转换设备被置于大得多的外壳中，其为转换设备的至少3倍。该大容器内衬接地铜网。这样的容器通常被称为“法拉第笼”。铜网衰减大于约IOkHz外部环境电磁信号。在屏蔽的第二个实施方式中，转换设备被置于由铝板或其他有最小结构不连续的固体导体构成的大外壳中，这样的容器衰减大于约IkHz外部环境电磁信号。在屏蔽的第三个实施方式中，转换设备被置于三个正交亥姆霍兹线圈对的非常大的装置中，该装置至少是转换设备的5倍。磁通门磁性传感器容器被置于近亥姆霍兹线圈对的几何中心。来自磁通门传感器的信号被输入反馈设备，如Lindgren, Inc.的磁补偿系统，以及用于驱动亥姆霍兹线圈的反馈电流，这迫使亥姆霍兹线圈内区域被驱至零场。由于亥姆霍兹线圈对非常大，该区域也相应的大。此外，由于转换设备使用相对小的线圈，其场不会向外延伸到足以干扰磁通门检测器。这样的亥姆霍兹线圈对装置衰减0. OOlHz到IkHz之间的外部环境电磁信号。在屏蔽的第四个实施方式中，转换装置可以被置于上述的铜网或铝外壳中，而那样的外壳本身是置于上述亥姆霍兹线圈对装置中。这样的配置可以衰减在它们合并的范围中的外部环境电磁信号。上述每一种转换器/暴露设备组成系统或装置的一部分，系统或装置包括在设备的转换/暴露位置将时域信号转换为信号关联磁场的组件。图8A说明了具有转换器560 的一般转换/暴露系统548，转换器560由在转换位置566相对末端的转换线圈对562，564组成。如上所述，转换位置接收能以可检测的方式对药剂特异性信号反应的反应系统，或者要按本发明被暴露的水成介质。显示于图中的转换器也包括光谱仪组件568，570。系统中的控制单元550设计为能从输入设备552接收用户输入，并在显示器553给用户显示输入信息和系统状态。如下面在图8C中考虑的，用户输入通常包括信息，其如下面考虑确定磁场强度或范围或者在转换或暴露操作中应用的磁场强度，确定各种时间变量，如场增幅和场循环次数，以及总转换/暴露时间。基于该输入，控制单元计算用于系统中信号放大和衰减组件的设置以在选择的时间中实现需要的转换或暴露磁场强度。系统中储存的时域信号源在554处显示。其中时域信号被记录与CD或其他存储介质上，信号源包括介质和介质播放器，并且如所见，其被控制单元激活。可选的，当信号源通过无线接收器或因特网连接从远程位置传送时，源包括远程信号源以及接收器或连接。信号源与也在单兀552控制下的传统预放大器/放大器556相连,预放大器/放大器556输出放大的信号电压给也在控制单元550控制下的衰减器558。如下面参考图SB所见，衰减器的目的是将来自放大器556的信号电压输出转换为信号电流输出，并衰减给转换器线圈的输出电流以产生选择范围的磁场强度或者选择的磁场。尽管可产生的场强度范围可以大得多，如IG或10_8G，衰减器可以被设置为能产生具有非常低场强度，如1_5G至10_8G范围中的磁场。控制框，放大器/预放大器，和衰减器在本发明中也被统称为信号源和电磁线圈设备之间的电子界面。在一个一般的实施方式中，用户设置系统以给放大器，预放大器和衰减器提供电压和电流设置，以通过约50个增量实现从约IG至10_8G的递增磁�。渲忻扛鲈隽康纳柚帽３�1-5秒，而在用户选择的转换时间内，如20分钟上至数天，系统在磁场强度范围持续循环。如所示，信号通过单独的通道被提供给电磁线圈562和564。在一个实施方式中，使用Sony型号为⑶P CE375的⑶播放器。播放器的通道I与Adcom GFP 750型预放大器⑶输入I连接。通道2与Adcom GFP 750型预放大器⑶输入2连接。⑶’ s被记录以从每个通道播放相同的信号，可选的，CD’s可以被记录以从每个通道播放不同的信号。可以用高斯白噪声源代替信号源554用作白噪声转换控制。尽管此处没有显示，系统可以包括监测条件，如转换位置中温度的各种探头。图8A中衰减器558实施方式的电路图在图8B中显示，包括功率放大器572如National Semiconductor LM675功率运算放大器。在其他益处中，功率放大器572提供宽带宽和低输入偏移电压，并适合直流或交流应用。功率放大器572通过引脚I与输入电压588相连，输入电压588直接或者通过一个或多个电阻(582，584)与地面580相连。引脚2通过电阻600与地面相连。直流功率源576，如与电容器578和594并联的调整和滤波的24伏直流功率源，与功率放大器572在引脚3和引脚5连接。放大 器的输出(引脚4)与电感器598，如8. 50hm电感器连接。这样电路的典型衰减为约90dB。然而，通过小电阻，如4000hm电阻596将电感器150与地面600连接，提供了额外的衰减，这使系统能产生低输出电流，以及有其他益处。系统可以通过改变电阻596的值来改变衰减，这进而改变输出电流。此外，系统可以实现在电感598和地面600之间串联低通RC滤波器以使电路中任何自生成调频引起的自激震荡消除或最小化。更通常的，通过由信号电流而非信号电压产生的递增磁�。�/或计算产生IG至IO-8G内选择范围，如10_3至10_8G，或10_6至IO-8G的磁场来转换/暴露，相比使用由信号电压产生的磁场和/或在恒定磁场强度和/或在大于约1(T5G场强度磁场的以前的方法,表现为改进的转换/暴露方法。图8A中转换/暴露系统548的运彳丁特征在图8C中说明，其中总起来组成系统中电子界面的控制单元，信号源，预放大器和放大器，以及衰减器，以虚线框550表示。图中转换系统560可以是，例如，图7中的线圈装置，或其变体。如所见，在552处控制单元由用户输入初始设置至转换线圈处要求的指定的磁场强度或递增的场强范围(框602)，也由用户设置至要求的场增幅和循环次数(框604)。例如，用户可以确定恒定的磁场强度，通常在IG至IO-8G之间，如10_5，10_6，10_7，10_8G，或者IG至10_8G之间磁场强度递增范围，如IG至KT8G之间或10_5至10_8G的范围。对于恒定的场强，用户随后输入想要的“开”和“闭”时间以及总转换时间，例如124小时总转换时间中5分钟“开” I分钟“闭”。在初始选择递增的场强范围中，用户还要确定场强增幅和总递增时间，例如，IG至10_8G间有50个相等的增幅，每个增加时间为12秒，总循环时间为10分钟。在递增场强的运行中，控制单元优选运行以将短“闭”间隔，如一毫秒置于每个增加的“开”间隔之间，以使得每个循环中靶被暴露于递增磁场脉动的离散脉动。一种优选的转换线圈装置由在转换/暴露位置每一边的两个并排电磁线圈组成。线圈环境中的磁场强度，作为应用的时域信号电流水平的函数，可以通过已知的方法计算，例如，如图中框 606 处所不，和如 Applications of Maxwell’s Equations, Cochran, J.F. and Heinrich, B.，Dec, 2004的122至142页所详述。该计算在控制单元中606处完成。在一个优选的实施方式中，用于线圈的信号电流以0. 5至99. 5dB的磁场强度增幅每1-5秒递增，以产生计算的磁场强度，计算的磁场强度在名义10_8G开始，经过I至99范围的步骤，达到IG的名义最大场强度，在该点开始经过相同范围的新磁场脉动。连续的相等强度磁场脉动间的间隔优选在1-100秒范围内。转换/暴露参数，即，所选择的系统被暴露于的转换/暴露条件为(i)应用的时域信号的电流，(ii)应用信号的持续时间，和(iii)应用信号的时序安排。应用的电流可以是在从稍微大于零上至约IOOOmAmps的范围。转换总时间可以从几分钟上至数天。图SC中608处显示的框包括图8A中显示的信号源，预放大器和放大器以及衰减器。这些组件由控制单元激活并控制以提供存储于单元中的要求的电流，电流增幅，循环和总转换时间。如所示，从衰减器的电流输出被传递到转换线圈560，以在转换/暴露位置产生要求的磁场强度。在通过靶系统中光学(或其他可测量)的变化监测转换事件过程中，该信息被馈入控制单元中的组件610，而且该信息可以被用于通过给组件606的反馈来控制转换条件，和/或被显示给用户以手动控制转换/暴露条件。V从紫杉醇信号生成的水成药物组合物的制备以及药剂特异性活性在一方面，本发明包括抗肿瘤水成组合物，其是通过以源自紫杉醇或其类似物的低频，时域信号处理无紫杉醇，紫杉醇类似物，或其他癌细胞抑制化合物的水成介质，直至水成介质获得能检测到的紫杉醇活性来产生，药剂特异性活性以组合物的能力(i)当将组合物加入培养中的U87细胞时，经过标准培养条件下24小时的培养期，能抑制U87MG人脑 胶质瘤细胞生长，和(ii)当施用给患有对紫杉醇敏感的肿瘤的对象时，能抑制对紫杉醇敏感的肿瘤的生长，来证明。该部分描述了示例性组合物的制备，一种中水成介质为细胞培养基，而其他中水成介质是超纯水，以及组合物的药剂特异性活性。A紫杉醇信号组合物的制备DME 培养基(补充了 4，500mgs/l D-葡萄糖的 Invitrogen SKU#10313_021(Carlsbad，CA)培养基)被置于35ml玻璃管中并平衡至室温。培养基在漩涡混合器(VWR, Westchester, PA)最大设定下被镟润20秒，并被置于具有场生成场的螺线管线圈的
转换/暴露装置的样品位置。含有培养基的管被暴露于上述紫衫烷M2 (3)信号20分钟，所在的电流水平计算为能产生三个选择范围之一的磁场强度IG至KT1G (范围1);10_2G至10_3G (范围2);以及IO-5G至10_6G (范围3)，其中对每个选择的范围，信号在两个场强极端之间以每I秒0. 5dB进行的增幅交替改变，从最高到最低，随后再回到最高。因此，例如在范围I中，初始衰减器设置计算为能产生IG的磁场强度，随后以0. 5dB步长递减，I秒/步直至达到较低的KT1G范围，在该点循环重复，共进行20分钟时间。在20分钟暴露时间末尾，管被从线圈位置移出，并在相同的预暴露漩涡条件下被再次漩涡20秒。暴露的介质被立即用于下面详述的细胞培养基研究中。通过相同的方法制备紫衫烷信号水介质，以超纯水(双蒸水)替代细胞培养基，并在暴露于上面指定的三个范围中每一个内的紫衫烷信号20分钟之前和之后包括20秒漩涡步骤。B在紫杉醇信号细胞培养组合物中对人脑胶质细胞瘤细胞的抑制U87MG人脑胶质细胞瘤细胞从美国典型培养物保藏中心(ATCC, Rockville, MD, USA)购买。细胞在补充了 4，500mg/l D-葡萄糖加青霉素/链霉素/谷氨酸和非必须氨基酸的完全DMEM生长培养基(Invitoogen)中生长。细胞被接种于细胞培养瓶中(75ml)并在37°C有5%C02的充分湿润的气氛中孵育。一旦细胞达到会合，其被如下所述增殖和/或保藏。对于增殖，培养基被移除而贴壁细胞被使用PBS清洗两次，随后使用胰蛋白酶处理直至细胞分离。加入新鲜的培养基，而细胞悬液被分配到新的培养瓶中。对保存，细胞被冷冻在补充了 5%DMS0的95%的完全生长培养基中。对于信号转化，约100 ill中的2，500个U-87细胞被加入96孔微滴定板中每6个孔里并允许在37°C沉淀过夜。培养基被从孔中去除并以IOOiU新鲜培养基(6个孔)，或在选择的磁场条件暴露于紫杉烷信号的新鲜培养基代替。板随后在37°C有5%C02的充分湿润的气氛中孵育。加入新鲜培养基24小时后，10 U I Alamar Blue活体染料被加入5组每组中的个6孔中，测定总荧光，作为活细胞计数的度量。细胞计数被转换为相对未处理孔中平均细胞数的细胞百分数，作为细胞生长抑制的度量。图10中给出的研究结 果显示在24小时后，在暴露于紫杉烷信号的培养基中生长的细胞经历了约20%抑制范围内的显著的细胞生长抑制效果。C紫杉醇信号超纯水组合物治疗小鼠中胶质母细胞瘤肿瘤研究了暴露于紫杉烷信号的水在动物模型中抑制胶质母细胞瘤肿瘤的能力。在该研究中，9个8只小鼠的组每只在右肋部注射7. 355x 106U-87胶质母细胞瘤细胞，使用细胞接种动物I天后，或者当肿瘤达到75-100mm3时，开始使用各种方式治疗。治疗组在下面表I中给出最初紫杉醇被溶解于I :lv/v的CremaphorEL和乙醇混合物混合物中并存储于4° C。马上使用前使用0. 9%的NaCl将药物最终稀释至I. 5mg/ml浓度。在组3和4中，紫杉醇通过静脉注射入尾部静脉，以15/mg/kg动物体重的剂量,连续5天每天来施用。施用给每只动物的实际体积为约0. 2ml上面的紫杉醇制剂。组5和6中的动物接受20ml/kg (或约0. 5ml)如VII节描述用范围I的磁场制备的暴露于紫杉烷信号的水。暴露的水组合物制备后立即通过经口管饲，在以肿瘤细胞接种动物后一天(组5),或者当肿瘤体积达到75-100mm3时(组6),来施用。组7中的动物没有肿瘤，但使用M2 (3)水治疗。除了通过将超纯水暴露于白噪声信号来制备施用给动物的暴露的水之外,组8和9中的动物分别与组5和6中的同样的治疗。直至第26日的剩余研究时间中，每天一次施用。对所有组，每隔一天通过确定肿瘤宽度和长度的系列卡尺测量，并通过从公式肿瘤体积=(长度X宽度2)/2计算大约的肿瘤体积，来测定肿瘤体积。表I治疗组
权利要求
1.抗肿瘤水成组合物，其是通过以源自紫杉醇或其类似物的低频，时域信号处理无紫杉醇，紫杉醇类似物，或其他癌细胞抑制化合物的水成介质，直至水成介质获得能检测到的紫杉醇活性来产生，紫杉醇活性以组合物的能力(i )当将组合物加入培养中的细胞时，经过标准培养条件下24小时的培养期，能抑制人脑胶质瘤细胞生长，和/或(ii)当施用给患有对紫杉醇敏感的肿瘤的对象时，能抑制对紫杉醇敏感的肿瘤的生长，来证明。
2.权利要求I的组合物，其中水成介质是机械扰动的水成介质，含有气泡的界面水成介质，或者机械扰动的含有气泡的界面水成介质。
3.权利要求I的组合物，具有以紫杉醇浓度计I至100PM之间的活性。
4.权利要求I的组合物，其中水成介质包含脂质体或其他纳米颗粒的悬液。
5.权利要求I的组合物，其含有0.05至5%之间的乙醇。
6.形成权利要求I的组合物的方法，包括 (a)将水成介质置于电磁线圈装置的样品区内；和 (b)将水成介质暴露于磁�。懦∈峭ü约扑阄懿鶬G(高斯)至10_8G之间范围内磁场强度的信号电流，供给装置源自紫杉醇或其类似物的低频，时域信号来产生，供给的时间足够使水成介质有效的抑制培养中肿瘤细胞的生长，或抑制体内肿瘤生长。
7.权利要求6的方法，其中步骤(b)中使用的低频，时域信号通过下面步骤产生 (i)将紫杉醇或其类似物的水成样品置于具有有磁和电磁屏蔽的样品容器中，其中样品起低频分子信号信号源的作用；而其中磁屏蔽在低温容器的外面； (ii)记录由低温容器中样品源辐射组成的一个或多个时域信号，和 (iii)从步骤(ii)记录的信号中识别信号，当系统暴露于通过以计算为能产生IG至10_8G之间范围内磁场强度的信号电流提供给电磁转换器线圈信号来产生的磁场时，识别的信号能在紫杉醇敏感系统中有效模拟紫杉醇效果。
8.权利要求7的方法，其中样品中紫杉醇或其类似物的浓度在10—11至KT19M之间。
9.权利要求7的方法，其中样品在被置于装置的样品区域中之前被处理以形成(i)机械扰动的样品介质，(ii)含有气泡的界面样品介质，(iii)机械扰动的含有气泡的界面样品介质，和(iv)脂质体或其他纳米颗粒的悬液之一。
10.权利要求7的方法，其中步骤(b)中使用的紫杉醇特异的时域信号在从步骤(ii)中识别信号的步骤(iii)中产生，当微管蛋白分子暴露于通过以计算为能产生IG至10_8G之间范围内磁场强度的信号电流提供给电磁转换器线圈信号来产生的磁场时，识别的信号通过促进聚合物的形成和/或稳定形成的聚合物，有效增进微管蛋白悬液中的微管蛋白聚合的程度。
11.权利要求6的方法，进一步包括，在步骤(b)之前和/或之后处理水成介质以形成(i)机械扰动的水成介质，(ii)含有气泡的界面水成介质，(iii)机械扰动的含有气泡的界面水成介质，和(iv)脂质体或其他纳米颗粒的悬液之一。
12.权利要求11的方法，进一步包括，在步骤(b)之前和/或之后通过漩涡搅拌水成介质以形成机械扰动的水成介质。
13.通过下面步骤确定权利要求I组合物癌细胞抑制活性的方法 (a)通过(i)紫外光谱，(ii)傅里叶变换红外光谱，和(iii)拉曼光谱的一种产生组合物谱，以及(b)确定产生的谱的谱组成与相似制备的具有已知的癌细胞抑制活性的水成组合物谱相似。
14.形成水成组合物的方法，当组合物被加入系统时，对药剂敏感的化学或生物系统能有效的产生药剂特异性效果，其包括 (a)将水成介质置于电磁线圈装置的样品区内； (b)将水成介质暴露于磁�。懦∈峭ü约扑阄懿鶬G(高斯)至10_8G之间范围内磁场强度的信号电流，供给装置低频，时域药剂特异信号来产生，供给的时间足够使水成介质有效的抑制培养中肿瘤细胞的生长，或抑制体内肿瘤生长。
15.权利要求14的方法，其中步骤(b)中使用的低频，时域信号通过下面步骤产生 (i)将药剂的水成样品置于具有有磁和电磁屏蔽的样品容器中，其中样品起低频分子信号信号源的作用；而其中磁屏蔽在低温容器的外面； (ii)记录由低温容器中样品源辐射组成的一个或多个时域信号，和 (iii)从步骤(ii)记录的信号中识别信号，当系统暴露于以计算为能产生IG至10_8G之间范围内磁场强度的信号电流提供给电磁转换器线圈信号来产生的磁场时，识别的信号能在药剂敏感系统中有效模拟药剂效果。
16.权利要求15的方法，其中样品中药剂的浓度在10_1CI至10_16iiM之间。
17.权利要求14的方法，其中样品在被置于装置的样品区域中之前被处理以形成(i)机械扰动的水成介质，(ii)含有气泡的界面水成介质，(iii)机械扰动的含有气泡的界面水成介质，和(iv)脂质体或其他纳米颗粒的悬液。
18.权利要求14的方法，进一步包括，在步骤(b)之前和/或之后处理水成介质以形成(i)机械扰动的水成介质，(ii)含有气泡的界面水成介质，(iii)机械扰动的含有气泡的界面水成介质，和(iv)脂质体或其他纳米颗粒的悬液之一。
19.权利要求18的方法，进一步包括，在步骤(b)之前和/或之后通过漩涡搅拌水成介质以形成机械扰动的水成介质。
20.权利要求18的方法，其中水成介质包含脂质体悬液。
21.权利要求14的方法，其中药剂选自由(i)紫杉醇，(ii)紫杉醇类似物，和(iii)治疗性寡核苷酸组成的组。
22.权利要求21的方法，其中治疗性寡核苷酸选自由GAPDH反义RNA和PCSK9反义RNA组成的组。
23.水成抗肿瘤组合物，其是通过以源自治疗性寡核苷酸的低频，时域信号处理无寡核苷酸的水成介质，直至水成介质获得统计上显著的与治疗性寡核苷酸有关的活性来产生。
24.权利要求23的组合物，其中治疗性寡核苷酸选自由GAPDH反义RNA和PCSK9反义RNA组成的组。
25.权利要求23的组合物，其中水成介质是机械扰动的水成介质，含有气泡的界面水成介质，或者机械扰动的含有气泡的界面水成介质。
26.权利要求23的组合物，其含有按体积0.5到10%之间的乙醇。
27.通过下面步骤确定权利要求I组合物药剂特异性活性的方法 (a)通过(i)紫外光谱，(ii)傅里叶变换红外光谱，和(iii)拉曼光谱的一种产生组合物谱，以及(b)确定产生的谱的谱组成与相似制备的具有已知的药剂特异性效果的水成组合物谱相似。
28.产生水成组合物的系统，当组合物被以药学有效量施用给对象时，水成组合物能对哺乳动物对象产生药剂特异的药学效果，所述系统包括 (a)用于在能有效将水成介质转化为具有药剂特异性特征的水成组合物的条件下，以药剂特异性信号处理水成介质的装置；和 (b)用于通过(i)紫外光谱，(ii)傅里叶变换红外光谱，和(iii)拉曼光谱的一种产生组合物谱，从而允许确认测得的谱的谱组成和振幅与具有已知药剂特异性效果的谱类似的光谱仪器。
29.权利要求28的系统，其中装置(a)包括 (a)药剂特异性时域信号源； (b)用于接收装置中容器支持物内含水成介质的容器的电磁转换线圈装置； (C)在所述源和所述装置之间的电子界面，用于给装置提供，计算为能在装置样品区域容器中包含的水成介质里产生具有IG至IO-8G之间范围内场强度磁场的源信号电流，提供的时间足够将所述水成介质转化为所述药剂特异性组合物。
30.权利要求28的系统，其进一步包括装置，装置用于处理水成介质以产生(i)机械扰动的水成介质，(ii)含有气泡的界面水成介质和(iii)机械扰动的含有气泡的界面水成介质之一。
31.权利要求30的系统，其中用于形成机械扰动水成介质的装置是漩涡装置。
全文摘要
公开了形成水成组合物的方法，当组合物被加入系统时，对药剂敏感的化学或生物系统有效的产生药剂特异性效果。通过将水成介质暴露于源自药剂的低频，时域信号，直到水成介质获得能检测到的药剂活性来形成组合物。示例性的组合物通过暴露于紫杉醇信号或者源于治疗性寡核苷酸，如GAPDH反义RNA和PCSK9反义RNA的信号来形成。也公开了确认组合物活性的方法，以及制备和测试组合物活性的方法。
文档编号G01N37/00GK102782504SQ201080063116
公开日2012年11月14日 申请日期2010年12月17日 优先权日2009年12月17日
发明者B·M·巴特斯, C·邦宗, J·T·巴特斯, M·M·卡马乔, M·金姆诺普洛斯 申请人:纳提维斯公司
专业数控铣床产品供应商
20年生产经验，实力工厂，精工品质，质量有保障
