专利名称：生产用于磁共振成像的造影剂的方法和设备的制作方法
技术领域：
本发明涉及对化合物进行仲氢诱导的超极化的设备和方法，尤其涉及用于磁共振成像过程的造影剂的制备。
本发明的背景磁共振成像(MRI)是一种重要的诊断技术。由于其是无创性的，而且病人不暴露于有潜在�：Φ姆洌鏧线或来自放射性材料的辐射，因此，该技术受到人们的青睐。近年来，在图像质量以及寻求该技术的新应用方面取得了显著的进步。所述进步依赖于数字图像处理、经改进的核磁共振(NMR)技术的快速发展以及高效造影剂(成像剂)的发展。特别受人关注的一项新技术涉及磁共振(MR)造影剂，所述造影剂基于的原理是核自旋的预极化，即超极化。
作为NMR和MRI基础的共振现象的发生，必须存在具有非零核自旋的同位素。另外，由于NMR并不是一项极为敏感的技术，因此需要相对较高的浓度和/或较高的旋磁比，尤其是用于成像。经选择的同位素在需注射入病人体内的造影剂中的应用对所选择的同位素提出了进一步的要求，例如有关毒性问题。大量的同位素具有所要求的自旋特性，但是在用于造影剂方面只有几种引起了人们的关注，例如碳同位素13C和氮同位素15N。碳同位素13C具有的许多特性使其可以作为MRI造影剂的功能部分。一个重要的特征是长的纵向弛豫时间T1。所述弛豫时间应该较长，从而在生成造影剂之后有时间将造影剂注射入病人体内，并使造影剂能够传输至待观测的器官。为了得到这种类型的有用的MR造影剂，信号强度应比热平衡信号高出许多。同一申请人的专利申请WO00/71166中描述了一种增加极化以及信号的方法和装置，所述信号来自含有例如13C的小有机分子。所述信号增加了104倍。所述方法称为仲氢诱导的极化(PHIP)，可以将核自旋序从仲氢分子转移至分子内非零自旋原子核，供其自旋极化，例如至13C或15N原子核。
氢分子存在四种不同的自旋状态。其中一个形式的特征为反平行自旋，抵销了质子的磁矩。该形式称为仲氢。其它三种形式具有净磁矩，称为正氢。所述仲氢在低温下不旋转，但是正氢形式必须在所有温度下高频旋转，这是由于波函数的量子力学对称要求。其表明，在低温下，仲氢形式具有低得多的能量，因此，其是在能量上较为有利的形式。当温度低于20K时，仲氢和正氢形式的平衡比为100∶0，在80K时为48∶52，在室温下近似为1∶3。过渡金属催化剂的存在可以加速平衡，例如Fe2O3。仲氢在室温下弛豫很慢(如果没有催化剂)。
WO0/71166中描述了如何对不饱和化合物进行催化加氢(采用仲氢)，所述不饱和化合物包括非零自旋原子核，例如13C。在加氢过程中以及之后，保留质子与仲氢的旋转关系，对13C原子核自旋的影响打破了所述自旋系统的平衡。质子将发出NMR信号，但是所述不平衡自旋序不足以使所述分子用于成像，这是因为，其具有不适合用于成像的反相行为。在上述引用的申请以及在K.Golman等的“Parahydrogen-induced polarization in imaging”，Magnetic Resonancein Medicine 461-5(2001)中，描述了一种磁场循环方法，将质子自旋级转化为碳自旋极化。第一步是，减少外部磁场(从相对较高的地磁场)，从而使组合的质子-碳自旋系统进入强的耦合体系。在该体系中，标量耦合(J-耦合)对所述自旋系统的发展产生显著影响。应当迅速减小磁�。佣玫酵溉裙�(非绝热的)。接下来，缓慢增加磁场强度(绝热过程)。所述磁场循环导致13C原子核的自旋极化大幅增加，得到同相NMR信号，并增强了所述化合物作为造影剂在成像过程中的应用。然而，所述磁场处理的结果依赖于组合自旋系统的标量耦合以及所述磁场的性能。WO00/71166中描述了磁场循环型式的例子，使图像质量显著提高。为了使该方法更加适用于医学和诊断应用，进一步提高成像原子核(例如13C或15N原子核)自旋的极化程度并缩短PHIP造影剂的生成时间将是非常有意义的。
本发明的简述本发明的目的是提供一种方法和设备，用于生产MRI造影剂，所述造影剂具有高度极化的成像原子核自旋，并且生产时间短。
所述目的通过权利要求1和10所限定的方法、权利要求14所限定的设备以及权利要求12和13所限定的计算机程序产品而实现的。
根据本发明，生产造影剂的方法包括以下步骤获得位于溶剂中的包括可加氢不饱和底物化合物和对底物化合物进行加氢的催化剂的溶液，用富含仲氢(p-1H2)的氢气(H2)对底物加氢从而形成加氢造影剂，将造影剂暴露于用于增强造影剂造影效果的磁场循环型式。所述磁场循环型式包括磁场初始减�。缓笾辽僭黾右淮未懦。鲈黾颖匦胧乖煊凹练蔷鹊�(透热地)再磁化。
根据本发明的一个实施方式，所述磁场循环型式由以下过程决定，所述过程包括以下步骤，获得描述组合的仲氢和成像原子核自旋系统的初始自旋序的量子力学密度算符，模拟成像原子核的极化从而得到磁场循环型式，根据优化程序改变所述磁场循环参数。所述模拟步骤和改变步骤优选重复进行，直至净极化达到最大值或需要值。
根据本发明，生产MR造影剂的设备包括位于磁处理腔室周围的磁场屏蔽物和用于对磁场屏蔽物去磁化的去磁电路。所述去磁电路包括位于磁屏蔽上的大约30转的去磁线圈，大约1000转的第二线圈，以及大约250uF的双极电容器，其与第二线圈一起构成与所述去磁线圈连接的平行共振电路。所述共振电路优选具有大约50Hz的共振频率。
本发明的设备和方法具有的一个优势是，所得到的造影剂显著提高了图像质量和/或加速MRI应用中的所述过程和/或改善了MNR应用中的分析性能。
另一个优势是，可以实施现有技术不可能或很难实现的新成像类型。
本发明的设备和方法通过造影剂的成像原子核的高度极化以及快速实施生产造影剂的方法，即磁场循环型式较为快速，减少了造影剂的自旋系统的弛豫问题，这样实现了上述优势。
附图的简要描述参照以下附图对本发明进行详细描述，其中附
图1为描述现有技术设备的示意图；附图2a和2b为表示概率振幅的图形|C1α(t)|2(圆点的)，|C2α(t)|2(虚线的)和|C3α(t)|2(实线的)，其中B0＝1μT(a)，B0＝0.1μT(b)；附图3为表示磁场循环过程中碳极化的图形；附图4为描述本发明方法的流程图；附图5的图形表示本发明一个优化磁场循环型式的例子；附图6的图形表示在附图5的优化磁场循环型式过程中的极化；附图7为描述根据本发明的磁处理的流程图。
本发明的详细描述在本发明中有利地应用了WO00/71166中描述的设备以及部分方法。WO00/71166教导了优选通过混合气态富含仲氢(或正-氘)的氢气以及不饱和化合物和加氢催化剂的溶液，以进行加氢反应。
本发明涉及包括以下主要步骤的方法100获得包括溶解的可加氢不饱和底物化合物和对底物化合物进行加氢的催化剂的溶液；105将所述溶液引入含有氢气(H2)的腔室中，所述氢气富含仲氢(p-1H2)，从而对底物进行加氢，以形成加氢的造影剂；根据本发明的方法包括以下主要步骤110将造影剂进行低场磁处理，所述磁处理包括优化的磁场循环型式，从而对所述造影剂进行非绝热的(透热的)再磁化。
所述优化的磁场循环过程能够将极化从新得到的加氢的造影剂质子转移至具有更长自旋寿命的位于同一分子内的原子核，优选13C或15N原子核。这些原子核称为成像原子核。该过程中的时间选择、精确磁场体系和场强是非常关键的，也是本发明的主题。以下将描述根据本发明的设计非常有效的磁场循环过程的方法，即生产具有高度极化的造影剂。所述方法和设备通过含有碳(13C)的造影剂进行举例说明。应当理解其并不是限制性的举例。可以采用其它同位素，并对所述方法的详细步骤中进行细微改变。
所采用的可加氢底物可以是例如WO99/24080中描述的材料，例如仲氢化底物。对于生物或准生物方法或合成聚合物(例如肽、聚核酸等)合成的体外或体内MR研究，所述底物优选为可加氢的，以形成参与上述反应的分子，例如氨基酸、核酸、受体结合分子等，或者是天然所述分子或类似物。
本发明方法的步骤100中使用的溶剂可以是任何适当的材料，其用作所述底物和加氢催化剂的溶剂。WO99/24080中讨论了许多可能溶剂。当所述造影剂用于体内MR研究时，所述溶剂优选为生理上可耐受的。水为优选的溶剂选择，与水溶性催化剂结合使用。如果使用了其它生理上不能耐受的溶剂，在用于病人之前需将所述溶剂去除，例如通过真空喷雾。但是也可以使用其它快速的溶剂去除技术，例如亲和技术。优选地，以使底物、催化剂和造影剂在加氢反应过程中保持在溶液中而不产生粘度问题所需的最小量或接近该最小量使用所述溶剂。
所述加氢催化剂优选为WO99/24080中讨论的催化剂，例如金属复合物，尤其是铑复合物。
所述富集氢气可以是纯1H2或2H2或1H2和2H2的混合物，其可以任选地含有其它气体，但是优选不含氧气或其它起反应的或顺磁性气体，可以通过将氢气冷却至优选低于80K的温度而得到，较优选低于50K，更优选低于30K，特别优选低于22K，使核自旋状态达到平衡，任选地存在有固相平衡促进剂，例如Fe3O4、Fe2O3、活性碳等。然后，优选将所述富集氢从平衡器中除去，存储直至使用。WO99/24080中描述了一种生产和存储富集氢的方法。本发明人研究出了优选而且新颖的存储方法和用于该目的的设备。将所述富集氢转移并存储至由惰性材料构成的气筒中。在该文中，惰性应理解为由基本不含顺磁性材料(主要为铁)和其它仲氢弛豫化合物(例如钯)的材料组成。适用于气筒的惰性材料的例子为铝和碳纤维强化环氧树脂。所述气筒中富集氢缓慢衰减(每星期10％)。所述衰减率在大多数应用中是可以接受的，尤其是与涉及在低温下存储的现有存储方法的成本和处理相比。
对于加氢反应，反应腔室中任选地充满在一定压力下的富集氢气，优选5-20bar，将催化剂和底物溶液作为稀的喷射流通过喷射或雾化引入反应器中。如果需要，将独立的催化剂溶液和底物溶液混合从而得到所述溶液。为了确保适当的混合，可以采用分配器或多个喷嘴，当腔室中存在反应混合物流时，可以通过例如机械搅拌器或使腔室壁适当地具有一定形状从而促进紊流混合对腔室内容物进行混合。
可以采用连续反应器连续实施所述方法，例如环式或管式反应器，或者所述方法可以是分批式方法。优选地，将连续或脉冲的富集氢气流和溶液引入反应器中，将液体溶液连续或分批地从反应器底部除去，以及连续或分批地将未反应气体从反应器中排出。优选控制所述进入反应器的富集氢气和溶液的温度，以确保反应器中的气体/液滴相处于所需的温度。其可以通过提供与温度传感器连接的输入线、并加热和/或冷却所述包壳来实现。
如果采用了非水性溶液，则加氢和低磁场处理之后，造影剂优选与水混合。所使用的水优选为消过毒的，同时优选基本上不含有顺磁性污染物。然后，优选对所得到的水溶液进行处理以除去加氢催化剂，例如将其通过离子交换柱，优选是不含顺磁性污染物的离子交换柱。可以对水的温度进行控制。水和造影剂溶液在混合腔室中混合，所述腔室优先控制温度，从而确保所述水溶液以适当温度进入离子交换柱。带有强酸性、钠离子的离子交换树脂例如DOWEX 1x2-400(DowChemicals)和Amberlite IR-120(均来自Aldrich Chemicals)树脂可以用于除去典型的金属络合物加氢催化剂。对于快速离子交换，所述树脂的交联程度优选较低，例如2％二乙烯基苯交联的带有钠离子的磺化聚苯乙烯树脂。
可以通过喷雾闪蒸馏将非水性溶剂除去，例如将所述水溶液喷入腔室中、施加真空、采用惰性的优选非顺磁性气体例如氮气将不含有机溶剂的水溶液从溶液中除去。实际上，通常采用外加的氮气压力优选使液体组分流经加氢设备，例如2至10bar。
可以冷冻并存储所得到的水性造影剂溶液，或优选立即在MR成像或光谱学方法中应用，任选地在稀释或加入其它溶液组分之后应用，例如PH调节剂、络合剂等。上述直接应用例如可以涉及一个或多个剂量单元的连续注入或交替注射或注入。弹丸注射(bolus injection)是特别受人青睐的。
从加氢一开始至最终得到的造影剂进入例如注射器的整个过程可以在少于100秒内完成，更优选在少于10秒的时间内完成，其基本上低于感兴趣的成像原子核的T1时间。
优选地，在本发明的方法中造影剂接触的表面基本上不含有顺磁性材料，例如WO99/17304中描述的由玻璃制成的用作容纳超极化的3He的表面，或金或聚合物制成的表面，可以任选地氘化。接触非水溶性溶剂(例如丙酮)的表面应当为耐丙酮的，可以对阀进行磁控制，并配备抗溶剂的Telfon或硅酮部件。
参照附图1对适合采用根据本发明的方法生产造影剂的设备进行描述。富含仲氢的氢气(1H2)从仲氢源200引入反应器210中。将来自催化剂存储池230的加氢催化剂溶液和来自底物存储池220的可加氢的底物溶液加入反应器210中。将沉降在反应器210中的液体(造影剂)转移至磁处理单元240中，所述单元基本包括用于接受一定剂量造影剂的磁处理腔室245，所述腔室被产生用于磁场体系中的磁场246的装置环绕，以及包括一磁场屏蔽物247，用于将外部磁场屏蔽掉。然后，将所述液体造影剂转移至精加工单元250进行清洗、质量控制、可能加入添加剂以及除去溶剂。所述精加工单元可以包括离子交换柱和配备喷嘴的溶剂除去腔室。当经过所述精加工单元之后，将造影剂分配至例如注射器从而注射入病人。或者，存储所述造影剂供以后使用。或者，可以直接在反应器210中进行磁处理，其可以配备生成磁场体系以及磁屏蔽的装置。因此，消除了对单独磁处理腔室245的需求。
所述优化磁场循环型式的低磁场处理(例如低于50μT的磁场)通常需要在磁屏蔽的腔室中进行。可以采用商业上可以购买的材料进行有效的磁屏蔽，例如一层或多层的μ金属和/或采用补偿磁线圈。在一个低磁场处理腔室的实施方式中，所述磁场屏蔽物247由μ金属构成，包括三个同心管，例如直径分别为80，25，12mm。
μ金属缓慢地被外磁场磁化，特别是在NMR单元的成像磁体的强磁场附近，其对μ金属屏蔽具有减退效应。所述屏蔽性能可以通过去磁过程而恢复。出于该目的，所述低磁场处理腔室优选配备去磁线圈和电路以控制去磁过程。如本领域技术人员所知，可以多种方式进行去磁化。然而，本发明包括一种简单而有效的去磁方法和设备，其如下所述磁场屏蔽物247配备有大约30转的去磁线圈，其与大约1000转的第二线圈和250μF的双极电容器共同构成平行共振电路，其共振频率大约为50Hz。所述去磁过程包括在所述电路上施加大约220V、50Hz的AC电流大约1s，然后使所述电路衰减大约2s。所述设备和方法提供了快速、有效并且可以重复的去磁化，优选每天进行。
优选在磁处理腔室245的内部提供长的、电阻磁线圈而得到所述磁场装置246，该装置是产生用于低磁场处理的低的、较好控制的磁场所必需的。流过所述线圈的电流以及由此得到的磁场是可以精确控制的，例如通过计算机控制的精确电流源控制。有利地是，所述线圈被主动屏蔽，从而得到更快的响应。此外，处理腔室245还可以配备用于测量磁场的装置，例如磁通量闸门或Hall探头，以检查磁场强度。还可以采用其它类型的磁装置，例如Helmoltz线圈或超导磁体，以得到磁场。所述磁装置的选择依赖于所需的磁场强度、磁场改变速率或是否要求能改变磁场的方向。另外，以可控制的方式将造影剂移出地球磁�。毽探鹗羟皇遥缓笤倩厝ィ庋梢允迪值痛懦〈�。但是，对于更加复杂的磁场循环型式，后一方法较为麻烦。
优选地，大多数的功能整合于PC中，尤其是磁场脉冲序列的产生和控制。
为了进一步增加来自造影剂的信号，即成像原子核的极化，较为有利的是，对磁场循环对原子核自旋状态的影响进行仔细分析和优化程序。用仅仅含有一个非零自旋原子核13C、加有仲氢的分子，其中S＝1/2，对所述过程进行举例描述。应注意的是，根据本发明的方法并不局限于该例子。
一开始，假设13C为α态，其对应于加快自旋。加有仲氢之后，其用原子核自旋状态描述|ψ⟩=12(|αβ⟩-|βα⟩),]]>所述13C和伸氢原子核的组合自旋态为|ψα>＝|ψ>|α>。该状态可以表述为简单乘积状态|αβα>和|βαα>的线性组合，其中最后一个字母代表了碳的自旋态|ψα⟩=12|αβα⟩-12|βαα⟩.]]>该状态的发展表述为|ψα(t)>＝exp(-itH)|ψα(0)>
其中H为哈密尔敦函数。如果所述系统经受的外磁场强度(B0)为其中质子和碳不牢固地结合的体系，则经过时间t之后，所述状态发展为|ψα(t)⟩=C1α(t)·|αβα⟩+C2α(t)·|βαα⟩.]]>所述系统处于状态|αβα>或|βαα>的概率分别为|C1α(t)|2或|C2α(t)|2。如果，另一方面，所述外部磁场非常低从而质子和碳牢固地结合在一起，则所述状态表述为|ψα(t)⟩=C1α(t)·|αβα⟩+C2α(t)·|βαα⟩+C3α(t)·|ααβ⟩]]>其中系统处于|ααβ>状态为有限概率。其使碳原子核改变至状态|β>，其中的机制并不是由于弛豫过程。这是所述磁场循环运行的基本机制之一。为了可以图示地观察结果，其显示了包括两个质子(来源于仲氢)和一个碳原子的模型系统，其中标量耦合为J12＝7.14Hz，J13＝7.3Hz，J23＝3.6Hz。(其中下标1和2代表质子，下标3代表碳)。质子之间的化学位移差为1.64ppm。该系统类似于化合物的自旋系统(忽略氘) 2-甲基琥珀酸(1-13C，1’，1’，2，2-D4)所有三个系数的时间依赖性|Ckα(t)|2参见附图2。可以看出，在1μT时，碳原子的β态|ααβ>贡献很�。窃�0.1μT时，所述三个原子核牢固地连接在一起，该状态具有很大的振荡贡献。因此，在突然透热去磁化至低磁场之后，所述系统开始发展并获得增量|ααβ>。
研究其中13C为β态的系统，在加氢之后，得到以下状态(经过时间t之后)|ψβ(t)⟩=C1β(t)·|αββ⟩+C2β(t)·|βαβ⟩+C3β(t)·|ββα⟩]]>
类似于上述|ψα(t)>的结果，如果碳和质子的结合较弱，则来自第三状态|ββα>的贡献非常�。梢院雎圆患�。当质子和碳牢固地结合在一起，系数C3β(t)的贡献不能忽略。来自|ααβ>的贡献大于|ββα>的贡献。这两种情况之间缺少对称也是所述磁场循环起作用的一个前提条件。
上述对自旋系统如何发展的描述是针对恒定磁场的。根据本发明的方法采用了透热/绝热磁场循环，以下将显示其效果。首先，对所有碳原子处于α或β态以及所有分子同时被加氢的两种情况分别处理。可以采用所述系数Ckα(t)的平方模数的演变计算极化在磁场循环过程中是如何改变的。在第一种情况下，碳极化表示为Pol1=P(αβα)+P(βαα)-P(ααβ)=|C1α(t)|2+|C2α(t)|2-|C3α(t)|2]]>在磁场循环期间，所述极化发生改变。开始位于100％(为初始状态)，所述极化发生振荡，最后会聚于大约20％处。对于第二种情况，所述碳极化可以表示为Pol2=P(ββα)-P(αββ)-P(βαβ)=|C3β(t)|2-|C1β(t)|2-|C2β(t)|2]]>在该情况下，所述极化的行为与前一个明显不同。开始于-100％，所述极化轻微改变，但是在完成所述磁场循环后返回至邻近-100％处。对于现实情况(室温等)，位于α和β态的碳原子数量近似相等。取Pol1(20％)和Pol2(-100％)的平均数，得到大约-40％的最终极化。附图3中显示了完全模拟，包括由于非同步加氢而取平均的影响。一个较为有趣的观测结果是，135ms之后，所述极化低于-60％。如果135ms之后迅速增加磁场，与绝热再磁化相比，所述极化增加了1.5倍，所述磁场循环过程将加快7.4倍。与之相似的观察结果显示，磁场循环型式的微小改变将显著增加上述制成的造影剂的极化程度。
上述通过量子力学原理对净极化的贡献进行了描述，从而有可能对所述磁场循环型式进行优化。一个方法是通过某些可调整的参数表示磁场体系，例如具有多项式的三次样条函数或者其它一些适当函数的系数。通过改变上述表达式的参数，较为有利地是，可以对几乎任意所讨论的磁场循环型式进行描述。如果给出净极化的模拟程序与优化算法例如单一算法一起运行，则有可能对描述所述磁场循环型式的参数进行优化。
上述讨论涉及根据以下算法对磁场循环型式进行优化的方法，参照附图4进行描述400寻找描述组合的仲氢和成像原子核自旋系统的量子力学波形函数。其给出了所述系统的初始密度矩阵。采用依赖磁场的哈密尔敦函数，大部分近似为分段的恒定运算符，从而确定所述自旋系统的发展。采用100-1000个运算符得到适当的精密度，所述运算符对数间隔1nT至100μT。
405计算磁场循环型式的成像原子核的净极化。
410根据优化方案，改变描述所述磁场循环型式的参数。可以包括例如最大/最小磁场强度和最大改变率的限制、以及反射实验限制。
415重复步骤405-410，直至所述净极化达到最大值或需要值。
420在上述制备造影剂的设备中实施所述磁场循环型式。
425对于上述制备得到的每个剂量的造影剂实施所述磁场循环型式。
如果需要使用一个新的造影剂组合物，或者如果改变了磁条件，则通常进行寻求和实施优化磁场循环型式的过程，即步骤400-420。
通常采用能够处理所需要的大矩阵的高级编程语言例如MATLABTM，来模拟净极化。在适当的库中生成所述自旋运算符的矩阵表示，其包括自旋密度矩阵和哈密尔敦函数的矩阵表示。然后矩阵和矩阵函数相乘，对自旋系统的接下来的发展进行处理。从最终自旋密度矩阵和相关自旋运算符的z组分的乘积最后得到所述极化。
通常将磁场循环参数作为自变量并将极化作为函数值得到一函数，由此进行优化。采用标准优化方法，例如单一算法，可以确定最佳的磁场循环参数。用MATLABTM提供一适当的程序“fminsearch”。
所述磁场循环型式的实施和实现依赖于所述设备的磁场处理腔室的设计，上面已经给出了几个例子。如果采用了对地球磁场进行不同屏蔽的设计，则所需磁场循环型式的实现可以涉及对所述设计的修改以及将造影剂以可控的方式在屏蔽的体积内移动。如果所述磁场处理腔室配备有产生磁场的装置，例如长的电阻磁线圈，长的超导磁线圈或Helmholtz线圈，可以通过改变线圈内的电流生成磁场循环型式。在所有情况下，所述磁场的控制优选是计算机化的，所述控制体系可以进一步包括测量和校正磁场的装置，例如Hall元件。例如，可能需要利用反馈系统，对磁场处理腔室中的磁场进行连续测量和校正，从而获得达到必需精确度的磁场循环型式所需的精密度，包括磁场强度和随时间的磁场变化，所述必需精确度通常为±10nT。
附图5显示了用5次多项式表示的优化磁场体系的例子，附图6为所得到的极化。磁场处理腔室内的磁场初始大约为地球磁场(1×10-4T)。第一步，迅速将磁场降低至1×10-7T级(即少于1ms)。下一步，在10ms之内进一步将所述磁场降低至大约4×10-8T。然后在大约300ms内逐渐将磁场增加至大约1×10-4T。附图6中显示了所得到的净极化。在初始30ms内，所述极化迅速降低至低于-90％，在另一50ms之后，所述极化位于其最终值-92.4％。在非常短的磁场循环时间之后，所采用的磁场循环型式得到较高的极化。应注意以下与例如WO00/71166所述的现有技术方法的区别现有技术方法中，磁场突然减少，然后进行相对较慢的绝热再磁化，其时间为几十秒，所述磁场增加优选遵循指数曲线。在本发明的方法中，磁场可控制地减少，然后相对较迅速地增加磁�。蟹蔷�(透热)的再磁化。通�？梢栽谏儆�0.3s之内完成整个磁场循环过程，所得到的极化水平与现有技术方法相同或更高。
对于构成造影剂的功能部分的许多分子来说，以下步骤的低磁场处理较为适合。优选通过上述寻求磁场循环型式的方法确定以下参数，所述参数描述精确磁场强度、步骤的持续时间等，从而得到(近似)优化的磁场循环型式。参照附图7描述包括所述优化磁场体系的低磁场处理，其包括以下步骤700将一定剂量或部分剂量的造影剂放入磁处理腔室中，其较好地与地球磁场以及其它外部磁场屏蔽。当样品放入腔室中，所述腔室中应存在有地球磁场级的磁场。
705所述造影剂经精确控制的磁场循环型式(磁场对时间体系)处理。所述磁场循环型式包括，根据优选由上述方法衍生的优化体系，将磁场从地球磁场级降至1-100nT级的低磁�。缓蠓祷兀源懦〗醒�。所述体系可以包括几个最大值和最小值。所述完整的体系优选低于2秒，较优选小于1秒，更优选低于500ms，最优化为100ms或更低。优化体系通常包括步骤705.1将磁场在1ms(1×10-3秒)或更短时间内从大约地球磁场快速降至非常低的磁场(1-100nT)。较长的降低时间将对结果产生显著的不良影响。
705.2将磁场从非常低的磁场增加至近似地球磁场。相对于之前的减少，所述增加应较慢(幅度较慢，通常慢100倍以上)，并得到非绝热(透热)再磁化。
7l0将所述一定剂量或部分剂量的造影剂从低磁场处理腔室中除去，在注入之前，实施剩余的(化学)处理步骤。
所述方法优选通过计算机程序产品实施，所述产品包括软件编码装置，其通过控制本发明设备的各部分以执行所述方法的各步骤。所述计算机程序产品通常在控制设备的计算机上操作。所述计算机程序可以直接安装，或者来自计算机可用的介质，例如软盘、CD以及Internet等。
从所述的本发明可知，通过多种方式对本发明进行改变是显而易见的。所述改变不能认为是偏离了本发明的理念，对于本领域技术人员来说是显而易见的所有改变均包括在以下权利要求的范围内。
权利要求
1.一种生产MR造影剂的方法，所述方法包括以下步骤-获得(100)位于溶剂中的包括可加氢不饱和底物化合物和用于对底物化合物进行加氢的催化剂的溶液，其中所述底物化合物包括成像原子核；-用富含仲氢(p-1H2)的氢气(H2)对底物加氢(105)，以形成加氢造影剂；-将造影剂暴露于(110705)能够增强用于MR的造影剂造影效果的磁场循环型式中。，所述磁场循环型式包括磁场初始降低，然后磁场至少增加一次，所述至少一次增加是对造影剂提供非绝热(透热)的再磁化。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述方法进一步包括以下步骤-将一定剂量或部分剂量的造影剂放入(700)磁屏蔽的磁处理腔室中，当将所述剂量造影剂放入所述磁处理腔室时，所述磁处理腔室内具有地球磁场级的磁�。�-将所述剂量或部分剂量的造影剂从磁处理腔室中除去(710)。
3.如权利要求2所述的方法，其中根据所述磁场循环型式，磁场的初始降低为从地球磁场级的磁场降低至1-100nT级的磁场。
4.如权利要求2所述的方法，其中磁场的初始降低在小于10ms(10×10-3秒)内进行(705.1)。
5.如权利要求2所述的方法，其中磁场的初始降低在小于1ms(1×10-3秒)内进行(705.1)。
6.如权利要求3或1所述的方法，其中根据所述磁场循环型式，磁场的至少一次增加(705.2)基本上比磁场的初始降低慢。
7.如权利要求6所述的方法，其中根据所述磁场循环型式，磁场的至少一次增加(705.2)至少比磁场的初始降低慢10倍。
8.如权利要求7所述的方法，其中在小于2秒内实施所述完全的磁场循环型式。
9.如权利要求7所述的方法，其中在小于100ms(1×10-3秒)内实施所述完全的磁场循环型式。
10.如权利要求1至9任意所述的方法，其中所述磁场循环型式用一组磁场循环参数描述，所述磁场循环参数由包括以下步骤的过程确定-寻找(400)量子力学密度运算符，所述运算符用于描述组合的仲氢和成像原子核系统的初始自旋序；-模拟磁场循环型式的成像原子核的极化；-根据优化方案改变所述磁场循环参数；-重复模拟步骤，改变磁场循环参数，直至净极化达到最大值或所需值。
11.如权利要求2所述的方法，其中所述方法进一步包括以下任选的步骤，即利用去磁电路对磁处理腔室(246)的磁场屏蔽物(247)进行去磁化，所述去磁电路包括位于磁屏蔽物周围的去磁线圈，所述去磁线圈与第二线圈和双极电容器形成平行共振电路，所述去磁步骤包括-在去磁电路上施加AC电流大约1秒；-去除AC电流，使电路衰减大约2秒。
12.一种计算机程序产品，其可直接装载至处理单元的处理装置的内存中，以控制生产MR造影剂的方法和装置，包括用于控制权利要求1至11中任意所述步骤的软件编码装置。
13.一种存储于计算机可使用的介质中的计算机程序产品，包括用于引发处理单元中的处理装置的可读程序，以控制生产MR造影剂的方法和设备，从而控制权利要求1至11中任意所述的步骤。
14.用于生产MR造影剂的设备，所述设备包括位于磁处理腔室(246)周围的磁场屏蔽物(247)，所述磁处理腔室对造影剂进行磁处理，其特征在于，包括对磁场屏蔽物(247)进行去磁的去磁电路，所述去磁电路包括位于磁屏蔽上的大约30转的去磁线圈；大约1000转的第二线圈；大约250μF的双极电容器，其与第二线圈形成与去磁线圈连接的平行共振电路，其中所述共振电路的共振频率大约为50Hz。
15.一种生产MR造影剂的设备，所述设备包括存储富集氢气的存储装置，其中所述存储装置基本不含有仲氢弛豫材料。
16.如权利要求15所述的生产MR造影剂的设备，其中所述存储装置由铝或碳纤维强化环氧树脂制成。
全文摘要
本发明涉及提供用于例如MRI(磁共振成像)和NMR(核磁共振)应用的造影剂的设备和方法。本发明的方法包括以下步骤，获得(100)位于溶剂中的包括可加氢不饱和底物化合物以及对底物化合物进行加氢的催化剂的溶液，用富含仲氢(p－
文档编号G01R33/28GK1694729SQ03824760
公开日2005年11月9日 申请日期2003年8月29日 优先权日2002年8月29日
发明者J·H·阿登克耶尔-拉森, O·阿克塞尔松, M·戈尔德曼, H·约翰松 申请人:阿默森保健研发公司
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