专利名称：评估组织的系统和方法
评估组织的系统和方法相关申请的交互参考依照35U. S. Cl 19. (e)，本申请对2008年5月16日提出的美国临时专利申请 No61/0M100有优先权，并且为该临时申请的非临时申请。这里引入其全部说明供参考。
背景技术：
1.政府利益的说明本发明在国家健康学会授予的No. R01EB000720的资助下，得到政府支持缩减为 实践，因此，政府对本发明有一些权利。2.发明的领域本发明涉及定量评估肿瘤的系统和方法。更具体地说，本发明包括使用压电传感 器检测肿瘤的存在，确定其尺寸，确定其位置，辩识其类型，确定其侵入性和/或确定其恶 性。3.先前技术的简要说明成功治疗癌的关键是早期发现。然而，早期发现和辩识癌的生长严重地依赖传感 器的能力和筛选技术。目前有各种不同的传感器和工具用于研究软组织的机械性质和作出 软组织的图像。通常的软组织传感器的其中一种形式是利用一个引起位移的外力施加器和一个 测量阻力的外部位移计[1，2]。该外力施加器可以是液压的或压电的，而该外部位移计可以 为光学的或压电的。然后，这些传感器在工作过程中需要提取或破坏组织样品，因为必需切 割样品，以便与传感器一致和装在传感器内。示例性的软组织成像工具包括计算机X射线 断层术(CT)，磁共振成像(MRI)，超声(US)，T-扫描(TS)和超声弹性术(UE) [3-8] 0 CT扫 描[10]利用计算机软件获取360度X射线图和重构3D组织结构。MRI扫描[11]利用强 大的磁场和无线电波形成诊断用的组织图像。US扫描[12]通过组织传递高频波和扑捉回 声形成组织结构图像。TS[7]测量低电平生物电流，以产生组织的电阻抗性质的实时图像。 UE扫描[14]评估在固定的机械应力下通过组织的回声时间，并将它与没有应力时的相同 的组织的回声时间比较。然后得到组织的应变图，由该图利用通常的转换技术形成2D的弹 性模量分布图像。触觉成像[12]工具，例如早期胸部肿瘤X射线测定法使用阵列压力传感器探测空 间的组织刚度变化。目前，早期胸部肿瘤X射线测定法在乳房癌筛选中使用，以便通过组织 密度对比发现不正常的组织。早期胸部肿瘤X射线测定法是FDA唯一批准的乳房癌筛选 方法，它的一般灵敏度为85%，但在无线电密致乳房中减小至65% [9]。然而，在这些筛选 过程中，假的正像的发生率高。事实上只有大约15-30%的乳房活组织检查得出恶性的诊 断。虽然筛选40岁以上的妇女是有效的，但筛选乳房组织密致的妇女，早期胸部肿瘤X射 线测定法不是有效的。另外，早期胸部肿瘤X射线测定法和其它触觉成像工具不能探测肿 瘤界面性质。由于隐藏不正常生长的许多组织在压缩下比周围的正常组织坚硬，在发现和诊断不正常组织中，发现组织坚硬度的改变日益成为重要的因素。例如，乳房癌为钙化的组织， 它比正常的乳房组织坚硬7倍多[10-13]。同样，血小板内衬的血管也比正常的健康的血管 坚硬。美国专利No7497133公布了一种可用于通过测量组织的坚硬度探测肿瘤的压电 指形传感器。从肿瘤的剪切模量与弹性模量的比(G/E)或通过利用二个压电指形传感器， 一个用于推，一个用于测量由推产生的肿瘤运动，直接灵敏地测量肿瘤的可动性，可得到肿 瘤的可动性。该专利得出结论，在肿瘤区G/E之比高于周围正常组织的G/E比，并且癌区 域的高得多的G/E比表示与周围的正常组织比较，在剪切下的肿瘤可动性比压缩下的该比 小。虽然，病人推断这些测量可进行非侵入性乳房癌恶性的筛选，但没有说明确定恶性，侵 入性或肿瘤类型的方法。结果，很需要精确地和不侵入地探测和辩识肿瘤。还需要开发一种探测肿瘤坚硬 度度，以确定肿瘤的类型，恶性和/或侵入性的装置。
发明内容
在第一方面中，本发明涉及测量弹性模量和剪切模量的传感器系统，该系统包括 传感器，加电压至第二个电极的装置，与所述传感器连接的测量装置和可自动或手动使所 述传感器定位的定位装置。在另一方面中，本发明涉及评估组织的方法。该方法包括加一组不同大小的力至 组织的一个或多个位置，检测由于所述的所加的力引起的相应位移，确定作用在组织的这 些位置上的力-该力是所加电压引起的力和由组织变形产生的反力的综合，得到多个位置 的弹性模量和/或剪切模量，从所述的弹性和/或剪切模量确定不正常生长的侵入性，肿瘤 的恶性或存在。在另一方面中，本发明提供在组织样件中测量不正常组织的尺寸和/或位置的能 力。通过使用具有多个不同宽度的PEFS的PEFS阵列测量组织样件，即组织接触区域的弹 性模量和厚度可确定不正常组织的尺寸和/或位置。通过利用不同宽度，因而是不同的深 度灵敏度的PEFS测量组织样件的弹性模量，可以计算不正常组织的弹性模量和厚度与周 围组织的弹性模量。从这些计算可以确定在组织样件内不正常组织的尺寸以及不正常组织 的深度和位置。
图1(a)为包括至少一个PEFS，一个测量装置和一个自动的传感器定位装置的 PEFS系统的简图；图1 (b)为PEFS的相片；图2(a)为驱动电极和测量电极在压电层顶面上的PZT/不锈钢悬臂的简图；图2 (b)为带有驱动PZT层和测量PZT层与L形悬臂的PZT/不锈钢悬臂的简图；图2 (c)为带有驱动PZT层和测量PZT层与U形悬臂的PZT/不锈钢悬臂的简图；图2 (d)为带有驱动PZT层和测量PZT层与方形悬臂的PZT/不锈钢悬臂的简图；图3为PEFS阵列的简图；图4(a)为利用PEFS作标准的压缩测量以确定弹性模量的简图4(b)为利用PEFS作压痕的压缩测量以确定弹性模量的简图；图4(c)为利用PEFS作标准的剪切测量以确定剪切模量的简图；图4(d)，为利用PEFS作压痕的剪切测量的简图；图5 (a)为放置压电悬臂作弹性模量测量的光滑夹杂物的相片；图5(b)为放置压电悬臂作与皱纹的方向垂直的剪切测量的的粗糙夹杂物的相 片；图6 (a)为作为在由C145作成的光滑(完全方形)和粗糙(开放的圆)夹杂物的 χ方向上离夹杂物的中心的距离的函数的弹性模量的图形；图6(b)为作为在由C145作成的光滑(完全方形)和粗糙(开放的圆)夹杂物的 y方向上离夹杂物产的中心的距离的函数的弹性模量的图形；图7(a)为利用PEFS加与皱纹的方向平行(χ方向)的剪切力的简图；图7(b)为利用PEFS加与皱纹的方向垂直(y方向)的剪切力的简图；图8 (a)为作为在由C145作成的光滑(完全方形)和粗糙(开放的圆)夹杂物的 χ方向上离夹杂物的中心的距离的函数的剪切模量的图形；图8(b)为作为在由C145作成的光滑(完全方形)和粗糙(开放的圆)夹杂物的 y方向上离夹杂物的中心的距离的函数的剪切模量的图形；图9(a)为作为在由CM，C92和C145作成的粗糙和光滑夹杂物的χ方向的距离的 函数的G/E比的图形；图9(b)为作为在由CM，C92和C145作成的粗糙和光滑夹杂物的y方向的距离的 函数的G/E比的图形；图10(a)为作为由C92作成的粗糙和光滑夹杂物的夹杂物深度的函数的弹性模量 的图形；图10(b)为作为由C92作成的粗糙和光滑夹杂物的夹杂物深度的函数的剪切模量 的图形；图10 (c)为作为由C92作成的粗糙和光滑夹杂物的夹杂物深度的函数的G/E比的 图形；图11为扫描路径的简图；图12为作为Q = 0°，30°，60° 90°时离夹杂物中心的距离的函数的G/E比的 图形；图13(a)为在插入图中表示的作为在各种深度嵌入的作模型的粘土夹杂物的深 度的函数的弹性模量的图形；图13(b)为作为PEFS接触区域的宽度的函数的深度灵敏度极限的图形；图14(a)为在嵌入在明胶中的夹杂物的中心之上的进行同步的杨氏模量测量的 二个PEFS的简图；图14(b)为作为夹杂物深度的函数的弹性模量的图形；图15(a)为在嵌入在明胶基块中的深度的夹杂物的中心之上的进行弹性模量测 量的PEFS的简图；图15(b)为作为夹杂物深度的函数的弹性模量的图形；图16(a)为作为乳房组织的距离的函数的弹性模量(E)和剪切模量(G)的轮廓的图形；图16(b)为作为乳房组织的距离的函数的剪切模量与杨氏模量的比(G/E)的图 形；图17(a)为包含侵入性的导管恶性肿瘤的切开的乳房组织的相片；图17(b)为图17(a)所示的切开的乳房组织的弹性模量(E)的扫描。在肿瘤处的 弹性模量比周围组织的高；图17(c)为图17(a)所示的切开的乳房组织的剪切模量(G)的扫描。在肿瘤处的 剪切模量比周围组织的高；图17(d)为图17(a)所示的切开的乳房组织的G/E的扫描6序值> 0. 7表示边界 粗糙，是典型的侵入性的导管恶性肿瘤；图18(a)为包含原位导管恶洪瘤的切开的乳房组织的相片；图18(b)为图18(a)所示的切开的乳房组织的弹性模量(E)的扫描。在肿瘤处的 弹性模量比周围组织的高；图18(c)为图18(a)所示的切开的乳房组织的剪切模量(G)的扫描。在肿瘤处的 剪切模量比周围组织的高；图18(d)为图18(a)所示的切开的乳房组织的G/E的扫描。肿瘤G/E值约为0. 3 与乳管内形成的非侵入性的导管恶性肿瘤一致；图19(a)为包含增生的切开的乳房组织的相片；图19(b)为图19(a)所示的切开的乳房组织的弹性模量(E)的扫描。在肿瘤处的 弹性模量比周围组织的高；图19(c)为图19(a)所示的切开的乳房组织的剪切模量(G)的扫描。在肿瘤处的 剪切模量比周围组织的高；图19(d)为图19(a)所示的切开的乳房组织的G/E的扫描，表示G/E的值大约为 0. 5 ；图20为作为病人年龄的函数的正常的乳房组织的弹性和剪切模量的图形；图21 (a)为乳房切除术的组织样品的E图；图21 (b)为乳房切除术的组织样品的G图；图21 (C)为乳房切除术的组织样品的G/E图；图22为使用PEFS得到的肿瘤尺度测量对由病理学得到的肿瘤尺寸测量的图形；图23 (a)为4X 1压缩的PEF阵列原型，在她的背上有进行在病人右乳房上测量的 机器人臂；图23 (b)为图23 (a)的PEFS阵列的相片；图M为作为在组织上的位置的函数的弹性模量的图形；图25为深度灵敏度对宽度/PEFS或PEFS阵列的接触面积的图形；图沈(a)表示要装配的4个PEFS阵列；图^(b)表示夹紧在夹持器中的位置上的图26(a)的PEFS阵列；图沈(c)表示图沈(b)的夹持器的顶部；图沈(d)表示图沈(b)的夹持器的底部；图27 (a)为表示利用具有第一深度灵敏度Da的第一 PEFS测量的组织样品的弹性模量EaW图形；图27 (b)为表示利用具有第一深度灵敏度A的第一 PEFS测量的组织样品的弹性 模量&的图形；图27 (C)为表示利用具有第一深度灵敏度D。的第一 PEFS测量的组织样品的弹性 模量&的图形；图观为表示利用PEFS检查具有顶部皮肤层和下部脂肪层的组织模型的图；图^(a)为表示利用2个PEFS探测以确定在乳房组织样品中的不正常组织的深 度的组织样品的图；图^(b)为表示利用3个PEFS (E1, E2, E3)确定附着在乳房基底上的不正常组织的 深度的需要探测的组织样品的图；图29(c)为表示利用4个PEFS (E1, E2, E3, E4)确定悬挂在乳房内的不正常组织的 深度的需要探测的组织样品的图。
具体实施例方式为了说明，参考各个示例性实施例说明本发明的原理。虽然这里说明的是本发明 的一些实施例，但技术员知道，同样的原理同样可用于其它装置和方法中。在详细说明本发 明的实施例前，应当理解，本发明的应用不限于所示的具体实施例的细节。这里所用的术语 是为了说明而不是限制。另外，虽然这里所述的一些方法参考按一定次序排列的步骤，但技 术员知道，在许多情况下可按任何次序进行这些步骤，并且该方法也不限于所述步骤的具 体安排。必需说明，如在这里和所附权利要求书中所用的那样，单个形式“一”和“该”除非 另有说明，表示多个参照物。这样，技术员知道，例如“一个传感器”包括多个传感器及其等 价件。另外，术语“一个”，“一个或多个”和“至少一个”可以互换使用。还要说明，术语“包 括”和“具有”也可互换使用。本发明涉及利用压电指形传感器(PER5)系统100探测和/或辩识评估组织，特别 是软组织，不正常生长的系统和方法。该PEFS系统可包括至少一个PEFS 1，测量装置2，和 自动的传感器定位装置3。在一个示例性的实施例中，PEFS 1可包括能使用简单的电气装 置同时工作的作动器和传感器。根据本发明的方法，可以使用PEFS 1在体内测量组织的弹性和剪切性质。通过定 量地确定组织的剪切模量，弹性模量和/或剪切模量与弹性模量的比(以后称为“G/E比”)， 可用PEFS 1确定在组织内包含的肿瘤的存在，尺寸，位置，类型，侵入性和/或恶性。可利 用本发明的方法探测，筛选和/或确认各种不同类型的癌组织的存在，并且特别适用于发 现乳房癌，前列腺癌，皮肤癌或肝癌。1.压电指形传感器(PEFS)系统如图1所示，本发明的PEFS系统100可包括至少一个与测量装置2连接的PEFS 1，用以产生组织的弹性模量，剪切模量和/或G/E比的空间分布的图像，图形或数字表示。 在一个示例性实施例中，该PEFS系统还可包括一个自动或手动的传感器定位装置3。该装 置3附着在组织表面上并可使PEFSl相对于组织表面定位。本发明的该至少一个PEFSl可作成悬臂，它包括至少一个与至少一个非压电层5粘接的压电层4，并包括至少一个将电压加在该至少一个压电层4上和从该压电层4转换感 应电压的导电元件6，7。图2(a)表示驱动电极6和测量电极7与压电层4的同一侧连接的一个实施例。 第三电极6’可放在压电层4的相反侧上。图2(b)-2(d)表示另一个实施例，它包括用于驱 动PEFS 1的电极6，6’在相对的表面上的第一压电层4，用于测量PEFS 1的位移的非压电 层和电极7，7’在相对的表面上的第二压电层5’。为了便于同时加力和测量位移，本压电悬 臂传感器可作成二个电路系统。第一电路可用于将驱动力加在PEFS 1上。在一个示例性 实施例中，加力电路在图2(a)所示的第一实施例中，可包含与电极6，6’连接的电源10。另 外，在图2(b)-2(d)所示的第二实施例中，电源10可与在第一压电层4上的电极6和6’连 接。第二电路可用于检测和定量测量由所加的驱动力引起的PEFS 1的位移。如在图2(a) 所示的第一实施例中所示，在一个示例性实施例中，电压测量电路可包含与电极7和6’连 接的电压测量装置11。另外，在图2(b)-2(d)所示的第二实施例中，电压测量装置11可与 第二压电层5’上的电极7和7’连接。PEFS 1可在没有图2(a)所示的实施例中的测量电极7或没有图2 (b) _2 (d)所示 的实施例中的第二压电层5’和电极7，7’的情况下工作。在压缩或剪切情况下，这些零件 可用测量压电悬臂的位移的其它装置，例如激光或压电位移计代替。然而，没有由第一实施 例中的电极7或第二实施例中的第二压电层5’和电极7，7’提供的自检测能力，该装置不 能在体内或原地测量形状复杂的组织。PEFS 1可有便于组织分析的各种不同形状和结构。示例性的结构可包括L形，U-L 形，U形，方形，矩形，0形或具有各种长度和宽度的锥形结构。在一个示例性的实施例中， PEFS 1可具有可精确测量软组织的剪切模量的L形尖端和以避免病人的不舒适的应变程 度小于大约0.1%可忽略的材料。最好，PEFS 1作成小的悬臂探头，其一个或多个悬臂的指 适合于检测前列腺癌，乳房癌，皮肤癌或肝癌。一个示例性实施例中，PEFS 1为能够同时将力加在组织上和可检测组织的相应地 引起的位移的悬臂的全电气传感器。这个自激励和自检测的能力使PEFS 1可利用其悬臂 的尖端直接测量复杂形状的样件的弹性和剪切模量。在工作中，PEFS 1悬臂的尖端邻近和 /或与组织表面接触。为了产生引起PEFS 1的相应位移的弯曲力，将电压加在压电层4的 驱动电极6上。传感器尖端与组织接触的情况下，组织的阻力使悬臂的位移改变，较坚硬的 组织产生较小弯曲。作用在组织上的净力为由所加电压产生的力与阻止组织变形的反力的 综合。PEFSl悬臂的弯曲在底部的测量PZT层中产生与悬臂尖端位移成比例的感应压电电 压。由检测电极7感应产生的压电电压，可测量悬臂尖端的位移。在给定的测试中，仔细监 视悬臂尖端的位移可精确测量产生的力和组织表面的位移。然后，可利用这个信息精确地 确定组织样件的机械性质。例如，可利用净力对位移的图的斜度确定组织的弹性模量，剪 切模量或G/E比。PEFS 1的检测灵敏度可以很高。在一个示例性实施例中，PEFS 1的深度 检测灵敏度为PEFS 1的宽度的约二倍。例如，Icm宽的PEFS 1可测量，发现和分析深度达 到约2cm的组织。在一个示例性实施例中，PEFS系统100可包括多个排列成阵列的PEFSl，以便于 实时进行压缩和剪切测量。可以制造探头宽度变化或探头宽度相同的宽度范围小于Imm至 几cm的PEFS阵列，评估深度达几十cm的软材料/组织的刚度变化，而空间分辩率增加小于1mm。通过调整PEFS接触区域的宽度，可进一步提高和定制深度灵敏度。为了得到适当 的测量速度，优选的PEFS宽度范围为l_15mm。PEFS的形状和尺寸可以任意，阵列的接触表 面直径约为5-lOcm。该阵列可由任何尺寸的PEFS形成。在一个示例性实施例中，该PEFS 阵列可由接触面积为大约为0. 1X0. Imm-IOXlOmm的PEFS制成。该PEFS的尺寸为宽约 1-lOmm，长约l-3cm。如图3的实施例所示，每一个PEFS可在不锈钢片的一侧上设有长的驱 动PZT层和在不锈钢片的另一侧上设有较短的检测PZT层。如图4(c)-4(d)所示，为了测 量剪切模量，该阵列的所有PEFS与组织表面垂直。另外，如图4(a)-4(b)所示，为了测量弹 性模量，该阵列的PEFS与组织表面平行。PEFS阵列可包括多个均勻或变化尺寸的PEFS，形成适当尺寸的组织接触表面。该 PEFS阵列可通过利用金刚石锯或钢丝锯切刀将预先粘接的PZT/不锈钢双层或PZT/不锈钢 /PZT多层切成平行的PEFS制成。如图3所示，再将单个的PEFS排列和装配成阵列。在一 个示例性实施例中，可定制该阵列与具体的组织表面的轮廓和尺寸相适应。另外，除了便于进行检测过程外，PEFS阵列增加深度灵敏度。PEFS 1阵列的深度 检测灵敏度可约为阵列的PEFS 1的综合宽度的二倍。将几个PEFS排列成阵列和使相邻的 PEFS 1的测量同步，可使多个PEFS 1如同具有宽的接触表面的一个传感器一样，从而提高 装置的深度灵敏度。PEFS系统100还可包括与PEFS 1或PEFS 1阵列的工作相应的测量装置2。测量 装置2可为任何电气装置，例如与计算机连接的示波器或电压计。在图2(a)所示的第一实 施例中，可用该电气装置测量在压电层4上的电极7和6’之间的感应电压形式的悬臂位 移，或在图2(b)所示的第二实施例中，可测量第二压电层5’的电极7和7’之间的感应电 压。可以与加的力一起使用这些电压得到力位移图。可以利用该图的斜度推导测试的组织 的弹性模量，剪切模量和/或G/E比。测量装置2可以用数字，图形或其它方法显示由PEFS 1得到的测量和/或根据这些测量的计算，包括弹性模量，剪切模量和/或G/E比。在一个 实施例中，测量装置2可分析数据并以极坐标表示组织不正常的位置，以便用图形和精确 地确定在测试的组织内或相对于该组织的不正常组织的位置。在一个示例性实施例中，测 量装置2可为能从阵列中的多个PEFSl处理多个测量的便携式的电气测量装置。最好可 对该测量装置编程，以自动地推导与具体的组织样件相应的弹性模量，剪切模量和/或G/E 比。在一个示例性实施例中，测量装置2可实时成像和/或图形表示这些计算。最好， 测量装置2可使用能在体内实时进行数据处理，扫描和成像的数据处理速度。更优选的是， 测量装置2为便携式的和可使分析的数据和/或组织的计算的性质可视化。在一个示例性 实施例中，测量装置2可为尺寸与口袋计算器一样的便携式装置，和可用电或基于电池的 电源工作。PEFS 1或PEFS阵列也可与便于使PEFS 1相对于软组织定位的自动和/或手动 的定位装置3连接。虽然可手动地将PEFSl放置在组织表面上，但如图1所示，可以使用自 动的定位装置3，更有效，更快和/或更精确地放置PEFS1。另外，可以使用自动的定位装 置3将PEFSl从一个位置运动至另一个位置，加速测量过程和便于在体内临床使用该装置。 在一个示例性实施例中，该自动定位装置3可为可3D自动定位的可编程的机器人臂，例如 CrustCrawlerAX-12SmartArmw/CM-5Bundle。另外，自动定位装置3也可为利用一组步进电机的三维定位器。2.使用压电指形传感器(PEFS)系统的方法本发明的方法为利用PEFS 1确定在组织内包含的肿瘤的类型，侵入性和/或恶性 的非侵入的方法。该方法包括放置PEFS 1或PEFS 1的阵列与组织表面接触。在一个实施 例中，可用与手摸相同的方法，通过接触和摩擦组织表面，将PEFS 1加在组织表面上。因 此，PEFS 1的功能如同电子指一样，它通过用电的方法加力至组织上和用电子方法测量组 织的位移，可进行电子触诊。如图2(b)所示，加电压至PEFS 1的压电层4上可使PEFSl工作。由于反压电效 应，该电压使PEFSl弯曲，在传感器的悬臂尖端产生力和位移。悬臂的弯曲在PEFSl的压电 层4或5中产生与悬臂的尖端的位移成比例的感应压电电压。因此，通过小心监视悬臂尖端 的位移和确定作为由所加的电压产生的力与由组织变形产生的反力的综合的作用在组织 上的净力，可以相对于没有组织样件时的尖端的期望位移，根据悬臂尖端的位移确定具体 的组织样件的弹性模量和剪切模量。可以利用位移测量确定具体的组织样件的弹性模量， 剪切模量和G/E比。如图5(a)所示，为了测量弹性模量，可放置PEFS 1与组织表面接触。加电压至 PEFS 1的情况下，PEFS在组织上，在与组织表面垂直的方向产生力，引起PEFS 1的尖端在 组织平面上垂直位移。通过测量所加的力和悬臂尖端产生的位移，可确定在样件上产生的 净力和从力位移曲线的斜率得到组织的弹性模量。可以利用PEFSl直接确定任何方向，包 括组织样件的长度，宽度或厚度的组织的弹性模量。在一些情况下，可利用测量的弹性模 量筛选存在不正常的组织。特别是，具有不正常大的弹性模量的组织表示存在不正常的组织。 如图5(b)所示，为了测量剪切模量，放置PEFS 1与组织表面接触。将电压加在 PEFSl上，在与组织表面平行的方向上，在组织上产生力，结果，使PEFS 1的尖端产生水平 位移。通过测量所加的力和悬臂尖端产生的位移，可确定在组织上产生的净力和从净力位 移曲线推导组织的剪切模量。当在任何方向，包括组织样件的长度或宽度方向上作剪切运 动时，可以利用PEFSl直接确定组织的剪切模量。当筛选测试时，可以利用测量的剪切模量 分布图确定不正常组织的存在。特别是，具有不正常大的剪切模量的组织可表示存在不正 常的组织。表示界面区域光滑的剪切模量测量可以是非侵入性肿瘤的指标，这时代表粗糙和 多枝的界面区域的剪切模量测量可能是侵入性肿瘤的指标。不受理论限制，可设想当在与 侵入肿瘤的界面的多枝和粗糙的突起部分垂直的特定方向测量时，因为在侵入肿瘤的界面 区域中，组织的互锁性质使在界面区域的组织样件的可动性比少互联的非侵入肿瘤的界面 区域中的组织�。虼饲秩牒头乔秩氲闹琢龅募羟心Ａ康牟饬坎煌�。同样，剪切模量也可为 确定恶性的工具。虽然组织样件的弹性模量分布图或剪切模量分布图可帮助确定肿瘤的位置，尺寸 和深度，以及不正常组织的存在，但组织样件的G/E比的比较可进一步提供确定不正常性 的信息。在一个示例性实施例中，弹性和/或剪切模量分布图可延伸至正常/健康组织区 域，以便提供正常/健康组织的基线弹性和/或剪切模量值。这样，可对任何病人进行处理， 因为不需要做该病人的正常/健康组织的弹性或剪切模量的假设，本方法实际上测量这些值。另外，本预测方法的精度和特殊性提高，因为使用每一个病人的正常/健康组织的测量 值作为比较的基�。蚨扇菪聿煌∪说淖橹嵊捕缺浠疓/E比为具体组织样件的剪切模量与弹性模量的比。特别是，可利用这种比较确定 不正常组织界面区域的性质的信息。在一些情况下，可利用该信息得到肿瘤恶性，侵入性和 类型。如果从有不正常组织的单个剪切和/或弹性模量分布图知道，则在不正常组织的 位置上，小于约0. 7，更好是0. 5或更�。詈檬窃�0. 3或更小的低G/E比可表示有非侵入 肿瘤，如在原位的恶性肿瘤；而0. 7或更大的高G/E比可表示有侵入性肿瘤，如侵入性恶性 肿瘤。同样，还可利用G/E比确定恶性。确定恶性的第一步骤为辩识肿瘤是否被组织边界 限制，不然它会改变组织的刚度特性。如果肿瘤不受限制，则0. 7或更大的G/E比可表示恶 性。如果肿瘤被限制，例如原位的恶性导管恶性肿瘤的情况，则约0. 3或更大的G/E比可 表示恶性。值地注意的是，本发明的PEFS系统100和方法极有效和精确，在检测乳房不正常 时可达到约100%的灵敏度，对于G/E > 0. 7的不受限制的肿瘤或G/E > 0. 3的受限制的肿 瘤，在检测恶性或侵入性恶性肿瘤时，可达到约96%的灵敏度和的特殊性，在检测G/E > 0. 7的恶性时，可达到约89%的灵敏度，约82%的特殊性。对于机械地密致的乳房组织， 在检测G/E > 0. 7的不受限制的肿瘤或G/E > 0. 3的受限制的肿瘤的恶性时，该方法可达 到约94%的灵敏度和约63%的特殊性。另外，在检测G/E > 0. 7的机械地密致的乳房组织 的恶时，可达到约93%的灵敏度和约80%的特殊性。对于本应用，恶性的特殊性为非癌预测数除以实际的非癌病理学诊断数乘以100。 侵入性恶性肿瘤的特殊性为非侵入性恶性肿瘤的预测数除以实际的非侵入性恶性肿瘤的 病理学诊断数乘以100。对于本应用，恶性的灵敏度为癌预测数除以实际的癌病理学诊断数 乘以100。侵入性恶性肿瘤的灵敏度为侵入性恶性肿瘤预测数除以实际侵入性恶性肿瘤病 理学诊断数乘以100。恶性的精度为被癌病理学诊断确认的癌预测数和被非癌病理学诊断 确认的非癌预测数之和除以情况的总数乘以100。侵入性恶性肿瘤的精度为被侵入性癌病 理学诊断确认的侵入性恶性肿瘤预测数和被非侵入性癌病理学诊断确认的非侵入性癌预 测数之和除以情况的总数乘以100。本发明的一个优点为假的正像阅读比现行的早期胸部肿瘤X射线测定法少很多， 从而减少进行早期胸部X射线测定的假正像结果的许多不需要的活组织检查的需要。本发明的另一个优点是，使用本发明的方法灵敏度非常高，忽视癌组织的可能性 非常低。这很重要，因为只要使用就可保证本发明的方法是可靠的癌筛选方法。G/E比还可用于辩识特殊形式的恶性或良性肿瘤。具体地说，约为0. 5的G/E比， 更好是约为0. 5-0. 6的G/E比可表示增生，而约为0. 3的G/E比，更好是约为0. 2-0. 4，与由 样件的一个或多个单个的剪切和弹性模量图得到的辩识存在不正常组织综合，可表示原位 恶性肿瘤或良性肿瘤，例如纤维细胞或纤维脂肪。虽然健康组织的G/E比也可约为0. 3，但 G/E比在这个范围的癌组织和肿瘤仍可用其剪切和弹性模量比健康的周围组织高来辩识。 例如，良性肿瘤的G/E比可为约0.3，与健康组织一样，但良性肿瘤的剪切模量和弹性模量 的单个测量比健康组织的剪切模量和弹性模量的单个测量高，因此，在这些情况下可预测 存在良性肿瘤。
在原位恶性肿瘤的情况下，还必需考虑问题组织的位置，以完成预测是否有癌组 织。在这种情况下，周围组织，例如乳导管可限制癌组织，从而改变在界面区域中的癌组织 的剪切和/或弹性模量。结果，由于界面区域受周围组织的限制，原位恶性肿瘤的G/E比一 般约为0. 3。然而，在这些情况下，由于单个的剪切和弹性模量与健康组织的不同，还可使用 单个的剪切和弹性模量的测量预测存在原位恶性肿瘤。虽然良性肿瘤，如纤维细胞肿瘤的 剪切模量和弹性模量比周围的健康组织的高，但由G/E约为0. 3的单个弹性模量图或剪切 模量图辩识的包括不正常组织仍可肯定地预测的所有原位恶性肿瘤。本发明的方法还包括人为地增加肿瘤的察觉的界面的粗糙度的步骤，以便提高恶 性，侵入性或肿瘤类型的指标的灵敏度。还可增加察觉的界面粗糙度用以检查位于组织下 面很深的肿瘤或形成大的互锁网络的肿瘤。在一个示例性实施例中，可通过增加扫描路径 相对于界面突出部分的角度来增加察觉的界面粗糙度。对于本发明，扫描路径的角度指当 加剪切力时，PEFS 1相对于界面突出部分的取向。如图5(b)所示，通过使PEFS 1围绕其 纵轴线相对于组织样件转动可得到不同的扫描角度。优选的角度为至少30°，较好为至少 60°，最好为约90°。当分析和诊断组织样件时，可以使用测量装置2，以便在极坐标中表示不正常组织 的位置，根据弹性模量，剪切模量和/或G/E的测量，用图形和精确地确定在测试组织内或 相对于该组织的不正常组织的位置。另外，还可利用测量装置2定量地确定和用图表示不 正常组织的尺寸和深度。在一个示例性实施例中，可将不正常组织的位置和尺寸在2D或3D 图上显示，以便于外科手术。本发明的PEFS系统100和方法比先前技术的肿瘤检测和评估方法有明显的优点。 本发明的方法可通过定量测量组织刚度筛选肿瘤的类型，侵入性和恶性，并且不依赖肿瘤 和周围组织之间的密度差别或血管基因。任何肿瘤学家或内科医生不需要高度熟练的辐射 学家的说明单向和均勻地使用这些定量测量，而可客观的确定肿瘤的存在，尺寸，位置，类 型，侵入性和/或恶性。另外，本发明的方法和系统100为评估组织样件的非常有效的装置，并特别适合 在体内的组织成像。PEFS系统100是灵敏的和可发现小于约0. 5cm的微小肿瘤(在所述情 况下癌的尺寸为3mm)。这些肿瘤常被早期胸部肿瘤X射线测定法，超声波，和/或触诊所忽 略，这些方法的尺寸灵敏度极限一般约为1cm。PEFS极精确和高度灵敏，产生现存技术不能 匹敌的结果。与筛选测试，例如早期胸部肿瘤的X射线测定法，磁共振成像，超声成像和可 视化触诊成像比较，PEFS系统100具有更高的灵敏度和辩识存在肿瘤以及可预测肿瘤恶性 和侵入性的特殊性如上所述通过改变PEFS传感器或PEFS阵列的宽度，可进一步提高或定 制深度灵敏度。本发明的另一个特点为可发现在机械地密致的组织中的肿瘤，其恶性和侵入性 恶性肿瘤。例如，在乳房癌检测中，本发明的装置适合于由51-75%腺组织组成的非均勻 的密致组织和由大于75%的腺组织组成的极密致组织。这些说明取自BI-RADS乳房显像 资料(BI-RADS Breast Imaging Lexicon)，可在 http//www, radiologyassistant. nl/ en/4349108442109中找到。该来源将早期胸部肿瘤的X射线测定法分为4个不同的类别。 这很重要，因为40岁以下的女人的乳房组织会落入这二个类别中的一个中，而早期胸部肿 瘤X射线测定法的成像方法不能很好的适合从极密致乳房组织区别肿瘤。
另外，因为本发明的PEFS系统100不靠辐射或电磁波工作，因此病人不会暴露在 作为测试结果的有害影响中，并且可在任何时间不用关心对健康的不利影响重复测试。这 对想跟踪快速生长的癌的内科医生特别有利。作为对比，例如早期胸部肿瘤X射线测定法 一类的筛选处理一年只可进行一次。本发明的方法也是非侵入的和温和的，需要的应变小 于己1%，因此病人的不舒适最小或没有。另外，PEFS系统100也是便携式的，不贵并容易 进行大量生产，可以广泛实现。在另一个方面中，本发明可测量在组织样件中的不正常组织的尺寸和/或位置。 通过利用具有不同宽度，即组织接触区域的PEFSl的PEFS阵列测量组织样件和不正常组织 的弹性模量和厚度，可确定不正常组织的尺寸和/或位置。在一个示例性实施例中，可利用 具有3个或更多PEFS’ 1的PEFS’阵列分析在组织表面上或其附近的不正常组织，和可利 用具有5个或更多的PEFS’ 1的PEFS’阵列发现悬挂在或支承在组织的远端底面上的不正 常组织。通过利用不同宽度的PEFS’ 1测量组织样件的弹性模量和结果是不同深度的灵敏 度，可以计算不正常组织的弹性模量和厚度与周围组织的弹性模量。从这些计算可以确定 不正常组织的尺寸以及在组织样件内的不正常组织的深度和位置。如上所述，从组织图可 确定不正常组织的长度和宽度。利用深度灵敏度为Ivh2A3的带有3个PEFS’ 1的PEFS阵列，可确定不正常组织 的深度和位置。每一个PEFS’的弹性模量E1, E2, &可用上述方法得到。通过解以下的式 (1)-(3),
权利要求
1.一种预测从由肿瘤恶性，肿瘤侵入性和癌组织的存在和类型构成的组中选择的一个 或多个条件的存在的评估组织的方法，其特征在于，其包括下列步骤利用至少一个包括压电材料的传感器将一组剪切力加在所述组织的多个位置上； 利用所述传感器检测由在所述组织上加所述组剪切力产生的至少一组剪切位移； 由所加的剪切力和由组织变形产生的反剪切力的综合，确定所述位置产生的净剪切 力；以及从该净剪切力和相应的剪切位移推导在所述位置的所述组织的剪切模量； 利用至少一个包括压电材料的传感器，将一组压缩力加在所述组织的所述位置上； 利用所述传感器检测由加所述压缩力在所述组织上产生的至少一组压缩位移； 从所加的压缩力和由组织变形产生的反压缩力的综合，确定在所述位置上产生的净压 缩力；推导相应的压缩位移；从该净压缩力推导在所述位置上的所述组织的弹性模量； 在所述位置上建立所述组织的所述剪切模量与所述弹性模量的比的图； 根据所述弹性模量和剪切模量中的至少一个，与所述组织的所述剪切模量与所述的弹 性模量的比的图综合，评估所述组织，以预测从由肿瘤恶性，肿瘤侵入性和癌组织的存在与 类型构成的组中选择的一个或多个条件的存在。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在所述位置形成所述组织 的剪切模量图的步骤，在所述评估步骤中使用所述剪切模量图。
3.如权利要2所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在所述位置形成所述组织的 弹性模量图的步骤，在所述评估步骤中使用所述弹性模量图。
4.如权利要3所述的方法，其特征在于，基本上与所述组织的表面绉纹垂直产生所述 剪切力。
5.如权利要4所述的方法，其特征在于，剪切模量与弹性模量的所述比大于0.7的情况 下，所述评估步骤预测存在侵入性恶性肿瘤。
6.如权利要4所述的方法，其特征在于，剪切模量与弹性模量的所述比大于0.7，或剪 切模量与弹性模量的所述比为0. 3-0. 4，并且所述组织的所述剪切和弹性模量中的一个大 于健康组织的剪切或弹性模量的情况下，所述评估步骤预测存在组织性恶性。
7.如权利要3所述的方法，其特征在于，所述评估步骤包括从所述组织的所述剪切模 量图和/或所述弹性模量图预测不正常组织存在的步骤。
8.如权利要4所述的方法，其特征在于，所述评估步骤预测不正常组织的存在和类型。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，剪切模量与弹性模量的所述比为0.4-0. 6的 情况下，所述评估步骤预测存在增生。
10.如权利要9所述的方法，其特征在于，剪切模量与弹性模量的所述比约为0.5的情 况下，所述评估步骤预测存在增生。
11.如权利要8所述的方法，其特征在于，根据剪切模量和弹性模量中的一个与健 康组织的剪切模量或弹性模量的不同，组织的位置，以及剪切模量与压缩模量的比约为 0. 3-0. 4，所述评估步骤预测不正常组织的存在和类型。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述的癌组织为原位癌。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述至少一个传感器为包括可同时将剪切 或压缩力加在所述组织的至少一个位置上的多个传感器的一个阵列。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的压缩力为压印的压缩力。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述至少一个传感器包括一个驱动电极和 所述加剪切和压缩力至所述组织的所述位置上的步骤包括将一组电压加在所述驱动电极 上的步骤。
16.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法用于筛选来辩识或诊断从由乳房 癌，前列腺癌，皮肤癌或肝癌构成的组中选择的癌的类型。
17.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括进行从由活组织检查，外 科手术，早期胸部肿瘤X射线测定法，辐射成像和电磁成像构成的组中选择的至少一个附 加过程的步骤。
18.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其还包括增强恶性，侵入性或肿瘤类型的 指标的步骤。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述增强所述指示的步骤包括增加被察 觉的肿瘤的界面粗糙度的步骤。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述的增加被察觉的肿瘤的界面粗糙度 的步骤包括沿着扫描路径，以大于60度的角度，将剪切力加在所述组织的表面绉纹上的步马聚ο
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述角度约为90度。
22.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该组织为非均质地密致的乳房组织。
23.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该组织为极密致的乳房组织，
24.一种确定不正常组织深度的方法，其特征在于，包括下列步骤利用至少3个每一个包括不同宽度的压电材料的传感器，将剪切力加在所述组织的至 少一个位置上；利用所述传感器检测由加所述剪切力在所述组织上产生的每一个所述传感器的至少 一个剪切位移；从所加剪切力和由组织变形产生的反剪切力的综合，确定每一个所述传感器在所述位 置产生的净剪切力；从净剪切力和相应的剪切位移，推导在所述至少一个位置上所述组织的剪切模量； 利用所述3个传感器中的每一个，将压缩力加在所述组织的所述位置上； 利用所述传感器检测由加所述压缩力在所述组织上产生的每一个所述传感器的压缩 位移；从所加压缩力和由组织变形产生的反压缩力的综合，确定每一个所述传感器在所述至 少一个位置产生的净压缩力；推导每一个所述传感器的相应的压缩位移；从净压缩力推导在所述位置上的所述组织的弹性模量；以及计算在所述位置上所述不正常组织的深度。
25.一种确定底部支持的不正常组织的深度和高度的方法，其特征在于，包括下列步骤利用至少3个每一个包括不同宽度的压电材料的传感器，将剪切力加在所述组织的至 少一个位置上；所述剪切力在所述组织上产生的每一个所述传感器的至于少一个剪切位移； 从所加剪切力和由组织变形产生的反剪切力的综合，确定每一个所述传感器在所述位 置产生的净剪切力；从净剪切力和相应的剪切位移，推导在所述至少一个位置上所述组织的剪切模量； 利用所述3个传感器中的每一个，将压缩力加在所述组织的所述位置上； 利用所述传感器检测由加所述压缩力在所述组织上产生的每一个所述传感器的压缩 位移；从所加压缩力和由组织变形产生的反压缩力的综合，确定每一个所述传感器在所述至 少一个位置产生的净压缩力；推导每一个所述传感器的相应的压缩位移； 从净压缩力推导在所述位置上的所述组织的弹性模量；以及 计算在所述位置上所述底部支持的不正常组织的深度和高度。
26. 一种确定悬挂的不正常组织的深度和高度的方法，其特征在于，包括下列步骤 利用至少4个每一个包括不同宽度的压电材料的传感器，将剪切力加在所述组织的至 少一个位置上；利用所述传感器检测由加所述剪切力在所述组织上产生的每一个所述传感器的至于 少一个剪切位移；从所加剪切力和由组织变形产生的反剪切力的综合，确定每一个所述传感器在所述位 置产生的净剪切力；从净剪切力和相应的剪切位移，推导在所述至少一个位置上所述组织的剪切模量； 利用所述4个传感器中的每一个，将压缩力加在所述组织的所述位置上； 利用所述传感器检测由加所述压缩力在所述组织上产生的每一个所述传感器的压缩 位移；从所加压缩力和由组织变形产生的反压缩力的综合，确定每一个所述传感器在所述至 少一个位置产生的净压缩力；推导每一个所述传感器的相应的压缩位移；从净压缩力推导在所述位置上的所述组织的弹性模量；以及计算在所述位置上所述悬挂的不正常组织的深度和高度。
全文摘要
一种测量弹性模量和剪切模量的传感器系统和评估组织的方法。本发明涉及利用压电指形传感器系统(PEFS)确定不正常生长的存在和/或特征的方法。PEFS系统可用于筛选肿瘤和各种形式的癌。PEFS系统可用于各种皮肤病的情况。
文档编号G01N33/483GK102066928SQ200980122516
公开日2011年5月18日 申请日期2009年5月15日 优先权日2008年5月16日
发明者万·Y·施, 哈奇·耶金吉, 施魏恒, 艾瑞帝·布鲁克斯 申请人:德瑞索大学, 费城健康教育公司隶属于德瑞索大学医疗学院
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