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    一种硼替佐米重要中间体含量测定方法及其应用的制作方法

    时间:2023-06-10    作者: 管理员

    一种硼替佐米重要中间体含量测定方法及其应用的制作方法
    【专利摘要】本发明属于医药化工【技术领域】,具体涉及一种硼替佐米重要中间体的含量测定方法及其应用。本发明采用异丁基硼酸在多元醇存在条件下,C-B键易被氧化剂定量氧化水解生成硼酸,而硼酸又在多元醇存在条件下可被强碱性溶液滴定,解决了目前通过高效液相色谱方法无法测定异丁基硼酸含量的问题,从而保证了硼替佐米合成的收率和质量要求,获得高品质的硼替佐米。
    【专利说明】一种硼替佐米重要中间体含量测定方法及其应用

    【技术领域】
    [0001] 本发明属于医药化工【技术领域】,具体涉及一种硼替佐米中间体的测定方法及其应 用。

    【背景技术】
    [0002] 异丁基硼酸,如式(1),045号84110-40-7,分子式刃纽11802,分子量:101.94,熔 点为l〇8-lll°C,它是新型肿瘤药物硼替佐米(Bortezomib)合成的重要原料之一,在合成 工艺中前后两次用到。其质量直接影响到硼替佐米合成的收率和质量。中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals2012,43(5),第 393-395 页中公开了异丁基硼酸与 (IS, 2S,3R,5S)-(+)-2, 3-菔烷二醇反应,生成重要中间体BT-2104的制备方法,BT-2104中 间体稳定性较差,容易变成油状物,而且长期放置,杂质含量迅速增加,若投料时,BT-2104 为油状物,且杂质含量高,最后在结晶时,结晶体系容易变稠而出现无法搅动的情况,甚至 可能无法析出固体,导致实验失败。另外在BT-2108经脱保护获得硼替佐米(BT-2109)时, 第二次用到异丁基硼酸。BT-2104、BT-2108和BT-2109结构式如下:

    【权利要求】
    1. 一种异丁基硼酸含量的测定方法,包括如下步骤: (1) 溶液的配制和处理: 取异丁基硼酸0. 10-0. 20g于容器瓶中,加多元醇l-7g和0. 05-0. 15mol氧化剂,水浴 加热后,转移至电位滴定杯中,用新沸冷却水洗涤一并转移,使溶液总体积为30-50ml ; (2) 用强碱性滴定液滴定至终点; (3) 做空白试验校正,计算出异丁基硼酸的含量。
    2. 根据权利要求1所述异丁基硼酸含量的测定方法,其特征在于,步骤(1)中所述多 元醇为山梨醇、甘露醇、甘油、顺式-1,2-环戊二醇、果糖、木糖醇或d-半乳糖中的任意一 种;所述氧化剂为双氧水、重铬酸钾或高锰酸钾中的任意一种;所述水浴加热是在60-80°C 下水浴加热15-25分钟;所述溶液总体积为40ml。
    3. 根据权利要求2所述异丁基硼酸含量的测定方法,其特征在于,步骤(1)中所述的 异丁基硼酸为〇. 15g,所述甘露醇为D-甘露醇4g,所述双氧水为10ml30%双氧水,70°C水浴 20分钟。
    4. 根据权利要求1至3中任一权利要求所述异丁基硼酸含量的测定方法,其特征在于, 步骤(2)中所述强碱性滴定液为氢氧化钠或氢氧化钾中任意一种滴定液。
    5. 根据权利要求4所述异丁基硼酸含量的测定方法,其特征在于,所述强碱性滴定液 为氢氧化钠溶液。
    6. 根据权利要求4所述的异丁基硼酸含量的测定方法,其特征在于,所述强碱性滴定 液的浓度为〇· 01至〇· 5mol/L。
    7. 根据权利要求4所述的异丁基硼酸含量的测定方法,其特征在于,所述强碱性滴定 液的浓度为〇· lmol/L。
    8. 根据权利要求1-7中任意一种异丁基硼酸含量的测定方法在检测异丁基硼酸含量 为97. 0-103. 0%中的应用。
    【文档编号】G01N27/26GK104090000SQ201410288715
    【公开日】2014年10月8日 申请日期:2014年6月25日 优先权日:2014年6月25日
    【发明者】雍春 申请人:杭州华东医药集团新药研究院有限公司

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