专利名称：降钙素原(pct)在急性冠脉综合征的预后中的应用的制作方法
降钙素原(PCT)在急性冠脉综合征的预后中的应用本发明的主题是用于确定患有急性冠脉综合征的患者的预后的分析方法和体外 方法，由此测量从所述患者获得的样品中的降钙素原或其片段的水平。然后可以将降钙素 原或其片段的水平与所述急性冠脉综合征的不利后果的倾向性相关联。术语急性冠脉综合征(ACS)已被应用于一组由心脏的缺血性损伤(insult)弓丨起 的冠脉疾病。患有ACS的患者形成混杂的组，在病理生理学、临床表象和不利事件的风险方 面有差别。这样的患者呈现给医生的病症跨越了包括不稳定心绞痛、非ST抬高非Q波心肌 梗塞(NST-MI)、ST抬高非Q波MI和透壁性(Q波)MI的连续带(continuum)。据信，ACS主 要源自于一个或多个冠状动脉中血栓的沉积和生长，导致动脉的部分或完全阻塞，并通常 包括血小板的破裂，导致缺血性损伤。ACS也可以由冠状血管痉挛或心肌需求量增加所促 成。对于综述参见例如 Davies，Clin. Cardiol. 20 (Supp. I) :I2_I7 (1997)。缺血性损伤后的发病率和死亡率突出强调了 ACS的严重性。例如，据估计，在表 现出ACS后4到6周内，死亡或继发MI的风险是8-14 %，死亡、MI或顽固性缺血的比率 是 15-25% (Theroux 和 Fuster, Circulation97 1195-1206 (1998))。由于在美国，由急性 MI引起的死亡总数是约600，000，因此可以理解，过去对与ACS的诊断、预后和管理有关的 信息已进行了广泛的搜索。已经鉴定到几种可能在某些患者群体中提供这种信息的潜在 标志物，包括血液循环中的心肌肌钙蛋白的水平(参见例如Antman等，N. Eng. J. Med. 335 ； 1342-9(1996)；也参见美国专利 Nos. 6，147，688,6, 156，521,5, 947，124 和 5，795，725)、 ST段压低(参见例如Savonitto等，JAMA 281 :707_13 (1999))、血液循环中的肌酸激酶水 平(参见例如Alexander等，Circulation (Suppl.) 1629 (1998))、血液循环中的C反应蛋 白水平(参见例如Morrow等，J. Am. Coll. Cardiol. 31 1460-5 (1998))、血液循环中源自 pre-proBNP 的多月太的水平(参见例如 Wiviott SD, de Lemos JA, Morrow DA. Clin Chim Acta. 2004Aug 16 ；346 (2) 119—28)。降钙素原(PCT)已变成用于脓毒症诊断的已被广泛接受的生物标志物；PCT反映 了细菌感染的严重性，特别是被用于监测感染发展成脓毒症、重症脓毒症或脓毒性休克的 进程。有可能使用PCT测量系统性炎性反应的活性、控制疗法的成功和估计预后(Assicot M等，患有脓毒症和感染的患者中的高血清降钙素原浓度(High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection), Lancetl993,341 :515_8 ; Clec' h C等，在患有脓毒性休克的患者中降钙素原的诊断和预后价值(Diagnostic and prognostic value of procalcitonin in patients with septic shock)， Crit Care Med 2004 ；32 1166-9 ；Lee YJ等，在系统性炎性反应综合征(SIRS)中降钙素原 (PCT)水平、动脉酮体比例(AKBR)、APACHE III分值和多器官机能障碍分值(MODS)的预 则个生比较(Predictive comparisons of procalcitonin(PCT) level, arterial ketone body ratio (AKBR), APACHE III score and multiple organ dysfunction score (MOD S) in systemic infammatory response syndrome (SIRS)), Yonsei Med J 2004,45, 29-37 ；Meisner Μ.，脓毒症的生物标志物在临床上有用吗 (Biomarkers of sepsis clinically useful ？ ), Curr Opin Crit Care 2005,11,473-480 ；Wunder C 等，IL-6、IL-10和PCT血浆浓度对于重症脓毒症中的后果预测可靠吗？与APACHE III和SAPS II 的比较(Are IL-6, IL-IOand PCT plasma concentrations reliable for outcome prediction in severe sepsis ？ A comparison with APACHE III and SAPS II), Inflamm Res 2004，53，158-163)。在患有脓毒症的患者中PCT水平的增加与死亡率有关 联(Oberhoffer M等，通过传统和新的炎症标志物在患有脓毒症的患者中进行后果预测 (Outcome prediction by traditional and new markers of inflammation in patients with sepsis), Clin Chem Lab Med 1999 ；37 :363_368)。在患有不稳定心绞痛和心肌梗塞的患者中，已经使用PCT分析方法定量测定了 PCT水平，该PCT分析方法的功能性灵敏度为0.3 μ g/L(Benamer H等，J Am Coll Card 1997，31 (2)suppl，451A)。在冠状动脉外科手术后的患者中基于PCT血液水平诊断非感染性SIRS，已由 Kerbaul 等描述(Brit J Anaesthesia 2004，93 (5)，639-644)。US 2004/0253637A1描述了通过测定用于心肌梗塞损伤的标志物的水平并结合与 血压调节有关的标志物的水平，在对象中进行多种冠脉疾病的鉴别诊断的方法。越来越多的研究讨论了 PCT在其他感染性疾病例如肺炎、细菌性脑膜炎和疟疾 中的潜在作用(Bugden SA, Coles C, Mills⑶，在持续脑膜炎球菌流行期间降钙素原在 发热年轻成人的急诊室管理中的潜在作用(The potential role of procalcitonin in the emergency department management of febrile young adults during a sustained meningococcal epidemic), Emerg Med Australas 2004,16,114-119 ；Chiwakata CB 等，降钙素原在患有恶性疟原虫疟疾的患者中作为疾病严重性和死亡风险的参数 (Procalcitonin as a parameter of disease severity and risk of mortality in patients with Plasmodium falciparum malaria), J Infect Dis2001,183,1161-1164 ; Schwarz S等，细菌和非细菌脑膜炎中的血清降钙素原水平(Serum procalcitonin levels in bacterial and abacterial meningitis), Crit Care Med 2000,28,1828-1832)。体外研究显示，PCT在单核细胞黏附和迁移过程中发挥了重要作用，并进一步对 诱导性一氧化氮合酶(iNOS)基因的表达具有影响(Linscheid P等，黏附性单核细胞和巨 噬细胞活化的脂肪细胞对降钙素原和降钙素基因相关肽的表达和分泌(Expression and secretion of procalcitonin and calcitonin gene-related peptide by adherent monocytes and by macrophage-activated adipocytes), Crit Care Med 2004，32， 1715-1721 ；Wiedermann FJ等，人类单核细胞对降钙素原做出响应的迀移(Migration of human monocytes in response to procalcitonin)，Crit Care Med，2002，30，1112-1117 ; Hoffmann G等，在血管平滑肌细胞中降钙素原放大了诱导性一氧化氮合酶基因表达和一 氧化氣白勺产生(Procalcitonin amplifies inducible nitric oxide synthase gene expression and nitric oxide production in vascular smooth muscle cells), Crit Care Med，2002，30，2091-2095)。动脉粥样硬化中PCT水平与动脉壁的低等级炎症之间的关联性最近才被分析。专 利申请EP 07015271. 5公开了在患有稳定冠状动脉疾病(CAD)的患者的风险分层中使用 PCT0但是，到目前为止还不知道PCT在急性冠脉综合征(ACS)中是否具有预后能力。B-型尿钠肽(BNP)和NT-proBNP在患有急性冠脉综合征患者的预后中的应用，已经在各种不同研究中得到证实(Mazzone M, Forte P, Portale G, Mancini F, Ursella S, La SaIa M, Testa A, Covino M, Pignataro G, Gentiloni Silveri N. ,Hj^^li^il t生Mlft胃^ftE (Brain natriuretic peptide and acute coronary syndrome)，Minerva Med. 2005Feb ；96(1) :11_8 ；Arakawa N,Nakamura Μ,Aoki H,Hiramori K.，血浆脑尿钠肽浓 iSfjillJilii^^ililSip(Plasma brain natriuretic peptide concentrations
predict survival after acute myocardial infarction), J Am Coll Cardiol. 1996 ； 27 1656-1661 ；de Lemos JA, Morrow DA, Bentley JH 等，B-型尿钠肽在患有急性冠脉 综合征白勺,患者中白勺预后价值(The prognostic value of B~type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes), N Engl J Med. 2001 ；345 :1014_1021 ； Omland T，Persson A, Ng L等，急性冠脉综合征中的N-端前B-型尿钠肽原和长期死亡 率(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and long-term mortality in acute coronary syndromes), Circulation. 2002 ； 106 ；2913-2918)。B-型尿钠肽(BNP或BNP-32)是32个氨基酸的神经激素，它在心室心肌中合成， 并对心室扩张和血压过载做出响应释放到血液循环中。BNP的功能，与动脉尿钠肽类似， 包括尿钠排泄、血管舒张、抑制肾素-血管紧张肽-醛留酮系统(axis)和抑制交感神经活 性。BNP的前体被合成为108个氨基酸的分子，被称为前BNP原(pre-proBNP)，它被蛋白水 解加工成被称为NT-proBNP的76个氨基酸的N-端肽(1_76位氨基酸)和被称为BNP或 BNP-32的32个氨基酸的成熟激素(77-108位氨基酸)。已经建议，这些物质NT-proBNP、 BNP-32和pre-proBNP中的每种都可以在人类血浆中循环(参见例如Tateyama等， Biochem. Res. Commun. 185 :760_767 (1992) ；Hunt 等，Biochem. Biophys. Res. Commun. 214 ； 1175-1183 (1995))。Pre-proBNP 和 NT-proBNP，以及从 BNP、pre-proBNP 和 NT-proBNP 衍生 的、作为BNP、NT-proBNP和pre-proBNP的蛋白水解作用的结果存在于血液中的肽，在本文 中合称源自于pre-proBNP的多肽。对于用于急性冠脉综合征患者预后的高度可靠的标志物和方法，存在着需求。附图简述
图1 出院后血浆PCT水平的对数。结果0 =无事件存活者，1 =血管再造患者 (冠状动脉旁路术或经皮介入术)，2 =重新患有心力衰竭的患者，3 =死亡患者。通过ANOVA 分析，PCT水平的对数显著不同(P < 0. 001)，在2和3组中PCT水平的对数与O组相比明 显较高(P < 0. 001，对于多重比较使用了 Bonferonni校正)。图2 =Kaplan Meier曲线，显示了由低于或高于PCT中值进行分层的患者的无事件 存活(终点为死亡和心力衰竭)。中值PCT值是0. 045 μ g/L。图3 受试者工作特征曲线，显示了使用PCT (ROC AUC 0. 69)和NTproBNP (ROC AUC 0. 76)对死亡或心力衰竭的基本终点的预测。图4a/4b =Kaplan Meier曲线，显示了由低于(图4a)或高于(图4b) PCT中值和 低于或高于NTproBNP中值进行分层的患者的无事件存活(终点为死亡和心力衰竭)。中值 PCT 值是 0. 045 μ g/L,中值 NTproBNP 值是 914pmol/L。图5a/5b =Kaplan Meier曲线，显示了由低于(图5a)或高于(图5b) PCT中值和 低于或高于NTproBNP中值进行分层的患者的无事件存活(终点为死亡)。中值PCT值是 0. 045 μ g/L,中值 NTproBNP 值是 914pmol/L。
发明详述本发明的主题是用于对患有急性冠脉综合征的患者进行预后的体外方法，所述方 法包括在从所述患者获得的样品中测定降钙素原或其长度为至少12个氨基酸、优选长度 超过50个氨基酸、更优选长度超过110个氨基酸的片段的水平；以及将所述降钙素原或其 片段的水平与所述急性冠脉综合征不利后果的倾向性相关联。急性冠脉综合征是一个包罗众多的术语，用于覆盖与急性心肌缺血相容的任何类 型的临床症状。急性心肌缺血是由于冠状动脉疾病(也称为冠心病)导致的心肌供血不足 所引起的胸痛。急性冠脉综合征(ACS)是一组征兆和症状，通常是胸痛和其他特点的组合，被解 释为是流向心脏的血液突然减少(心脏缺血)的结果；其最常见的病因是心外膜冠状动脉 中动脉粥样斑块的破裂。急性冠脉综合征的亚型包括不稳定心绞痛(UA，与心肌损伤无关) 以及其中心肌受损的两种形式的心肌梗塞(心脏病发作)。这些类型按照心电图(ECG/EKG) 的表象被命名为非ST段抬高心肌梗塞(NSTEMI)和ST段抬高心肌梗塞(STEMI)。ACS必须与冠状动脉疾病(也称为冠心病)区分开，后者是冠状动脉的动脉粥样硬 化，是动脉变得阻塞和狭窄、限制了血液流向心脏的病症，但是与ACS相反，向心肌的供血 没有被阻断。冠状动脉疾病可以引起稳定心绞痛。ACS应该与稳定心绞痛区分开，后者在用力时发生并在静息时消解。与稳定心绞痛 相反。不稳定心绞痛通常在静息或用力极小或以比个体以前的心绞痛更小程度用力(“渐 进性心绞痛”)时突然发生。新发作的心绞痛有时也被当作不稳定心绞痛，因为它表明冠状 动脉出现新问题。术语“急性冠脉综合征”包含了许多血栓性冠状动脉疾�。ú晃榷ㄐ慕释春蚐T 段抬高和非ST段抬高两种心肌梗塞。诊断需要心电图和对心脏缺血的征兆和症状的仔细 检查。在优选实施方案中，所述不利后果选自死亡、心力衰竭和心肌梗塞。在另一个优选实施方案中，所述关联步骤包括将所述降钙素原或其片段的水平与 阈值水平进行比较，由此，当所述降钙素原或其片段的水平超过所述阈值水平时，所述患者 倾向于所述不利后果。在更优选实施方案中，所述阈值是约0. 045 (+/"O. 01) μ g/L。该阈值的定义来自 于本文献的临床研究，所述临床研究显示了在被调查患者群体的中值PCT浓度(0. 045 μ g/ L)处，能够获得具有不利后果的患者与没有不利后果的患者的显著区分(参见图2的 Kaplan-Meier 作图)。按照本文下面的实施例中的描述，以PCT和NT-proBNP为例确定了标记物的上述 阈值水平和水平。据此，一般来说，可以同样的方式评估降钙素原，单独的或其与其他预后 标志物的组合的水平。在另一个优选实施方案中，所述样品选自血液样品、血清样品和血浆样品。在另一个实施方案中，用于对患有急性冠脉综合征的患者进行预后的体外方法还 包括将所述降钙素原或其片段的水平与一种或多种附加预后标志物的水平进行数学组合， 由此所述降钙素原或其片段的水平与所述附加预后标志物的水平的组合，增加了所述降钙 素原或其片段的水平或所述相关标志物的水平对所述不利后果的预测值。数学组合可以
6是例如按照患者的降钙素原水平是高于还是低于某个阈值，以及患者的标志物χ(以及Y、 Z-)水平是高于还是低于某个阈值，对患者进行算法分类。在另一个优选实施方案中，所述附加预后标志物之一是从所述患者获得的样品中 的pre-proBNP或其片段(如上所述，它们可以是proBNP或其衍生物，即BNP或NT-proBNP)。可以用作附加预后标志物的其他标志物可以选自肌钙蛋白、髓过氧化物酶、CRP、 新蝶呤、GDF-15、ST2、半胱氨酸蛋白酶抑制剂-C，以及下列肽的成熟肽、前体、激素原和相关 激素原片段形式动脉尿钠肽、肾上腺髓质素、内皮素、血管加压素。在另一个更优选实施方案中，所述pre-proBNP片段是NTpro-BNP。在另一个更优选实施方案中，所述pre-proBNP片段是BNP。另一个更优选实施方案是本发明的方法，进一步包括在从所述患者获得的样品中 测定一种或多种附加预后标志物的水平，并将所述降钙素原或其片段的水平和所述一种或 多种附加预后标志物的水平二者与所述不利后果的倾向性相结合，由此所述降钙素原或其 片段的水平与所述一种或多种附加预后标志物的水平的结合，增加了所述降钙素原或其片 段的水平对所述不利后果的预测值。在另一个更优选实施方案中，所述降钙素原或其片段水平与所述一种或多种附加 预后标志物水平之间的组合使用数学算法进行。数学组合可以是例如按照患者的降钙素原 水平是高于还是低于某个阈值，以及患者的标志物x(以及γ、ζ···)水平是高于还是低于某 个阈值，对患者进行算法分类。本发明的另一个主题是使用检测下限< 0. 045 (+/"O. 010) μ g/L的超灵敏性降钙 素原分析方法，在患者中确定急性冠脉综合征不利后果的倾向性。在超灵敏性降钙素原分析方法的另一个优选实施方案中，分析方法是包含针对降 钙素原不同组成部分的两种抗体的夹心分析法。在超灵敏性降钙素原分析方法的另一个优选实施方案中，一种抗体针对降钙素原 的降钙素部分，另一种抗体是针对降钙素原的钙抑肽部分的单克隆抗体。
实施例本研究中包括了 Leicester皇家医院冠脉护理科(Coronary Care Unit of the Leicester Royal Infirmary)连续收治的974位急性冠脉综合征(ACS)患者。研究遵照 赫尔辛基宣言(Declaration of Helsinki)，并得到当地伦理委员会的批准；从患者获得了 书面知会同意书。如果患者胸痛持续超过20分钟，诊断性系列心电图(ECG)变化由新的病 理性Q波或ST段和T波变化组成，并且血浆肌酸激酶-MB升高到高于正常两倍，或心脏肌 钙蛋白 I 水平> 0. lng/ml，则被诊断为 ACS (Alpert JS 等，J Am Coll Cardiol. 2000 ；36 959-969)。ACS被细分成ST段抬高心肌梗塞(STEMI)或非ST段心肌梗塞(NSTEMI)。排 除标准是在研究前一个月已知患有恶性肿瘤或动过手术。这些对象的估计GFR(eGFR)通过 从肾病的饮食改变(Modification of Diet in Renal Disease (MDRD))研究中推导出来 的、最近在患有HF的患者中得到验证的简化公式(Smilde TD等，Circulation. 2006 ；114 1572-80)进行计算。在胸痛发作后第3到5天抽取血液样品，用于测定血浆降钙素原(PCT)和 NT-proBNP水平。卧床静息15分钟后，将20mL血液收集在含有EDTA和抑蛋白酶肽的试管中。所有血浆储存在-70°C下，直到以盲方式在一批中进行测定。使用Sonos 5500 仪器(Philips Medical Systems, Reigate, UK)在患者中进行 经胸壁超声心动图。通过对每个LV段打分，根据美国超声心动术学会(American Society of Echocardiography)的方式推导出16段左心室壁运动指数(LVWMI) (1 =正常，2 =运动 功能减退，3 =运动不能，4 =运动障碍(反常运动))，并用总数除以打分的段数。左心室射 血分数(LVEF)使用圆盘双面法公式计算(Schiller NB等，J Am Soc Echocardiogr. 1989 ； 2 358-367)。LV收缩功能受损被定义为EF < 40%或LVWMI > 1. 8。NT-proBNP分析方法是基于以前发表的非竞争性分析法(Omland T等， Circulation. 2002 ； 106 =2913-2918)。绵羊抗体由人类NT-proBNP的N-端引发，单克隆小 鼠抗体由C-端引发。将样品或NT-proBNP标准品与生物素酰化的N-端抗体在C-端IgG 包被的孔中，在4°C下温育24小时。使用甲基吖啶酯(MAE)标记的链亲和素在MLX板发光 计(Dynex Technologies Ltd. ,Worthing,UK)上进行检测。检测下限是 0. 3pmol/l。与动 脉尿钠肽、BNP或C-型尿钠肽没有交叉反应性。降钙素原(PCT)按照描述测量(Morgenthaler NG 等，Clin Chem, 2002May, 48 (5), 788-790)。绵羊抗体针对PCT的降钙素部分引发，小鼠单克隆抗体针对PCT的钙抑肽部分引 发。试管用抗钙抑肽抗体包被。抗钙抑肽抗体用MACN吖啶酯(InVent GmbH,Hennigsdorf, 德国)标记并用作示踪剂。重组PCT在正常马血清中的稀释液用作标准品。将ΙΟΟμ 1样 品或标准品在包被试管中温育30分钟，加入200 μ 1示踪剂。在温育2小时后，将试管用 Iml LIA清洗溶液(BRAHMS AG)洗涤4次并绑定(bound)。化学发光使用LB952T发光计 (BerthoId，德国)测量。估算了降钙素原(PCT)和NTproBNP 二者的水平，用于预测主要终点(死亡或心力 衰竭(HF))。死亡也作为单独的次级终点进行研究。由于HF住院治疗被定义为HF作为主 要原因重新入院。终点通过国家统计登记局(Office of National Statistics Registry) 回顾性检查和通过接触每位患者来获得。对所有存活患者进行了最少6个月的跟踪。统计学分析在SPSS 第 14 版(SPSS Inc, Chicago, Illinois)上进行。使用 Mann Whitney U检验比较了两个独立组中的连续变量。进行了 Spearman' s关联。为了测试肽 水平对死亡或HF的独立预测能力，使用Cox比例风险模型和Kaplan Meier模型进行了存 活率分析。NT-proBNP和PCT水平通过对数变换进行了归一化。因此，风险率是指这些标志 物水平的十倍升高。总是使用同时输入的相同变量(包括在？ < 0. 10的单变量分析中统 计学显著的变量)构建Cox模型。为了比较NT-proBNP和PCT作为标志物的准确性，产生了受试者工作特性(ROC) 曲线并计算了曲线下面积(AUC)。双尾P值低于0. 05被视为统计学显著的。患者群体的人口统计学特点显示在表1中。跟踪的中值长度是660天，范围为 0-2837天。没有患者失去跟踪，对于存活者来说最短的跟踪是187天(约6个月)。在跟踪期间，200位(20. 5% )患者死亡，82位(8. 4% )患有心力衰竭重新入院。 有779位STEMI患者，其中68%接受了溶血栓治疗。表1:研究中的患者特征。值是中值[范围]或数字(百分数)。
权利要求
1.一种用于患有急性冠脉综合征患者的预后的体外方法，所述方法包括在从所述患 者获得的样品中测定降钙素原或其长度为至少12个氨基酸的片段的水平；以及将所述降 钙素原或其片段的水平与所述急性冠脉综合征不利后果的倾向性相关联。
2.权利要求1的方法，其中所述不利后果选自死亡、心力衰竭和心肌梗塞。
3.权利要求1或2的方法，其中所述关联步骤包括将所述降钙素原或其片段的水平与 阈值水平进行比较，由此，当所述降钙素原或其片段的水平超过所述阈值水平时，所述患者 倾向于所述不利后果。
4.权利要求3的方法，其中所述阈值水平是约0.045 (+/-0. 010) μ g/L。
5.前述权利要求任一项的方法，其中所述样品选自血液样品、血清样品和血浆样品。
6.前述权利要求任一项的方法，还包括将所述降钙素原或其片段的水平与一种或多种 附加预后标志物的水平相关联，由此所述降钙素原或其片段的水平与所述附加预后标志物 的水平的组合，增加了所述降钙素原或其片段的水平或所述相关标志物的水平对所述不利 后果的预测值。
7.权利要求6的方法，其中所述预后标志物之一是从所述患者获得的样品中的 pre-proBNP或其片段。
8.权利要求6或7的方法，其中所述pre-proBNP片段是NTpro-BNP或BNP。
9.权利要求6到8任一项的方法，还包含在从所述患者获得的样品中测定一种或多种 附加预后标志物的水平，并将所述降钙素原或其片段的水平和所述一种或多种附加预后标 志物的水平二者与所述不利后果的倾向性相关联，由此所述降钙素原或其片段的水平与所 述一种或多种附加预后标志物的水平的组合，增加了所述降钙素原或其片段的水平对所述 不利后果的预测值。
10.权利要求6到9任一项的方法，其中附加预后标志物选自肌钙蛋白、髓过氧化物酶、 CRP、新蝶呤、GDF-15、ST2、半胱氨酸蛋白酶抑制剂-C，以及下列肽的成熟肽、前体、激素原和 相关激素原片段的形式尿钠肽、肾上腺髓质素、内皮素、血管加压素。
11.权利要求6到10任一项的方法，其中所述降钙素原或其片段水平与所述一种或多 种附加预后标志物水平之间的关联使用数学算法进行。
12.超灵敏性降钙素原分析方法在确定患者的急性冠脉综合征不利后果的倾向性中的 应用，所述分析方法的检测下限< 0. 045 (+/-0. 010) μ g/L。
13.权利要求12的超灵敏性降钙素原分析方法的应用，其中分析方法是包含了针对降 钙素原的不同部分的两种抗体的夹心分析法。
14.权利要求12或13的超灵敏性降钙素原分析方法的应用，其中一种抗体针对降钙素 原的降钙素部分，另一种抗体是针对降钙素原的钙抑肽部分的单克隆抗体。
全文摘要
本发明的主题是用于确定患有急性冠脉综合征的患者的预后的分析方法和体外方法，由此测量从所述患者获得的样品中的降钙素原或其片段的水平。然后可以将降钙素原或其片段的水平与所述急性冠脉综合征的不利后果的倾向性相关联。
文档编号G01N33/68GK102007415SQ200980108835
公开日2011年4月6日 申请日期2009年1月29日 优先权日2008年3月12日
发明者安德烈亚斯·贝格曼, 梁·洛克·恩格, 约阿希姆·斯特鲁克 申请人:B.R.A.H.M.S有限公司
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